ДАЛАСБИН

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

28 таблеток вместе с силикагелем в пластиковом флаконе, запечатанном алюминиевой фольгой, с пластиковой навинчивающейся крышкой вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Фармакокинетические характеристики даклатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хронической инфекцией ВГС. После многократных пероральных доз даклатасвира 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов, ранее не подвергавшихся лечению, с хронической инфекцией ВГС с генотипом 1 геометрические средние значения (КВ, %) для даклатасвира составляли: C_max - 1534 (58) нг/мл, AUC_0-24h - 14122 (70) нг·ч/мл, C_min - 232 (83) нг/мл.

Абсорбция

Даклатасвир в форме таблеток быстро абсорбируется после приема многократных пероральных доз; максимальные концентрации в плазме достигаются через 1-2 часа.

Значения C_max, AUC и C_min для даклатасвира повышались практически пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось после 4 дней применения 1 раз в сутки. При дозе 60 мг воздействие даклатасвира являлось сходным у здоровых субъектов и пациентов с ВГС.

Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата в форме таблеток составляет 67%.

Влияние пищи на абсорбцию после перорального приема

У здоровых субъектов применение таблетки даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким содержанием жира снижало значения C_max и AUC на 28% и 23% соответственно по сравнению с применением даклатасвира натощак. Применение таблетки даклатасвира 60 мг после легкого приема пищи не приводило к снижению степени воздействия даклатасвира.

Распределение

В равновесном состоянии степень связывания даклатасвира с белками у пациентов с ВГС составляла около 99% и не зависела от дозы в изучаемом диапазоне (от 1 мг до 100 мг). У пациентов, принимавших таблетку даклатасвира 60 мг перорально с последующей дозой [¹³C,¹⁵N]-даклатасвира 100 мкг внутривенно, расчетный объем распределения в равновесном состоянии составлял 47 л. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно транспортируется в гепатоциты. Активный транспорт опосредован транспортером органических катионов (OCT) 1 и другими неидентифицированными транспортерами захвата, но не органическим транспортером анионов (OAT) 2, Na⁺-таурохолат котранспортирующим полипептидом (NTCP) или транспортными полипептидами органических анионов (OATP).

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). In vitro даклатасвир является ингибитором транспортеров почечного захвата, OAT1 и 3, а также OCT2, но не ожидается, что он оказывает клинический эффект на фармакокинетику субстратов данных транспортеров.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo демонстрируют, что даклатасвир является субстратом CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, отвечающей за метаболизм. Уровни циркулирующих метаболитов составляют не более 5% от концентрации исходного вещества. Даклатасвир in vitro не ингибировал (IC₅₀ > 40 мкМ) ферменты CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

Выведение

После однократной пероральной дозы ¹⁴C-даклатасвира у здоровых субъектов 88% всей радиоактивности обнаруживалось в кале (53% в форме неизмененного вещества) и 6,6% - в моче (преимущественно в неизмененной форме). Данные сведения указывают на то, что печень является основным органом выведения даклатасвира у человека. После многократного применения даклатасвира у пациентов с ВГС терминальный период полувыведения вещества составлял от 12 до 15 часов. У пациентов, принимавших таблетку даклатасвира 60 мг перорально с последующей дозой [¹³C,¹⁵N]-даклатасвира 100 мкг внутривенно, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.

Особые группы

Нарушение функции почек

Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 60 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение функции почек. Значения AUC несвязанного даклатасвира были на 18%, 39% и 51% выше у субъектов с клиренсом креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по отношению к субъектам с нормальной функцией почек. У субъектов с терминальной стадией заболевания почек, требующей гемодиализа, отмечалось 27% повышение AUC даклатасвира и 20% повышение AUC несвязанного вещества по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика даклатасвира после однократной пероральной дозы 30 мг изучалась у субъектов без ВГС, имеющих нарушение функции печени слабой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степени, и у субъектов без подобного нарушения. Значения C_max и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже у субъектов с нарушением функции печени, однако это нарушение не оказывало клинически значимого эффекта на концентрацию свободного даклатасвира.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, показывает, что возраст не оказывает явного влияния на фармакокинетику даклатасвира.

Дети

Фармакокинетика даклатасвира у детей не оценивалась.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ идентифицировал пол как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении (CL/F); при этом значение CL/F у женщин было несколько ниже, однако степень влияния пола на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных в клинических исследованиях, идентифицировал расу (категории «другие» [пациенты, не принадлежащие к европеоидной, негроидной или монголоидной расам] и «негроидная») как статистически значимую ковариату для кажущегося клиренса даклатасвира при пероральном применении и кажущегося объема распределения; при этом степень воздействия в данных группах была несколько выше, чем у пациентов европеоидной расы, однако степень влияния расы на воздействие даклатасвира не являлась клинически значимой.

Не следует применять Даласбин в качестве монотерапии. Препарат необходимо принимать в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической инфекции ВГС.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Отмечались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении даклатасвира в сочетании с софосбувиром одновременно с лечением амиодароном, применяемым в качестве монотерапии или совместно с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено лечением во время клинических исследований применения софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия. Случаи являлись потенциально угрожающими жизни, поэтому амиодарон следует применять во время лечения Даласбином и софосбувиром только в случае непереносимости альтернативных противоаритмических средств или наличия противопоказаний к ним.

При необходимости одновременного применения амиодарона рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов в начале применения Даласбина в сочетании с софосбувиром. Пациенты, имеющие высокий риск возникновения брадиаритмии, должны подвергаться непрерывному контролю состояния в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

По причине длительного периода полувыведения амиодарона также необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния пациентов, прекративших лечение амиодароном в течение последних нескольких месяцев и нуждающихся в начале лечения Даласбином в сочетании с софосбувиром.

Все пациенты, принимающие Даласбин и софосбувир в сочетании с амиодароном в качестве монотерапии или совместно с другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости срочно обращаться за медицинской помощью при возникновении подобных симптомов.

Специфическая для генотипов активность

Информацию о рекомендованных режимах лечения при различных генотипах ВГС см. в пункте «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеванием печени класса С по Чайлд-Пью

В клиническом исследовании (даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель) были установлены безопасность и эффективность даклатасвира при лечении ВГС у пациентов с заболеванием печени класса С по Чайлд-Пью. Однако показатель УВО был ниже, чем у пациентов с заболеванием классов А и В по Чайлд-Пью. Таким образом, для пациентов с заболеванием печени класса С по Чайлд-Пью рекомендовано консервативное лечение Даласбином + софосбувиром +/- рибавирином в течение 24 недель. Рибавирин может быть включен в режим лечения на основании клинической оценки для конкретного пациента.

Сочетанная инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Случаи реактивации вируса гепатита В, иногда с летальным исходом, отмечались во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия. Необходимо подвергать скринингу на наличие ВГВ всех пациентов перед началом лечения. Пациенты с сочетанной инфекцией ВГС/ВГВ подвергаются риску реактивации ВГВ, поэтому они должны наблюдаться и проходить лечение согласно действующим клиническим протоколам.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвира, применяемого как часть схемы повторного лечения у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию ингибитора NS5A, не установлена.

Беременность и требования к контрацепции

Не следует применять Даласбин при беременности или у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Применение высокоэффективных средств контрацепции должно продолжаться в течение 5 недель после завершения лечения Даласбином.

Имеются противопоказания и предупреждения, применяющиеся при использовании даклатасвира в сочетании с рибавирином. Значимые тератогенные и/или эмбриоцидные эффекты были обнаружены у всех видов животных, подвергавшихся воздействию рибавирина; по этой причине необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у пациенток и партнерш пациентов мужского пола (см. инструкцию по применению для рибавирина).

Взаимодействия с лекарственными препаратами

Одновременное применение Даласбина может изменять концентрацию других лекарственных средств, а другие препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. Список лекарственных средств, противопоказанных к применению во время лечения Даласбином по причине потенциальной утраты терапевтического эффекта, представлен в пункте «Противопоказания».

Даласбин содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

Дети

Даклатасвир не рекомендован к применению у детей и подростков младше 18 лет, поскольку безопасность и эффективность в данной группе пациентов не установлены.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Данные о применении даклатасвира у беременных женщин отсутствуют.

Исследования применения даклатасвира у животных выявили эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять Даласбин в период беременности или у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции. Необходимо использовать высокоэффективные средства контрацепции в течение 5 недель после завершения лечения Даласбином.

Поскольку Даласбин применяется в сочетании с другими препаратами, учитываются противопоказания и предупреждения для применяемых лекарственных средств.

Подробные рекомендации относительно беременности и контрацепции см. в инструкции по применению для рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли даклатасвир в грудное молоко. Имеющиеся фармакокинетические и токсикологические данные для животных показали, что даклатасвир и его метаболиты проникают в молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Необходимо инструктировать матерей воздерживаться от кормления грудью во время применения Даласбина.

Фертильность

Данные о влиянии даклатасвира на фертильность отсутствуют.

У крыс не наблюдалось эффекта в отношении спаривания или фертильности.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения даклатасвира у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Сообщалось о головокружении во время лечения даклатасвиром в сочетании с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время лечения даклатасвиром в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Даласбин принимают внутрь, проглатывая целиком. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать из-за неприятного вкуса активного вещества. Препарат можно применять независимо от приема пищи.

Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Дозирование

Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг 1 раз в сутки.

Даласбин следует принимать в сочетании с другими лекарственными средствами. Перед началом применения препарата следует изучить инструкции по применению других лекарственных средств, принимаемых совместно с Даласбином.

Рекомендованные способы комбинированного лечения с использованием Даласбина без применения интерферонов

ГТ: генотип; ЧП: Чайлд-Пью

* Включая пациентов с сопутствующим вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации по дозированию противовирусных препаратов для лечения ВИЧ см. в пункте «Лекарственные взаимодействия».

Даласбин + пэгинтерферон альфа + рибавирин

Данный режим является альтернативным рекомендованному режиму для пациентов с инфекцией генотипа 4 и наличием цирроза или компенсированного цирроза. Даласбин применяется в течение 24 недель в сочетании с применением пэгинтерферона альфа и рибавирина в течение 24-48 недель:

-       если РНК ВГС не обнаруживается на 4 и 12 неделях лечения, то все 3 компонента схемы лечения применяются с общей продолжительностью 24 недели;

-       если РНК ВГС не обнаруживается, но не на 4 и 12 неделях лечения, следует отменить Даласбин на 24 неделе, а пэгинтерферон альфа и рибавирин применять с общей продолжительностью 48 недель.

Руководства по дозированию рибавирина

Доза рибавирина, применяемого в сочетании с Даласбином, основана на массе тела пациента (1000 мг или 1200 мг для пациентов с массой тела < 75 кг или ≥ 75 кг соответственно) (см. инструкцию по применению для рибавирина).

Для пациентов с циррозом печени класса А, В или С по Чайлд-Пью или с рецидивом ВГС после трансплантации печени рекомендованная начальная доза рибавирина составляет 600 мг во время приема пищи. Если начальная доза хорошо переносится, доза может быть повышена до максимальной 1000-1200 мг в сутки (пограничное значение – 75 кг). Если начальная доза переносится недостаточно хорошо, доза должна быть снижена согласно клиническим показаниям на основании результатов измерения уровня гемоглобина и клиренса креатинина.

Руководства по дозированию рибавирина для применения одновременно с препаратом Даласбин у пациентов с циррозом или пациентов, перенесших трансплантацию печени

Коррекция дозы, прерывание и прекращение лечения

Коррекция дозы Даласбина для устранения неблагоприятных реакций не рекомендована. При необходимости прерывания приема компонентов схемы лечения из-за возникновения неблагоприятных реакций не следует применять Даласбин в качестве монотерапии.

Нет правил по прекращению антивирусного лечения, применимых к сочетанию Даласбина и софосбувира.

Прекращение лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения Даласбином, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Маловероятно, что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), поэтому у таких пациентов рекомендуется прекращать лечение. Пороговые значения РНК ВГС, требующие отмены лечения, представлены в следующей таблице:

Правила прекращения лечения для пациентов, применяющих Даласбин в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и имеющих недостаточный вирусологический ответ во время лечения

Рекомендации по дозированию препаратов, применяемых одновременно

Мощные ингибиторы фермента 3A4 цитохрома Р450 (CYP3A4)

Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A4.

Умеренные индукторы CYP3A4

Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении умеренных индукторов CYP3A4.

Пропуск доз

Необходимо проинструктировать пациентов о том, что в случае пропуска приема очередной дозы препарата Даласбин следует принять его как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии, если прошло не более 20 часов от планируемого времени приема препарата. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приема, пациенту следует пропустить прием этой дозы и принять следующую дозу в соответствии с исходной схемой лечения.

Особые группы

Пожилые пациенты

Коррекция дозы Даласбина для пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы Даласбина для пациентов с любой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы Даласбина не требуется для пациентов со слабым (класс А по Чайлд-Пью, показатель 5-6), умеренным (класс В по Чайлд-Пью, показатель 7-9) или тяжелым (класс С по Чайлд-Пью, показатель ≥ 10) нарушением функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения даклатасвира у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Даклатасвир в сочетании с софосбувиром

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются утомление, головная боль и тошнота.

Даклатасвир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются утомление, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные симптомы, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, жар, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия.

Профиль безопасности даклатасвира в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином сходен с профилем лечения только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, включая пациентов с циррозом.

Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Даклатасвир + софосбувир + рибавирин:

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия.

Нарушения метаболизма и питания: часто – снижение аппетита.

Нарушение психики: часто – бессонница, раздражительность.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень.

Со стороны сосудов: часто – приливы крови к лицу.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – одышка, одышка при физической нагрузке, кашель, заложенность носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота; часто – диарея, рвота, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомление.

Даклатасвир + софосбувир

Нарушение психики: часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, диарея, боль в животе.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомление.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. При выявлении у пациента серьезной нежелательной реакции на лекарственное средство или появлении новой нежелательной реакции, не описанной в данном разделе, просим проинформировать в соответствии с Национальной системой фармаконадзора.

Потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3A4, P-gp и ОСТ1. Мощные или умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать плазматические уровни и терапевтический эффект даклатасвира. Одновременное применение с мощными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, а при применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp рекомендована коррекция дозы Даласбина. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут повышать плазматические уровни даклатасвира. Рекомендована коррекция дозы Даласбина при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение препаратов, ингибирующих активность P-gp или ОСТ1, вероятно будет оказывать ограниченное влияние на степень воздействия даклатасвира.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1, OCT1 и BCRP. Применение Даласбина может усиливать системное воздействие лекарственных средств, являющихся субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может приводить к увеличению или продлению их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Необходимо соблюдать осторожность, если препарат имеет узкий терапевтический диапазон.

Даклатасвир является очень слабым индуктором CYP3A4 и вызывает 13% снижение воздействия мидазолама. Однако, поскольку данный эффект является ограниченным, коррекция дозы применяемых одновременно субстратов CYP3A4 не требуется.

Информацию о лекарственных взаимодействиях с препаратами, используемыми в схемах лечения, см. в соответствующих инструкциях по применению лекарственных препаратов.

Пациенты, подвергающиеся лечению антагонистами витамина K

Поскольку во время лечения Даласбином возможно изменение функции печени, рекомендуется проводить тщательный мониторинг Международного нормализованного отношения (МНО).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию

Противовирусные средства, ВГС

Нуклеотидный аналог ингибитора полимеразы:

Софосбувир 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или софосбувира.

Ингибиторы протеаз:

Боцепревир: дозу Даласбина следует снижать до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с боцепревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Симепревир 150 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или симепревира.

Телапревир 500 мг каждые 12 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки), телапревир 750 мг каждые 8 часов (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки): дозу Даласбина следует снижать до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с телапревиром или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Другие противовирусные средства против ВГС:

Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 1000 мг или 1200 мг в сутки в два приема (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина, пэгинтерферона альфа или рибавирина.

Противовирусные средства, ВИЧ или ВГВ

Ингибиторы протеаз:

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 20 мг 1 раз в сутки); атазанавир/кобицистат (взаимодействие не изучалось): дозу Даласбина следует снижать до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром, атазанавиром/кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Дарунавир 800 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки); дарунавир/кобицистат (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина 60 мг 1 раз в сутки, дарунавира/ритонавира (800/100 мг 1 раз в сутки или 600/100 мг 2 раза в сутки) или дарунавира/кобицистата.

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки (даклатасвир 30 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина 60 мг 1 раз в сутки или лопинавира/ритонавира.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ):

Тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или тенофовира.

Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин: не требуется коррекция дозы Даласбина или НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ):

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки/120 мг 1 раз в сутки): дозу Даласбина следует повысить до 90 мг 1 раз в сутки при одновременном применении эфавиренза.

Этравирин, невирапин (взаимодействие не изучалось): из-за недостаточности данных одновременное применение Даласбина и этравирина или невирапина не рекомендовано.

Рилпивирин (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина или рилпивирина.

Ингибиторы интегразы:

Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или долутегравира.

Ралтегравир (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина или ралтегравира.

Элвитегравир, кобицистат, эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил фумарат (взаимодействие не изучено для этой фиксированной комбинации): дозу Даласбина следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кобицистатом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Ингибитор слияния:

Энфувиртид (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина или энфувиртида.

Антагонист рецептора CCR5:

Маравирок (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина или маравирока.

Вещества, снижающие кислотность

Антагонисты рецепторов H₂:

Фамотидин 40 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг, однократная доза): не требуется коррекция дозы Даласбина.

Ингибиторы протонного насоса:

Омепразол 40 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг, однократная доза): не требуется коррекция дозы Даласбина.

Антибактериальные вещества

Кларитромицин, телитромицин (взаимодействие не изучалось): следует снижать дозу Даласбина до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кларитромицином, телитромицином или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Эритромицин (взаимодействие не изучалось): применение Даласбина с эритромицином может приводить к повышению концентраций даклатасвира. Необходимо соблюдать осторожность.

Азитромицин, ципрофлоксацин (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина, азитромицина или ципрофлоксацина.

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат (взаимодействие не изучалось): рекомендуется осуществлять мониторинг безопасности в начале лечения Даласбином у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты кишечного P-gp с узким терапевтическим диапазоном.

Варфарин или другие антагонисты витамина K (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы Даласбина или варфарина. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг значений МНО при применении всех антагонистов витамина K, так как функция печени может изменяться во время лечения Даласбином.

Противосудорожные средства

Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин (взаимодействие не изучалось): одновременное применение Даласбина с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином или другими индукторами CYP3A4 противопоказано.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

Эсциталопрам 10 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина.

Противогрибковые средства

Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 10 мг, однократная доза); итраконазол, позаконазол, вориконазол (взаимодействие не изучалось): дозу Даласбина следует снижать до 30 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4.

Флуконазол (взаимодействие не изучалось): ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира, однако коррекция дозы Даласбина не требуется.

Противотуберкулезные средства

Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг, однократная доза); рифабутин, рифапентин (взаимодействие не изучалось): одновременное применение Даласбина с рифампицином, рифабутином, рифапентином или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

Препараты для лечения сердечно-сосудистой системы

Противоаритмические средства:

Дигоксин 0,125 мг 1 раз в сутки (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): необходимо соблюдать осторожность при применении дигоксина одновременно с Даласбином. Следует назначать минимальную начальную дозу дигоксина. Необходимо контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови и учитывать их при титровании дозы дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта.

Амиодарон (взаимодействие не изучалось): применять только при отсутствии альтернативного способа лечения. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль при применении данного лекарственного средства одновременно с Даласбином в сочетании с софосбувиром.

Блокаторы кальциевых каналов:

Дилтиазем, нифедипин, амлодипин (взаимодействие не изучалось): применение Даласбина с каким-либо из данных блокаторов кальциевых каналов может приводить к повышению концентраций даклатасвира. Необходимо соблюдать осторожность.

Верапамил (взаимодействие не изучалось): применение Даласбина с верапамилом может приводить к повышению концентраций даклатасвира. Необходимо соблюдать осторожность.

Кортикостероиды

Дексаметазон для системного применения (взаимодействие не изучалось): одновременное применение Даласбина с дексаметазоном для системного применения или другими мощными индукторами СYP3A4 противопоказано.

Растительные добавки

Зверобой (Hypericum perforatum) (взаимодействие не изучалось): одновременное применение Даласбина со зверобоем или другими мощными индукторами CYP3A4 противопоказано.

Гормональные контрацептивы

Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки в течение 21 дня + норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в сутки в течение 7/7/7 дней (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): рекомендовано применять пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол 35 мкг и норгестимат 0,180/0,215/0,250 мг, во время лечения Даласбином. Другие пероральные контрацептивы не изучались.

Иммуносупрессанты

Циклоспорин 400 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки); такролимус 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки); сиролимус, микофенолата мофетил (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы какого-либо из лекарственных средств при применении Даласбина одновременно с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или микофенолата мофетилом.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы:

Розувастатин 10 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки); аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин (взаимодействие не изучалось): необходимо соблюдать осторожность при применении Даласбина одновременно с розувастатином или другими субстратами OATP 1B1 или BCRP.

Наркотические анальгетики

Бупренорфин/налоксон, от 8/2 мг до 24/6 мг 1 раз в сутки, индивидуально подобранная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или бупренорфина, однако рекомендуется контролировать пациентов на наличие признаков токсичности опиатов.

Метадон, 40-120 мг 1 раз в сутки, индивидуально подобранная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки): не требуется коррекция дозы Даласбина или метадона.

Седативные средства

Бензодиазепины:

Мидазолам 5 мг, однократная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в сутки); триазолам, алпразолам (взаимодействие не изучалось): не требуется коррекция дозы мидазолама, других бензодиазепинов или иных субстратов CYP3A4 при одновременном применении препарата Даласбин.

* Оценивалось у опиоид-зависимых взрослых при стабильной поддерживающей терапии.

Не ожидается возникновения клинически значимых фармакокинетических эффектов для какого-либо из лекарственных средств при одновременном применении даклатасвира с каким-либо из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5, лекарственные вещества класса ингибиторов АПФ (например, эналаприл), лекарственные вещества класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (например, лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан, валсартан), дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только среди взрослых.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Каждая таблетка покрытые пленочной оболочкой содержит:

активное вещество: даклатасвир (в форме даклатасвира дигидрохлорида) 60 мг.

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

состав оболочки: Опадри^® II зеленый 31F21443 (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, D&C желтый #10 алюминиевый лак, сансет желтый FCF алюминиевый лак, бриллиантовый голубой FCF алюминиевый лак).

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального белка, представляющего собой важный компонент репликационного комплекса вируса гепатита С (ВГС). Даклатасвир ингибирует репликацию РНК вируса и сборку вирионов.

Противовирусная активность в культурах клеток

Даклатасвир является ингибитором репликации ВГС генотипов 1а и 1b, что было установлено в клеточных количественных анализах репликонов, со значениями эффективной концентрации (50% снижение, EC₅₀) 0,003-0,050 нМ и 0,001-0,009 нМ соответственно в зависимости от метода анализа. Значения EC₅₀ даклатасвира в системах репликонов составляли 0,003-1,25 нМ для генотипов 3а, 4а, 5а и 6а и 0,034-19 нМ для генотипа 2а, а также 0,020 нМ для инфекционного генотипа 2а (JFH-1) данного вируса.

Даклатасвир продемонстрировал аддитивное действие при синергических взаимодействиях с интерфероном альфа, ингибитором протеаз неструктурного белка ВГС 3 (NS3), ненуклеозидными ингибиторами неструктурного белка ВГС 5B (NS5B) и нуклеозидными аналогами ВГС NS5B в исследованиях сочетаний с применением клеточной системы репликонов ВГС. Не наблюдалось антагонизма в отношении противовирусной активности.

Не наблюдалось клинически значимой противовирусной активности в отношении ряда РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Это подтверждает, что даклатасвир является высокоселективным в отношении ВГС.

Резистентность клеточных культур

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов 1-4, наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A в клеточной системе репликона. Замены L31V и Y93H часто наблюдались в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N часто наблюдались в генотипе 1a. Данные замены вызывали низкие уровни резистентности (EC₅₀ < 1 нМ) у генотипа 1b и более высокие уровни резистентности у генотипа 1a (EC₅₀ до 350 нМ). Наиболее резистентными вариантами с единичной заменой аминокислот в генотипе 2a и генотипе 3a являлись F28S (EC₅₀ > 300 нМ) и Y93H (EC₅₀ > 1000 нМ) соответственно. У генотипа 4 часто наблюдались замены аминокислот 30 и 93 (EC₅₀ < 16 нМ).

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС с заменами, вызывающими резистентность к даклатасвиру, оставались в полной мере чувствительными к интерферону альфа и препаратам для лечения ВГС с различными механизмами действия, таким как ингибиторы NS3-протеазы и NS5B-полимеразы (нуклеозидные и ненуклеозидные).

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

2 года от даты производства.

Не применять по истечении срока годности.

Имеется ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвира в клинических исследованиях. В клинических исследованиях 1 фазы здоровые субъекты, получавшие до 100 мг даклатасвира 1 раз в сутки до 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не испытывали неожиданных нежелательных реакций.

Антидот к даклатасвиру при его передозировке неизвестен. Лечение передозировки даклатасвиром должно заключаться в общих поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир в значительной степени связывается с белками плазмы (99%) и имеет молекулярную массу > 500, значительное снижение концентраций вещества в плазме при диализе маловероятно.