ФАВИПИРАВИР

- повышенная чувствительность к фавипиравиру и другим компонентам препарата;

- беременность, период лактации;

- возраст до 18 лет;

- почечная недостаточность тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ <30 мл/мин);

- печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью);

С осторожностью

У пациентов с подагрой и гиперурикемией в анамнезе (возможно повышение уровня мочевой кислоты в крови и обострение симптомов), у пожилых пациентов, пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд- Пью), у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин).

активное вещество: фавипиравир 200 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, повидон к-30, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат;

оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железо оксид желтый.

Противовирусная активность in vitro

Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) 0,014–0,55 м кг/мл). Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадин и римантадин), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03–0,94 и 0,09–0,83 мкг/мл соответственно, перекрестная резистентность не наблюдается. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в т.ч. H5N1 и H7N9), ЕС50 составляет 0,06–3,53 мкг/мл.

Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.

Механизм действия

Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на α-ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5% на β- и в диапазоне от 11,7 до 41,2% на γ -ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.

Резистентность

После 30 пересевов в присутствии фавипиравира не наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.

Всасывание

Фавипиравир легко всасывается в ЖКТ. Тmах составляет 1,5 ч.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 54%.

Метаболизм

Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично — до гидроксилированной формы — ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.

Выведение

В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество — в неизмененном виде. Т1/2 составляет около 5 ч.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение Сmах и AUC составило 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) увеличение Сmах и AUC составляло 2,1 и 6,3 раза соответственно.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 и ≥30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Ctrough) увеличивалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) фавипиравир не изучался.

Противовирусное средство. Фавипировир активен против лабораторных штаммов вирусов гриппа типа А (включая свиной, птичий грипп) и типа В с полумаксимальной эффективной концентрацией (ЕС50) 0,014-0,55 мкг/мл, включая штаммы, устойчивые к адамантану, римантадину, осельтамивиру, занамивиру. Фавипиравир метаболизируется в клетках до метаболита рибозилтрифосфата (фавипиравира РТФ), который избирательно ингибирует фермент РНК-полимеразу, участвующий в репликации вируса гриппа. При этом препарат не активен против человеческих ДНК-полимераз α, β, γ.

Фармакокинетика

Фавипиравир легко всасывается из ЖКТ. Tmax 1.5 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 54%. Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется до фавипиравир РТФ. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната. Выводится главным образом почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество - в неизменном виде. Т1/2 около 5 ч. Кумулятивный коэффициент экскреции с мочой (неизмененное лекарственное средство и гидроксилированная форма) составляли 0,8% и 53,1% соответственно в течение 48 часов после последнего приема.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) наблюдалось увеличение Сmax и AUC в 1.5 раза и 1.8 раз соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmax и AUC увеличивались в 2.1 раз и 6.3 раза соответственно.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ < 60 мл/мин и >30 мл/мин) остаточная концентрация фавипиравира (Ctrough) увеличивалась в 1.5 раза по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин) фавипиравир не изучен.

По классификации FDA о возможности применения во время беременности препарат Фавипиравир Авантика относится к категории "С" по воздействию на плод.

Исследования на животных выявили отрицательное воздействие лекарства на плод – раннюю эмбриональную гибель и тератогенность, а также обнаружено, что основной метаболит Фавипиравир Авантика, гидроксилированная форма, распределяется в грудном молоке. Результаты экспериментов на животных объясняют, что введение препарата во время беременности может вызвать пороки развития у плода. При назначении препарата кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания. Надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако полученные данные исследований однозначно указывают, что применение при беременности и в период лактации противопоказано.

В исследованиях на животных были зарегистрированы гистопатологические изменения яичек у крыс (12 недель) и молодых собак (7-8 месяцев), а также аномалии спермы у мышей (11 недель). Восстановление или тенденция к восстановлению наблюдалась в этих исследованиях после того, как прием препарата был приостановлен. То есть при приеме препарата пациенты мужского пола должны учесть все риски и тщательно придерживаться использования наиболее эффективных методов контрацепции при половом акте. Мужчины должны использовать презерватив, а женщины должны принимать контрацептивные меры во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.

При назначении препарата Фавипиравир Авантика женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Только при отрицательном результате теста на беременность, назначают лечение. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата.

Фавипиравир Авантика применяют за 30 минут до приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

Дозировка Фавипиравир Авантика при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных вирусом гриппа:

Имеется ограниченный объем клинических данных по применению препарата фавипировир для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Дополнения будут вноситься по мере поступления новых данных.

Фавипиравир Авантика должен применяться под наблюдением врача.

Дозировка Фавипиравир Авантика для лечения пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19).

При массе тела менее 75 кг:

С массой тела 75 кг и более:

Общая продолжительность курса лечения составляет 10 дней или до подтверждения элиминации вируса, если наступит ранее (два последовательных отрицательных результата ПЦР-исследования, полученных с интервалом не менее 24 ч).

Специфического антидота на препарат нет. В случае передозировки промывают желудок и проводят симптоматическое лечение. Гемодиализ не эффективен.

Не было проведено никаких клинических исследований для изучения эффективности и безопасности Фавипиравир Авантика с утвержденной дозировкой. Утвержденная дозировка была оценена на основе результатов плацебо-контролируемого клинического исследования I / II фазы у пациентов с вирусной инфекцией гриппа и фармакокинетических данных японских и зарубежных исследований.

До начала приема препарата Фавипиравир Авантика необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности препарата и рисках, связанных с его применением (в том числе о риске влияния на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на применение препарата. Препарат не должен использоваться при сезонных вирусных инфекционных заболеваниях.

Хотя причинно-следственная связь неизвестна, сообщалось о психоневротических симптомах, таких как ненормальное поведение после введения антивирусных агентов, включая фавипиравир.

Фавипиравир Авантика не эффективен против бактериальных инфекций.

Применение в пожилом возрасте. Поскольку пожилые люди часто имеют пониженные физиологические функции, Фавипиравир Авантика следует применять с осторожностью, контролируя их общее состояние.

Применение в детском возрасте. Противопоказано применение препарата в подростковом и детском возрасте до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия

Фавипиравир Авантика не метаболизируется цитохромом Р-450 (CYP), в основном метаболизируется альдегидоксидазой (АО) и частично метаболизируется ксантиноксидазой (ХО). Препарат ингибирует АО и CYP2C8, но не вызывает ингибирование CYP.

Фавипиравир Авантика следует назначать с осторожностью при одновременном назначении следующих препаратов:

По 6 таблеток в блистере.

По 7 блистеров помещают в пачку из картона вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По данным ВОЗ, побочные действия классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1 /10000); неизвестно - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов; нечасто – лейкоцитоз, ретикулоцитопения, моноцитоз.

Со стороны органа зрения: нечасто – помутнение зрения, боль в глазах.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, нарушение вкуса (дисгевзия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - астма, боль в ротоглотке, ринит, ринофарингит.

Со стороны желудочно-кишечного трактах часто —диарея, нечасто – тошнота, рвота, боль в животе, дискомфорт в животе, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, гематезия, гастрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – высыпание; нечасто – экзема, зуд, пигментация;

Лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз, Y-GTP, повышение уровня мочевой кислоты и триглицеридов в крови, нечасто – повышение уровня щелочной фосфотазы и билирубина и понижение калия в крови, появление глюкозы в моче.

- Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные вирусом гриппа (в тех случаях, когда другие средства против вируса гриппа не эффективны).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло желтого до желтого цвета, плоские с обеих сторон.

Применение фавипиравира возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала применения фавипиравира необходимо предоставить письменную информацию пациенту о его эффективности и рисках, связанных с применением (в т.ч. риск влияния на эмбрион и плод), и получить письменное согласие на применение.

Поскольку в исследованиях фавипиравира на животных наблюдалась смерть эмбрионов и тератогенность, фавипиравир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении фавипиравира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их о необходимости использовать наиболее эффективные методы контрацепции с их партнерами во время приема фавипиравира и в течение 1 мес после его окончания (презерватив со спермицидом). При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно прекратить прием фавипиравира и проконсультироваться с врачом.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в сперму. При его назначении пациентам-мужчинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их о необходимости использовать наиболее эффективные методы контрацепции при сексуальных контактах во время приема фавипиравира и в течение 3 мес после его окончания (презерватив со спермицидом). Дополнительно необходимо проинструктировать пациентов-мужчин о необходимости не вступать в сексуальные контакты с беременными женщинами.

При распределении в организме человека фавипиравир попадает в грудное молоко. При его назначении кормящим женщинам необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать о необходимости прекратить грудное вскармливание на время приема фавипиравира и в течение 7 дней после его окончания.