КАПФУРО

- гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата;
- гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами;
- дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);
- одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином;
- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
- беременность и период лактации;
- пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией;
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Абсорбция
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение
Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм
Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия
Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5'-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов
На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов», подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Расовая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Механизм действия
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции во время лечения капецитабином.
Препарат противопоказан в период беременности.
Если капецитабин применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Во время лечения Капфуро следует прекратить кормление грудью.

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин).

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с печеночной недостаточностью применение капецитабина должно быть тщательно контролироваться у пациентов с слабой и умеренной дисфункцией печени независимо от присутствия или отсутствия метастазов в печени. При повышении содержания билирубина более, чем в 3 раза, а активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза прием капецитабина следует приоcтановить. Препарат можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. Лечение капецитабином в качестве монотерапии может быть возобновлено, если содержание билирубина уменьшается до ≤3.0 x ULN, или при уменьшении содержания печеночных аминотрансфераз до ≤2.5 x ULN.

Препарат Капфуро может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Тщательный контроль во время первого цикла лечения рекомендуется для всех пациентов.
Лечение должно быть прекращено в случае наблюдения прогрессирования заболевания или явлений выраженной токсичности.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:
Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии суточная доза составляет 2500 мг/м2 в течение трех недель (Капфуро принимают ежедневно в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней). Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:
В комбинации с доцетакселом Капфуро назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Капфуро премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак желудка, толстой кишки и колоректальный рак:
При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Капфуро сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Капфуро составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла.
Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Капфуро. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III стадии рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.
Дозу капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Капфуро®, так и для комбинированных схем.

Дети
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.

Пожилые пациенты
При монотерапии Капфуро нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капфуро, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Капфуро в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации Капфуро с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Дозалимитирующая токсичность
Включает диарею, боль в животе, тошноту, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенный синдром, ладонно-подошвенная эритродизестезия, акральная эритема). Большинство неблагоприятных реакций обратимо и не требует постоянного прекращения терапии, хотя дозы, возможно, должны быть исключены или уменьшены.

Диарея
Капецитабин может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующее антидиарейное лечение (например, лоперамид). Диарея 2 степени 2 НОИК ГСКИ определена как увеличение частоты испражнений до 4 - 6 испражнений /день или ночных испражнений, диарея степени 3 как увеличение частоты испражнений до 7 - 9 испражнений/день или недержание и мальабсорбция. Диарея степени 4 - увеличение частоты испражнений до >10 испражнений /день или наличие кровавой диареи, потребность в парентеральном питании. Сокращение дозы должно быть применено по мере необходимости. Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация (Обезвоживание)
Обезвоживание должно быть предотвращено или устранено в начале. Анорексия, астения, тошнота, рвота или диарея могут быстро привести к обезвожению. Обезвоживание может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с существующей ранее почечной недостаточностью, или в случае применения капецитабина с нефротоксичными препаратами. Острая почечная недостаточность на фоне обезвоживания может привести к смертельному исходу. Прием капецитабина надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости дозу следует корректировать относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Кардиотоксичность
Капецитабин обладает токсичностью аналогично другим фторпиримидинам. Она включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинённого интервала QT). Данные нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, с имеющимися в анамнезе заболеваниями коронарной артерии. У пациентов, принимающих капецитабин, были зарегистрированы нарушения ритма сердца (включая фибрилляцию желудочков, двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию и брадикардию), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и кардиомиопатия. Следует соблюдать осторожность при лечении у пациентов с болезнью сердца, аритмией и стенокардией, в том числе в анамнезе.

Дефицит дигидропиридин-дегидрогеназы (ДПД)
Редкие, неожиданные, серьезные реакции токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность) связанные с 5-FU, были приписаны дефициту дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД).

Пациенты с низкой или отсутствием ДПД, фермента участвующего в выведении фтороурацила, подвергаются повышенному риску серьезных, опасных для жизни, или фатальных неблагоприятных реакций, вызванных фтороурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенной гомозиготной или определенным составом гетерозиготной мутации в генном локусе DP YD, который может вызвать полное или близкое к полному отсутствию ферментативной деятельности ДПД (как определено во время лабораторного испытания), имеют самый высокий риск опасной для жизни (фатальной) токсичности и не должны принимать капецитабин (см. раздел «Противопоказания»). Любая доза препарата не является безопасной для пациентов с полным отсутствием деятельности ДПД.

У пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, с гетерозиготной мутацией в генном локусе DP YD) и где преимущества Капецитабина, как полагают, перевешивает риски (принимая во внимание пригодность альтернативы не-фторпиримидинный химиотерапевтический режим). Данным пациентам капецитабин следует назначать с осторожностью и осуществлять постоянный мониторинг коррекции дозы в соответствии с токсичностью. В ходе тестирования доза препарата для пациентов с частичной деятельностью ДПД не определена.

Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром или ладонно-подошвенная эритродизестезия или химиотерапия, вызвавшая акральную эритему. Ладонно-подошвенный синдром степени 1 определен как нечувствительность, дизестезия / парестезия, покалывание, безболезненный отек или эритема рук и/или ног и/или дискомфорт, который не нарушает нормальную деятельность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени - болезненная эритема и отеки рук и/или ног и/или дискомфорт, затрагивающий действия пациента в повседневной жизни. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени - влажная десквамация, образование язвы, образование вздутий и выраженная боль в руках и/или ногах и/или серьезный дискомфорт, который вызывает снижение качества жизни пациента, неспособность работать или выполнять действия повседневной жизни. Постоянный или серьезный ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может, в конечном счете, привести к потере отпечатков пальцев, которые могли повлиять на идентификацию пациента. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени, принятие капецитабина должно быть прервано до устранения эффекта или уменьшения интенсивности к степени 1. При ладонно-подошвенном синдроме 3 степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. При использовании в комбинации капецитабина и цисплатина, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, т.к. имеются сообщения о снижении эффективности цисплатина. Существуют доказательства об эффективности декспантенола для профилактики синдрома ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, лечащихся капецитабином.

Антикоагулянтная активность производных кумарина
При изучении лекарственного взаимодействия капецитабина показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции варфарина (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие капецитабин, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты
Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 60 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены капецитабина, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Гипо- или гиперкальциемия
Гипо- или гиперкальциемия были обнаружены во время лечения капецитабином. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с существованием ранее гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы
Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатии.

Сахарный диабет или нарушение электролитного баланса
Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса, поскольку они могут чувствовать ухудшение во время лечения капецитабином.

Офтальмологические осложнения
Пациенты должны быть тщательно проверены на офтальмологические осложнения, такие как кератит и роговичные расстройства, особенно у пациентов, имеющие в анамнезе глазные болезни. Рекомендуется проводить лечение заболеваний глаз в соответствии с принятыми протоколами лечения.

Тяжелые кожные реакции
Капецитабин может вызвать серьезные реакции кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прием капецитабина должен быть полностью прекращен пациентами, у которых возникли вышеописанные явления.

Лактоза
Лекарственный препарат Капфуро содержит безводную лактозу как наполнитель, пациенты с редкими наследственными проблемами нетерпимости галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данное лекарство.

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

Антикоагулянты – производные кумарина
У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема капецитабина (в одном случае – через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия капецитабина показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению его экспозиции (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9
Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с капецитабином требует осторожности.

Фенитоин
При одновременном использовании капецитабина с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с капецитабином фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей
Во всех клинических исследованиях пациенты принимали капецитабин в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших капецитабин после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин. Начинать терапию капецитабином можно только после окончания лечения не менее 4 недель соривудином или его химически родственным аналогом (бривудин).

Оксалиплатин
При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб
Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Аллопуринол
Взаимодействия с аллопуринолом наблюдались для 5-FU; с возможной уменьшенной эффективностью 5-FU. Сопутствующее использование аллопуринола с капецитабином нужно избежать.

Фолиниевая кислота/фолиевая кислота
Исследование комбинации с капецитабина и фолиниевой кислоты показало, что фолиниевая кислота не имеет никакого сильного эффекта на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота имеет эффект на фармакокинетику капецитабина, и его токсичность может быть увеличена фолиниевой кислотой: максимальная допускаемая доза (MID) капецитабина, используемого в виде монотерапии при прерывистом режиме составляет 3000 мг/м2 в день, тогда как в комбинации с фолиниевой кислотой (30 мг при пероральном приеме) доза капецитабина должна равняться 2000 мг/м2 в день. Повышение токсичности может иметь значение при переходе от 5-ФУ / ЛВ к режиму капецитабина. Это может также быть важно при приеме фолиевой кислоты при дефиците фолата из-за подобия между фолиниевой кислотной и фолиевой.

Интерферон альфа
MTD капецитабина 2000 мг/м2 в день в комбинации с интерфероном альфа-2а (3 MIU/м2 в день), в сравнении с монотерапией капецитабина 3000 мг/м2 в день.

Радиотерапия
MTD капецитабина с использованием прерывистого режима составляет 3000 мг/м2 в день, в то время как, в сочетании с радиотерапией рака прямой кишки, MTD капецитабина составляет 2000 мг/м2 в день, используя либо режим непрерывного или ежедневного применения с понедельника до пятницы во время 6-недельного курса радиотерапии.

В сухом защищенном от свете месте при температуре не выше 25 °С.

Противоопухолевое средство

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг N30 (3х10), N60 (6х10), N120 (10х12) (блистеры)

Клинические исследования
Наиболее частым и / или клинически значимых, связанных с лечением побочных реакций на лекарства были желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенный эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, увеличение почечной дисфункции на тех, с существовавшие ранее нарушенной функцией почек, а также тромбоз / эмболия.

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом капецитабина и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии капецитабина (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии капецитабина и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - <1/10 и редко ≥ 1/1000 и <1/100.

Монотерапия препаратом Капфуро

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- очень часто: анорексия
- часто: дегидратация, снижение аппетита;

Нарушения со стороны нервной системы:
- часто: головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезия, дисгевзия;

Нарушения со стороны органа зрения:
- часто: повышенное слезоотделение, конъюнктивит;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто: диарея, рвота, тошнота, стоматит (все типы), боль в животе
- часто: желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхнем отделе брюшной полости, расстройство пищеварения, метеоризм, сухость во рту;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- часто: гипербилирубинемия, отклонения лабораторных показателей функции печени;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- очень часто: ладонно-подошвенный синдром, дерматит
- часто: сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация, кожная сыпь, шелушение кожи, дерматиты, расстройства пигментации, расстройства ногтей, зуд;

Общие расстройства и реакции в месте введения:
- очень часто: усталость, астения
- часто: высокая температура, слабость, астения, отеки периферические, недомогание, боль в груди;

Сосудистые расстройства:
- часто: тромбофлебит;

Нарушения органов дыхания:
- часто: одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея;

Заболевания скелетно-мышечной и соединительной ткани:
- часто: боль в конечностях, боль в спине, артралгия;

Психические расстройства:
- часто: бессонница, депрессия;

Кровь и лимфатическая система:
- часто: нейтропения, анемия;

Инфекции и инвазии:
- герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей.

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом капецитабина менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- кишечная непроходимость,
- асцит,
- энтерит,
- гастрит,
- дисфагия,
- боли в животе ниже,
- эзофагит,
- желудочно-кишечный дискомфорт,
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,
- колиты,
- кровь в стуле.

Нарушения со стороны сердца:
- отек нижних конечностей,
- боли в груди, в том числе, стенокардия, в том числе нестабильная,
- кардиомиопатия,
- ишемия/инфаркт миокарда,
- сердечная недостаточность,
- внезапная смерть,
- тахикардия,
- тахикардия синусовая,
- сердцебиение,
- предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы,
- фибрилляция желудочков (редко),
- QT пролонгации (редко),
- пируэт (редкие),
- брадикардия (редкий),
- вазоспазм (редко)

Нарушения со стороны нервной системы:
- искажение вкусовых ощущений,
- бессонница,
- спутанность сознания,
- энцефалопатия,
- мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации),
- ухудшение памяти,
- обмороки,
- невропатия периферическая,
- афазия,
- токсичная лейкоэнцефалопатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:
- НЛР, связанные с подавлением деятельности костного мозга, ослаблением иммунитета и/или нарушением целостности слизистых оболочек,
- местные и системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), возможно с фатальным исходом,
- сепсис,
- инфекции мочевыводящих путей,
- целлюлит,
- тонзиллит,
- фарингит,
- кандидоз полости рта,
- грипп,
- гастроэнтерит,
- грибковая инфекция,
- инфекция,
- абсцесс зуба.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- анемия,
- подавление деятельности костного мозга/панцитопения,
- лихорадочная нейтропения,
- панцитопения,
- гранулоцитопения,
- тромбоцитопения,
- лейкопения,
- гемолитическая анемия,
- увеличение международное нормализационное отношение (МНО)/продление протромбинового времени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- зуд,
- очаговое шелушение,
- гиперпигментация кожи,
- нарушение структуры и обесцвечивание ногтей,
- реакции фотосенсибилизации,
- рецидив побочных эффектов лучевой терапии,
- пузыри,
- язвы кожи,
- сыпь,
- крапивница,
- реакция фоточувствительности,
- ладонная эритема,
- отеки лица,
- пурпура,
- местные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения:
- отеки,
- озноб,
- грипподобное состояние,
- повышение температуры тела.

Зрительные расстройства:
- снижение остроты зрения,
- диплопия,
- стеноз слёзного канала (редко),
- воспаление роговицы (редко),
- кератит (редко).

Нарушения со стороны дыхательной системы:
- легочная эмболия,
- пневмоторакс,
- кровохарканье,
- астма,
- одышка при физической нагрузке,
- кашель.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы:
- отечность суставов,
- миалгия,
- артралгия,
- боли в костях,
- ригидность скелетно-мышечной системы,
- мышечная слабость.

Психические расстройства:
- бессонница,
- депрессия,
- спутанное сознание,
- приступ тревоги,
- подавленное настроение,
- снижение полового влечения.

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий не установлена.

Сосудистые нарушения:
- тромбоз глубоких вен,
- артериальная гипертензия,
- петехии,
- гипотония,
- приливы.

Нарушения гепатобилиарной системы:
- желтуха,
- печеночная недостаточность (редко),
- холестатический гепатит (редко)

Нарушения органов мочевыделительной системы:
- гидронефроз,
- недержание мочи,
- гематурия,
- никтурия,
- увеличение содержания креатинина в крови.

- Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины в виде монотерапии для лечения пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

- Колоректальный рак
в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки III стадии для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

- Рак желудка
в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии.