ЭВАЛЕП

Повышенная чувствительность к леветирацетаму, другим производным пирролидона или к компонентам препарата.

Эффективность леветирацетама подтверждена в отношении как парциальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Всасывание
После приема внутрь леветирацетам хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность составляет около 100%. Максимальная концентрация в плазме (Cmax)достигается через 1,3 ч. Равновесное состояние достигается через 2 дня при двукратном приеме препарата. После однократного приема препарата в дозе 1000 мг и повторного приема 2 раза в день в дозе 1000 мг
Cmax в плазме крови составляет соответственно 31 мкг/мл и 43 мкг/мл. Степень абсорбции не зависит от дозы и приема пищи.
Распределение
Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения леветирацетама - примерно 0,5-0,7 л/кг.
Биотрансформация
У человека леветирацетам не подвергается интенсивному метаболизму. Основной путь метаболизма (24% дозы) - ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucbL057) происходит без участия изоферментов цитохрома P450 в печени.
Выведение
У взрослых период полувыведения из плазмы составляет 7±1 ч и не изменяется в зависимости от дозы, способа применения или повторного приема. Средняя величина клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% дозы выводится почками (примерно 93% - в течение 48 ч). 0,3% дозы выводится кишечником. Почечный клиренс леветирацетама и его первичного метаболита в течение первых 48 ч составляет 66% и 24%, соответственно.
Фармакокинетика у специальных групп больных
Почечная/Печеночная недостаточность
Клиренс леветирацетама и его первичного метаболита связан с клиренсом креатинина, поэтому пациентам с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени рекомендуется коррекция суточной насыщающей дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности с анурией у взрослых пациентов период полувыведения составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа клиренс леветирацетама составляет 51%. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени значимых изменений клиренса леветирацетама не наблюдается. При печеночной недостаточности тяжелой степени и при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.
Педиатрические пациенты (4-12 лет)
У детей (6-12 лет) с эпилепсией после однократного приема внутрь в дозе 20 мг/кг период полувыведения леветирацетама составляет 6 ч. Общий клиренс у этих детей на 30% выше, чем у взрослых и зависит от массы тела.
У детей (4-12 лет) с эпилепсией после повторного приема внутрь в дозе 20-60 мг/кг леветирацетам быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5- 1 ч. Период полувыведения составляет примерно 5 ч, видимый клиренс – 1 мл/мин/кг.
Гериатрические пациенты
У пациентов пожилого возраста период полувыведения увеличивается на 40% (10-11 ч), что связано со снижением функции почек.

Леветирацетам - противоэпилептический препарат, производное пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.
Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Исследования in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные свойства клеток и нормальную нервную проводимость.
Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са2+, частично тормозя ток Са2+ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанавливает токи через GABA- и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами.

Таблетки препарата Эвалеп™ не рассчитаны на использование у детей младше 4 лет. Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако влияние отдаленных последствий лечения на способность детей к обучению, на их умственное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность неизвестно.

Почечная/Печеночная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы. У пациентов с тяжелым поражением печени при выборе режима дозирования рекомендуется исследование функции почек.
Суицид: Имеются сообщения о случаях суицида, попытках суицида и суицидальных намерениях при лечении противоэпилептическими препаратами (включая леветирацетам). Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по противоэпилептическим препаратам показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных намерений и попыток суицида. В связи с возможностью появления любых симптомов депрессии и/или суицидальных намерений пациента необходимо держать под контролем и проводить необходимое лечение. Следует предупреждать пациентов и их близких о том, что при появлении любых симптомов депрессии и/или суицидальных намерений необходимо немедленно обратиться к лечащему врачу.

Почечная/Печеночная недостаточность: У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы. У пациентов с тяжелым поражением печени при выборе режима дозирования рекомендуется исследование функции почек.
Суицид: Имеются сообщения о случаях суицида, попытках суицида и суицидальных намерениях при лечении противоэпилептическими препаратами (включая леветирацетам). Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по противоэпилептическим препаратам показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных намерений и попыток суицида. В связи с возможностью появления любых симптомов депрессии и/или суицидальных намерений пациента необходимо держать под контролем и проводить необходимое лечение. Следует предупреждать пациентов и их близких о том, что при появлении любых симптомов депрессии и/или суицидальных намерений необходимо немедленно обратиться к лечащему врачу.

Эвалеп^™ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Суточную дозу делят на 2 одинаковых приема.

Монотерапия

Взрослые и подростки старше 16 лет

Рекомендованная начальная доза составляет по 250 мг 2 раза в день; через 2 недели дозу увеличивают до начальной терапевтической по 500 мг 2 раза в день. В зависимости от клинической эффективности дозу можно увеличивать каждые 2 недели на 250 мг 2 раза в день; максимальная суточная доза составляет по 1500 мг 2 раза в день.

В составе комплексной терапии

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более

Начальная терапевтическая доза составляет по 500 мг 2 раза в день; эта дозу можно принимать с первого дня лечения. В зависимости от клинической эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 1500 мг 2 раза в день. Изменение дозы (увеличение или уменьшение) на 500 мг 2 разав день может осуществляться каждые 2-4 недели.

Дети 4-11 лет и подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

Детям в возрасте до 4 лет леветирацетам назначают в форме раствора для приема внутрь.

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в день. В зависимости от клинической эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 30 мг/кг 2 раза в день. Изменение дозы (увеличение или уменьшение) не должно превышать 10 мг/кг 2 раза в день каждые 2 недели. Следует назначать минимальную эффективную дозу. Дозы для детей с массой тела 50 кг и более такие же, как и для взрослых. Врачу следует назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозе в зависимости от массы тела пациента.

Дозы, рекомендованные у детей и подростков:

⁽¹⁾ У детей с массой тела 25 кг и менее лечение рекомендуется начинать с леветирацетама в форме раствора для приема внутрь.

⁽²⁾ Дозы для детей с массой тела 50 кг и более такие же, как и для взрослых.

Дополнительные данные, связанные со специальными группами больных

Почечная/Печеночная недостаточность

Суточную дозу следует корректировать в зависимости от показателей функции почек пациента. У взрослых пациентов доза корректируется соответственно нижеследующей таблице. Перед использованием этой таблицы следует определить клиренс креатинина пациента (КК мл/мин). У взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более клиренс креатинина (КК мл/мин) можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина (мг/дл), по следующей формуле:

КК (мл/мин)= [140-возраст (годы)] × масса тела (кг)/72 × сывороточный креатинин (мг/дл)

(для женщин: полученное значение × 0,85).

Затем КК уточняется по следующей формуле в зависимости от площади поверхности тела (ППТ):

КК (мл/мин/1,73 м²) = КК (мл/мин)/ППТ (м²) ×1,73. 

Коррекция дозы при почечной недостаточности у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг

⁽¹⁾ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг

⁽²⁾ После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, данные для взрослых.

У детей и подростков клиренс креатинина КК (мл/мин/1,73 м²) можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина (мг/дл), по следующей формуле (формуле Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м²) = рост (см) × кс/сывороточный креатинин (мг/дл)

кс = 0,55 для детей моложе 13 лет и девочек-подростков

кс = 0,7 для мальчиков-подростков

Коррекция дозы при почечной недостаточности у детей и подростков с массой тела менее 50 кг

⁽¹⁾ У пациентов, испытывающих затруднения при глотании таблеток, а также при дозах менее 250 мг применяется раствор для приема внутрь

⁽²⁾ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 15 мг/кг (0,15 мл/кг)

⁽³⁾ После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 5-10 мг/кг (0,05-0,10 мл/кг)

При печеночной недостаточности легкой и средней степени коррекции дозы не требуется.У пациентов с КК менее 60 мл/мин/1,73 м² суточную насыщающую дозу рекомендуется снизить до 50%.

Педиатрическая группа

У детей младше 4 лет Эвалеп^™ таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не применяются; для них предусмотрен леветирацетам в форме раствора для приема внутрь. Имеющиеся дозы в форме таблеток не применяются в начале лечения у детей с массой тела менее 25 кг, у пациентов, испытывающих затруднения при глотании таблеток, а также при дозах менее 250 мг. В таких случаях леветирацетам применяется в форме раствора для приема внутрь. Леветирацетам не применяется в качестве монотерапии у детей и подростков моложе 16 лет.

Гериатрическая группа

В связи с возможным нарушением функции почек у пожилых пациентов (65 лет и старше) рекомендуется коррекция дозы.

Симптомы: При передозировке наблюдались сонливость, тревожность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.
Лечение: В случае передозировки леветирацетам можно вывести из огранизма при помощи искусственного вызова рвоты и промывания желудка. Специфического антидота для леветирацетама нет. Проводится симптоматическое лечение и гемодиализ. Эффективность диализа леветирацетама составляет 60%, его первичного метаболита - 74%.

Отмена препарата: Если требуется прекратить прием препарата Эвалеп™, то отмену рекомендуется проводить, постепенно уменьшая дозу (например, у взрослых: на 500 мг 2 раза в день каждые 2-4 недели, у детей и подростков с массой тела менее 50 кг: снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в день каждые 2 недели).

Противоэпилептические препараты
Премаркетинговые данные клинических исследований у взрослых показали, что леветирацетам и противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон) не взаимодействуют между собой.
Пробенецид
Блокатор тубулярной секреции пробенецид (500 мг 4 раза в день) ингибирует почечный клиренс первичного метаболита леветирацетама. Концентрация этого метаболита низкая. Другие препараты с активной тубулярной секрецией могут также снизить почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид и другие препараты с активной секрецией (например, НПВП, сульфонамиды и метотрексат) неизвестно.
Взаимодействие с пероральными контрацептивами и другими препаратами
Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) и эндокринные параметры (лютеинизирующий гормон и прогестерон).
Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не влияет на фармакокинетику дигоксина и варфарина, не изменяет протромбиновое время. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.
Антациды
Данные по влиянию антацидов на леветирацетам отсутствуют.
Слабительные
При приеме препарата внутрь одновременно с осмотическим слабительным макроголом в единичных случаях эффективность леветирацетама снижается. Поэтому макрогол не следует принимать за 1 час до или после приема леветирацетама.
Пища и алкоголь
Полнота всасывания леветирацетама не меняется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается. Нет информации относительно взаимодействия леветирацетама с алкоголем.
Применение во время беременности и в период лактации
Применение препарата Эвалеп™ во время беременности рекомендуется только в случае крайней необходимости.
Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется. В случае необходимости применения леветирацетама в период лактации следует провести оценку соотношения риск/польза лечения относительно важности грудного вскармливания.
Влияние на способность управления транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами
Исследования относительно влияния препарата Эвалеп™ на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами не проводились. Ввиду различной индивидуальной чувствительности к препарату у некоторых пациентов возможны побочные эффекты со стороны ЦНС (такие как сонливость), особенно в начале лечения или при повышении доз. По этой причине рекомендуется быть осторожными при вождении транспорта и управлениии другими потенциально опасными механизмами.

одна таблетка содержит:
активное вещество: леветирацетам 250 мг, 500 мг или 1000 мг;
вспомогательные вещества:
таблетки 250 мг: целлюлоза микрокристаллическая (Comprecel M102), гидроксипропилцеллюлоза (LH21), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; Opadry II 85F30673 голубой (тальк, FD&C Blue # 2 Aluminium Lake оксид железа черный, полиэтиленгликоль, титана диоксид, поливиниловый спирт);
таблетки 500 мг: целлюлоза микрокристаллическая (Comprecel M102), гидроксипропилцеллюлоза (LH21), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; Opadry II 85F38036 желтый (тальк, оксид железа черный, оксид железа желтый, полиэтиленгликоль, титана диоксид, поливиниловый спирт);
таблетки 1000 мг: целлюлоза микрокристаллическая (Comprecel M102), гидроксипропилцеллюлоза (LH 21), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; Opadry II 85F18422 белый (поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 3350, тальк).
Эвалеп™ 250 мг, 500 мг или 1000 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистере.
5 блистеров (50 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) в комплекте с инструкцией по медицинскому применению упакованы в картонную коробку.

Противоэпилептическое средство

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг, 1000 мг N50 (5х10) (блистеры)

Наиболее часто встречались следующие побочные реакции: назофарингит,согнливость, головная боль, усталость, головокружение. Профиль безопасности у разных возрастных групп (взрослых и педиатрических пациентов) схожий.
Частота возникновения побочных действий: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); с неизвестной частотой (не могут быть оценены на основе имеющихся данных).
Инфекции и инвазии
очень часто: назофарингит;
редко: инфекции.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
нечасто: тромбоцитопения, лейкопения;
редко: нейтропения, панцитопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы
редко: лекарственная реакция с эозинофилией, системные симптомы (DRESS).
Со стороны обмена веществ и питания
часто: анорексия;
нечасто: снижение/увеличение массы тела;
редко: гипонатриемия.
Со стороны психики
часто: депрессия, враждебность/агрессивность, беспокойство, бессонница, нервозность/раздражительность;
нечасто: попытки суицида, суицидальные мысли, психотические расстройства, поведенческие расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, паническая атака, эмоциональная лабильность/переменчивость настроения, тревожность;
редко: суицид, деперсонализация, нарушение мышления.
Со стороны нервной системы
очень часто: бессонница, головная боль;
часто: судороги, головокружение, тремор, летаргия;
нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение равновесия/атаксия, парестезии, снижение концентрации внимания;
редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия.
Со стороны органа зрения
нечасто: диплопия, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтной системы
часто: головокружение.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
часто: кашель.
Со стороны пищеварительной системы
часто: боли в эпигастральной области, диарея, диспепсия, рвота, тошнота;
редко: панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы
нечасто: изменение уровня ферментов печени;
редко: печеночная недостаточность, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
часто: сыпь;
нечасто: алопеция, экзема, зуд;
редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
нечасто: мышечная слабость, миалгия.
Общие расстройства и местные реакции
часто: астения/слабость.
Повреждение, интоксикация и процедурные осложнения
часто: телесное повреждение.
Описание некоторых побочных реакций
При одновременном использовании леветирацетама с топираматом повышается риск анорексии.
В некоторых случаях при отмене приема леветирацетама алопеция прекращается.
В некоторых случаях панцитопении была диагностирована супрессия костного мозга.
Сообщение о подозрительных побочных реакциях
Сообщение о подозрительных побочных реакциях после того, как лекарственный препарат был зарегистрирован, имеет важное значение. Это позволяет осуществлять длительный контроль соотношения польза/риск применения лекарственного средства.
При появлении нежелательных эффектов обращайтесь к врачу.

В качестве монотерапии при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых, детей и подростков с вновь диагностированной эпилепсией.
В составе комплексной терапии при лечении:
- миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
- первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Таблетки 250 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, голубого цвета, овальной формы, с гравировкой "250" на одной стороне, риской на другой стороне;
Таблетки 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, овальной формы, с гравировкой "500" на одной стороне, риской на другой стороне;
Таблетки 1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, овальной формы, с гравировкой "1000" на одной стороне, риской на другой стороне.