ЭМТРИЦИТАБИН

- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
- почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30мл/мин;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- беременность и период лактации;
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Фармакокинетика фиксированной комбинации тенофовира дизопроксила фумарат 300мг + эмтрицитабин 200мг была изучена в сравнении с фармакокинетикой отдельных лекарственных форм 300мг тенофовира дизопроксила фумарата и 200мг эмтрицитабина и была установлена их биоэквивалентность.

Всасывание
При приеме внутрь натощак здоровыми добровольцами комбинация эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат после приема натощак наблюдалась в сыворотке крови с 0,5 до 3,0 часов. При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1,0±0,4 часа. Прием во время еды приводит к задержке приблизительно на 45 мин в достижении максимальной концентрации тенофовира, но к повышению площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) и Cmax тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно, после приема с жирной или легкой пищей, в сравнении с приемом натощак. Поэтому для того чтобы ускорить всасывание тенофовира, рекомендуется принимать комбинацию с пищей. Максимальная концентрация эмтрицитабина в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема препарата.

Распределение
После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарат распределяются по всему телу. Связывание тенофовира с белками плазмы крови составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации, которая превышает 0,01-25 мкг/мл. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет менее 4 % и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02–200 мкг/мл.

Биотрансформация
Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). In vitro исследования выявили, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует трансферазу уридин-5-дифосфоглукоронила, отвечающую за глукуронизацию.

Выведение
Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32  10 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира сходны у мужчин и женщин. Фармакокинетические исследования тенофовира и эмтрицитабина не проводились у детей и подростков (до 18 лет), а также у пожилых людей (старше65лет).Почечная недостаточность

Фармакокинетика фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Рекомендуется коррекция интервала между приемами фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с клиренсом креатинина между 30 и 49 мл/мин. Фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с КК <30 мл/мин или пациентам, которым требуется гемодиализ.

Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не изучалась у пациентов с поражениями печени. Фармакокинетика эмтрицитабина сходна с аналогичными параметрами здоровых субъектов и ВИЧ-инфицированных без печеночной недостаточности. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ неинфицированных пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была существенно изменена и коррекции дозы не требовала. Средние значения (% CV) Cmax и AUCo-∞ тенофовира были 223 (34,8%) нг/мл и 2,050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у здоровых субъектов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2,310 (43,5%) нг*ч/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2,740 (44,0%) нг*ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фиксированная комбинация антиретровирусного препарата состоит из тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина.

Механизм действия
Тенофовира дизопроксила фумарат – это фосфонатный сложный диэфир нециклического нуклеозида, аналог аденозин монофосфата. Тенофовира дизопроксила фумарат требует предварительного гидролиза диэфира для преобразования в тенофовир и дальнейшего фосфорилирования клеточными ферментами для образования тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат угнетает активность обратной транскриптазы (ОТ) HIV-1, конкурируя с натуральным субстратом дезоксиаденозин 5′-трифосфатом и прерывая цепь ДНК после включения в ДНК.

Эмтрицитабин – это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5′-трифосфата. натуральным субстратом дезокситидин 5′-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи.

Исследования in vitro показали, что и тенофовир и эмтрицитабин могут полностью фосфорилироваться, если комбинируются вместе в лимфоцитах. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 посредством обрыва цепей ДНК. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат являются слабым ингибитором клеточных человеческих ДНК-полимераз, не было случаев токсичности митохондрий in vitro и in vivo.

Антивирусная активность
Для комбинации тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина наблюдается синергическая противовирусная активность. Дополнительно синергические эффекты демонстрировали комбинации с ингибиторами протеазы, нуклеозидным и ненуклеозидным аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Тенофовира дизопроксила фумарат - проявлял противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F, G и О (50-процентная ингибирующая концентрация (ЕК50) в пределах 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 1,6-4,9 мкмоль).

Эмтрицитабин - проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, E, F и G (ЕК50 в пределах 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочную активность на штаммах ВИЧ-2 (ЕК50 в пределах 0,007-1,5 мкмоль).

Резистентность
Из культуры клеток пациентов, которые ранее не получали лечение, были выделены штаммы ВИЧ-1 с резистентностью к комбинации тенофовира и эмтрицитабина. Генотипический анализ этих штаммов распознал M184V/I (мутация, связанная с эмтрицитабином) и/или K65R (мутация, связанная с тенофовиром) аминокислотные замещения в вирусной обратной транскриптазе.

Выявлена перекрестная резистентность к определенным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Замещения M184V/I и/или K65R также проявлялись в штаммах ВИЧ-1, выделенных у пациентов, которых недавно лечили тенофовиром в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином, а также абакавиром или диданозином. Таким образом, перекрестная резистентность среди этих препаратов может проявляться у пациентов, инфицированных вирусами, которые содержат одно или оба данные аминокислотные замещения.

Перекрестная резистентность, связанная с тенофовира дизопроксила фумаратом: штаммы ВИЧ-1, выделенные у пациентов, у которых ВИЧ-1 проявлял в среднем 3 зидовудин-связанные аминокислотные мутации обратной транскриптазы (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F или K219Q/E/N), проявили снижение чувствительности к тенофовиру в 3,1 раза. Штаммы ВИЧ-1, резистентный к мультинуклеозидам, с двойной мутацией в локусе T69S обратной транскриптазы, проявили также сниженную чувствительность к тенофовиру.

Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрестно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. Штаммы ВИЧ-1 с мутацией K103N, связанной с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не рекомендуется применять во время беременности.

ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Неизвестно, проникает ли тенофовира дизопроксила фумарат или эмтрицитабин в грудное молоко. Из-за риска передачи ВИЧ-инфекции и возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденного не рекомендуется грудное вскармливание на протяжении терапии препаратом.

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся в основном почками. Отмечены нарушения со стороны почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (поражение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также по клинической необходимости во время терапии препаратом. У пациентов с угрозой почечной недостаточности необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и содержание фосфора в сыворотке крови. Всем пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабина и тщательное наблюдение за функцией почек. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не следует назначать пациентам, которым необходим гемодиализ. Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств.

Способ применения и дозы
Лечение должен проводить врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Рекомендуемая доза Тенофовира дизопроксила фумарата и Эмтрицитабина - 1 таблетка внутрь 1 раз в сутки во время еды для оптимизации всасывания.

Пациенты пожилого возраста
Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

При почечной недостаточности
При назначении Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабина пациентам с нарушениями функции почек наблюдается значительное увеличение воздействия препарата. В связи с этим интервал между приемами доз Тенофовира дизопроксила фумарата и Эмтрицитабина у пациентов с фоновым клиренсом креатинина 30-49 мл/мин следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль уровня клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

Симптомы: усиление побочных эффектов (головокружение, диарея, тошнота, рвота, аллергическая реакция (одышка, сыпь, зуд, крапивница) и т.д.).

Лечение: следует придерживаться стандартной поддерживающей терапии. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и 10% дозы тенофовира.

Не рекомендуется применение препарата Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин как составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не следует вводить одновременно с препаратами, содержащими аналогичные активные компоненты (например, с Атриплой, Эмтривой или Виреадом). Из-за схожести (эмтрицитабина и ламивудина) Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не следует принимать одновременно с другими препаратами, содержащими ламивудин, включая Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир или Эпивир-HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавира сульфат/ ламивудин/ зидовудин). Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин нельзя вводить с Хепсерой (адефовира дипивоксил). Клинические исследования у пациентов, инфицированных ВИЧ, показали, что определенные схемы, содержащие только три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), обычно менее эффективны, чем тройные схемы препаратов, содержащие два НИОТ в комбинации с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы либо ингибитором ВИЧ-1 протеазы. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте мутации с развитием резистентности. Поэтому схемы тройных нуклеозидов следует применять с осторожностью. Пациенты, получающие лечение с применением схем с тремя нуклеозидами, должны находиться под тщательным контролем врача и необходимо рассмотреть вопрос об изменении лечения.

Молочнокислый ацидоз/выраженное увеличение печени со стеатозом
При применении аналогов нуклеозидов в виде монотерапии или совместно с другими антиретровирусными препаратами были сообщения о лактацидозе и выраженном увеличении печени со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство таких случаев наблюдалось у женщин. Ожирение и применение нуклеозидов длительного действия могут являться факторами риска. С особой осторожностью следует применять аналоги нуклеозидов у пациентов с известными факторами риска при заболевании печени, однако такие случаи были зарегистрированы у пациентов и без наличия известных факторов риска. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактатацидоза или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Пациенты, одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В
Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не одобрен для лечения хронической инфекции вируса гепатита В. Хотя безопасность и эффективность Тенофовира дизопроксила фумарата и Эмтрицитабина не установлены для пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и ВИЧ, сообщалось о выраженном резком обострении гепатита В у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применять эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. У некоторых пациентов, которые получали лечение эмтрицитабином, обострение гепатита В сопровождалось печеночной декомпенсацией и повреждением печени. У пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабина, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении нескольких месяцев. При необходимости следует начать лечение гепатита В.

Влияние на костную систему
Наблюдалось снижение минеральной плотности костной ткани относительно начального уровня в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения Тенофовиром дизопроксила фумаратом и Эмтрицитабином. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. У ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе или имеющих повышенный риск развития остеопении следует наблюдать за состоянием костной ткани.

Липодистрофия
У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение жировой ткани в организме (липодистрофия), включая отложение жира в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), потерю жировой ткани на конечностях, лице, увеличение груди и "кушингоидный тип ожирения". Механизм и отдаленные последствия этих явлений неизвестны. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, длительное лечение антиретровирусными препаратами и связанные с ними метаболические нарушения.

Синдром иммунной реактивации
В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, иммунная система которых реагирует на лечение, возможно развитие воспалительной реакции на замедленные или остаточные оппортунистические инфекции (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

В состав препарата входит лактозы моногидрат, который не рекомендуется пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабина должно сопровождаться эффективной контрацепцией.

Учитывая побочные действия лекарственного средства, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами.

Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводит к усилению системного действия диданозина. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами, которые одновременно применяют тенофовира дизопроксила фумарат и диданозин, относительно побочных эффектов, связанных с диданозином (панкреатит, лактоцидоз). Супрессия количества лимфоцитов CD4 наблюдалась у пациентов, которые получали тенофовира дизопроксила фумарат с диданозином в дозе 400 мг в сутки. Взрослым пациентам с массой тела более 60кг дозу диданозина следует уменьшить до 250 мг в сутки. Информация относительно рекомендаций по коррекции дозы диданозина для пациентов с массой тела менее 60кг отсутствует. Следует с осторожностью назначать Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин совместно с диданозином.

Атазанавир и лопинавир/ритонавир проявляли способность повышать концентрацию тенофовира. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые получают атазанавир и лопинавир/ ритонавир вместе с Тенофовиром дизопроксила фумаратом и Эмтрицитабином. Пациентам, у которых развились побочные эффекты, связанные с Тенофовиром дизопроксила фумаратом и Эмтрицитабином, следует прекратить применение препарата. Тенофовир уменьшает площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальную концентрацию в плазме крови (Сmin) атазанавира. При совместном назначении с Тенофовира дизопроксила фумаратом и Эмтрицитабином рекомендуется принимать атазанавир 300мг вместе с ритонавиром 100мг. Не следует принимать одновременно атазанавир и Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин без ритонавира.

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся в основном почками. Одновременное применение Тенофовира дизопроксила фумарата и Эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина, тенофовира и/или других препаратов, которые выводятся почками. Примерами могут служить ацикловир, адефовира дипивоксил, цидофовир, ганцикловир, валацикловир и валганцикловир.

Вероятность возникновения CYP450 взаимодействий эмтрицитабина и тенофовира с другими лекарственными средствами невелика. Не отмечалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином. Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, адефовира дипивоксил, эфавирензом, эмтрицитабином, индинавиром, ламивудином, лопинавиром/ритонавиром, метадоном, нельфинавиром, пероральными контрацептивами, рибавирином, саквинавиром/ритонавиром.

Хранить при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

Противовирусное средство

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 200 мг/300 мг N30 (флаконы)

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабина в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, представлены ниже. Частота явлений определяется с помощью следующего предположения: очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 <1/10); нечастые (≥ 1/1000 <1/100); редкие (≥ 1/10000 <1/1 000); очень редкие (<1/10000).

Очень часто:
- головная боль, головокружение;
- диарея, тошнота, рвота;
- повышение креатининкиназы, гипофосфатемия.

Часто:
- нейтропения, анемия;
- гипертриглицеридемия, гипергликемия;
- патологические сноведения, бессонница;
- расстройство пищеварения, боль в животе, метеоризм;
- повышение уровня сывороточной липазы, амилазы;
- гипербилирубинемия, повышение трансаминазы (наиболее часто AST и/или повышенная ALT), гепатит;
- сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь, крапивница, везикулобуллезная сыпь, гнойничковые высыпания и кожная пигментация (в основном на ладонях и/или подошвах стоп)

Нечасто:
- аллергическая реакция.

Редко:
- молочнокислый ацидоз, панкреатит, увеличение панкреатической амилазы в сыворотке крови;
- почечная недостаточность (острая и хроническая), проксимальная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони), повышение уровня креатинина, острый некроз канальцев, нефрогенный несахарный диабет, полиурия, интерстициальный нефрит;
- миопатия и остеомаляция (связанные с патологией проксимальных канальцев).

Очень редко:
- одышка;
- острый тубулярный некроз.

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (такими как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы).