КАПФУРО таблетки 500мг N120

В сухом защищенном от свете месте при температуре не выше 25 °С.

Абсорбция
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР). Пища замедляет скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5'-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Распределение
Исследования in vitro показали, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм
Капецитабин метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы); при этом системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани минимизируется.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного (в/в) струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ (см. раздел «Механизм действия»).

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение
Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч, соответственно. Фармакокинетика капецитабина определялась в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина выводятся в основном с мочой (95.5%). Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия
Исследований 1-й фазы по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и пакситаксела и обратной зависимости не обнаружили эффекта капецитабина на фармакокинетические параметры доцетаксела и пакситаксела (Cmax и AUC) или влияния доцетаксела и пакситаксела на фармакокинетику5'-ДФУР (основной метаболит капецитабина).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов
На основании данных применения капецитабина у 505 пациентов с колоректальным раком (1250 мг/м2 2 раза в сутки) был проведен популяционный фармакокинетический анализ. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента (индекс Карнофски), концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с метастатическим поражением печени
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина и его биологической активности не происходит (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью
По данным фармакокинетического исследования при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5'-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении клиренса креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении клиренса креатинина на 50%). ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5'-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов).

Пожилые пациенты
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал пациентов самых различных возрастов (от 27 до 86 лет), в том числе 234 (46%) пациента в возрасте ≥ 65 лет, показал, что возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек (см. раздел по дозированию для особых категорий пациентов и раздел «Фармакокинетика у особых категорий пациентов», подраздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Расовая принадлежность
Популяционный фармакокинетический анализ, который охватывал 455 пациентов европеоидной расы (90.1%), 22 пациентов негроидной расы (4.4%) и 28 пациентов других рас и этносов (5.5%), показал, что фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Противоопухолевое средство

Механизм действия
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму.
Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше, чем в прилежащих здоровых тканях, в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – в среднем 21,4 (3,9-59,9), соотношении его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9 (3,0 – 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг N30 (3х10), N60 (6х10), N120 (10х12) (блистеры)

Клинические исследования
Наиболее частым и / или клинически значимых, связанных с лечением побочных реакций на лекарства были желудочно-кишечные расстройства (особенно диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенный эритродизестезия), усталость, астения, анорексия, кардиотоксичность, увеличение почечной дисфункции на тех, с существовавшие ранее нарушенной функцией почек, а также тромбоз / эмболия.

Возможная, вероятная и отдаленная взаимосвязь между приемом капецитабина и нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) была обнаружена в ходе клинических исследований монотерапии капецитабина (адъювантная терапия рака толстой кишки, метастатического колоректального рака и метастатического рака молочной железы), а также в исследованиях комбинированной терапии капецитабина и другими препаратами химиотерапии различных заболеваний. В таблицах, приведенных ниже, НЛР указаны с учетом частоты их возникновения, определенной в результате комплексного анализа данных семи клинических исследований. В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания степени тяжести. Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 5/100 - <1/10 и редко ≥ 1/1000 и <1/100.

Монотерапия препаратом Капфуро

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
- очень часто: анорексия
- часто: дегидратация, снижение аппетита;

Нарушения со стороны нервной системы:
- часто: головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезия, дисгевзия;

Нарушения со стороны органа зрения:
- часто: повышенное слезоотделение, конъюнктивит;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- очень часто: диарея, рвота, тошнота, стоматит (все типы), боль в животе
- часто: желудочно-кишечные кровотечения, запор, боль в верхнем отделе брюшной полости, расстройство пищеварения, метеоризм, сухость во рту;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
- часто: гипербилирубинемия, отклонения лабораторных показателей функции печени;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- очень часто: ладонно-подошвенный синдром, дерматит
- часто: сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация, кожная сыпь, шелушение кожи, дерматиты, расстройства пигментации, расстройства ногтей, зуд;

Общие расстройства и реакции в месте введения:
- очень часто: усталость, астения
- часто: высокая температура, слабость, астения, отеки периферические, недомогание, боль в груди;

Сосудистые расстройства:
- часто: тромбофлебит;

Нарушения органов дыхания:
- часто: одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея;

Заболевания скелетно-мышечной и соединительной ткани:
- часто: боль в конечностях, боль в спине, артралгия;

Психические расстройства:
- часто: бессонница, депрессия;

Кровь и лимфатическая система:
- часто: нейтропения, анемия;

Инфекции и инвазии:
- герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей.

Следующие НЛР относятся к токсическим реакциям на фторпиримидины и были по меньшей мере отдаленно связаны с приемом капецитабина менее, чем у 5% пациентов, участвовавших в семи клинических исследованиях (N=949):

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- кишечная непроходимость,
- асцит,
- энтерит,
- гастрит,
- дисфагия,
- боли в животе ниже,
- эзофагит,
- желудочно-кишечный дискомфорт,
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь,
- колиты,
- кровь в стуле.

Нарушения со стороны сердца:
- отек нижних конечностей,
- боли в груди, в том числе, стенокардия, в том числе нестабильная,
- кардиомиопатия,
- ишемия/инфаркт миокарда,
- сердечная недостаточность,
- внезапная смерть,
- тахикардия,
- тахикардия синусовая,
- сердцебиение,
- предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий и желудочковые экстрасистолы,
- фибрилляция желудочков (редко),
- QT пролонгации (редко),
- пируэт (редкие),
- брадикардия (редкий),
- вазоспазм (редко)

Нарушения со стороны нервной системы:
- искажение вкусовых ощущений,
- бессонница,
- спутанность сознания,
- энцефалопатия,
- мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации),
- ухудшение памяти,
- обмороки,
- невропатия периферическая,
- афазия,
- токсичная лейкоэнцефалопатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания:
- НЛР, связанные с подавлением деятельности костного мозга, ослаблением иммунитета и/или нарушением целостности слизистых оболочек,
- местные и системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), возможно с фатальным исходом,
- сепсис,
- инфекции мочевыводящих путей,
- целлюлит,
- тонзиллит,
- фарингит,
- кандидоз полости рта,
- грипп,
- гастроэнтерит,
- грибковая инфекция,
- инфекция,
- абсцесс зуба.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
- анемия,
- подавление деятельности костного мозга/панцитопения,
- лихорадочная нейтропения,
- панцитопения,
- гранулоцитопения,
- тромбоцитопения,
- лейкопения,
- гемолитическая анемия,
- увеличение международное нормализационное отношение (МНО)/продление протромбинового времени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
- зуд,
- очаговое шелушение,
- гиперпигментация кожи,
- нарушение структуры и обесцвечивание ногтей,
- реакции фотосенсибилизации,
- рецидив побочных эффектов лучевой терапии,
- пузыри,
- язвы кожи,
- сыпь,
- крапивница,
- реакция фоточувствительности,
- ладонная эритема,
- отеки лица,
- пурпура,
- местные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения:
- отеки,
- озноб,
- грипподобное состояние,
- повышение температуры тела.

Зрительные расстройства:
- снижение остроты зрения,
- диплопия,
- стеноз слёзного канала (редко),
- воспаление роговицы (редко),
- кератит (редко).

Нарушения со стороны дыхательной системы:
- легочная эмболия,
- пневмоторакс,
- кровохарканье,
- астма,
- одышка при физической нагрузке,
- кашель.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы:
- отечность суставов,
- миалгия,
- артралгия,
- боли в костях,
- ригидность скелетно-мышечной системы,
- мышечная слабость.

Психические расстройства:
- бессонница,
- депрессия,
- спутанное сознание,
- приступ тревоги,
- подавленное настроение,
- снижение полового влечения.

Во время клинических исследований и в течение пострегистрационного наблюдения были зафиксированы случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь этих патологий не установлена.

Сосудистые нарушения:
- тромбоз глубоких вен,
- артериальная гипертензия,
- петехии,
- гипотония,
- приливы.

Нарушения гепатобилиарной системы:
- желтуха,
- печеночная недостаточность (редко),
- холестатический гепатит (редко)

Нарушения органов мочевыделительной системы:
- гидронефроз,
- недержание мочи,
- гематурия,
- никтурия,
- увеличение содержания креатинина в крови.

Дозалимитирующая токсичность
Включает диарею, боль в животе, тошноту, стоматит и ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенный синдром, ладонно-подошвенная эритродизестезия, акральная эритема). Большинство неблагоприятных реакций обратимо и не требует постоянного прекращения терапии, хотя дозы, возможно, должны быть исключены или уменьшены.

Диарея
Капецитабин может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующее антидиарейное лечение (например, лоперамид). Диарея 2 степени 2 НОИК ГСКИ определена как увеличение частоты испражнений до 4 - 6 испражнений /день или ночных испражнений, диарея степени 3 как увеличение частоты испражнений до 7 - 9 испражнений/день или недержание и мальабсорбция. Диарея степени 4 - увеличение частоты испражнений до >10 испражнений /день или наличие кровавой диареи, потребность в парентеральном питании. Сокращение дозы должно быть применено по мере необходимости. Если необходимо, снизить дозу.

Дегидратация (Обезвоживание)
Обезвоживание должно быть предотвращено или устранено в начале. Анорексия, астения, тошнота, рвота или диарея могут быстро привести к обезвожению. Обезвоживание может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с существующей ранее почечной недостаточностью, или в случае применения капецитабина с нефротоксичными препаратами. Острая почечная недостаточность на фоне обезвоживания может привести к смертельному исходу. Прием капецитабина надо немедленно приостановить при обезвоживании 2 степени (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости дозу следует корректировать относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.

Кардиотоксичность
Капецитабин обладает токсичностью аналогично другим фторпиримидинам. Она включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинённого интервала QT). Данные нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, с имеющимися в анамнезе заболеваниями коронарной артерии. У пациентов, принимающих капецитабин, были зарегистрированы нарушения ритма сердца (включая фибрилляцию желудочков, двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию и брадикардию), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и кардиомиопатия. Следует соблюдать осторожность при лечении у пациентов с болезнью сердца, аритмией и стенокардией, в том числе в анамнезе.

Дефицит дигидропиридин-дегидрогеназы (ДПД)
Редкие, неожиданные, серьезные реакции токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистой оболочки, нейтропения и нейротоксичность) связанные с 5-FU, были приписаны дефициту дигидропиримидин-дегидрогеназы (ДПД).

Пациенты с низкой или отсутствием ДПД, фермента участвующего в выведении фтороурацила, подвергаются повышенному риску серьезных, опасных для жизни, или фатальных неблагоприятных реакций, вызванных фтороурацилом. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенной гомозиготной или определенным составом гетерозиготной мутации в генном локусе DP YD, который может вызвать полное или близкое к полному отсутствию ферментативной деятельности ДПД (как определено во время лабораторного испытания), имеют самый высокий риск опасной для жизни (фатальной) токсичности и не должны принимать капецитабин (см. раздел «Противопоказания»). Любая доза препарата не является безопасной для пациентов с полным отсутствием деятельности ДПД.

У пациентов с частичным дефицитом ДПД (например, с гетерозиготной мутацией в генном локусе DP YD) и где преимущества Капецитабина, как полагают, перевешивает риски (принимая во внимание пригодность альтернативы не-фторпиримидинный химиотерапевтический режим). Данным пациентам капецитабин следует назначать с осторожностью и осуществлять постоянный мониторинг коррекции дозы в соответствии с токсичностью. В ходе тестирования доза препарата для пациентов с частичной деятельностью ДПД не определена.

Ладонно-подошвенный синдром
Ладонно-подошвенный синдром или ладонно-подошвенная эритродизестезия или химиотерапия, вызвавшая акральную эритему. Ладонно-подошвенный синдром степени 1 определен как нечувствительность, дизестезия / парестезия, покалывание, безболезненный отек или эритема рук и/или ног и/или дискомфорт, который не нарушает нормальную деятельность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени - болезненная эритема и отеки рук и/или ног и/или дискомфорт, затрагивающий действия пациента в повседневной жизни. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени - влажная десквамация, образование язвы, образование вздутий и выраженная боль в руках и/или ногах и/или серьезный дискомфорт, который вызывает снижение качества жизни пациента, неспособность работать или выполнять действия повседневной жизни. Постоянный или серьезный ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может, в конечном счете, привести к потере отпечатков пальцев, которые могли повлиять на идентификацию пациента. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени, принятие капецитабина должно быть прервано до устранения эффекта или уменьшения интенсивности к степени 1. При ладонно-подошвенном синдроме 3 степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены. При использовании в комбинации капецитабина и цисплатина, применение витамина B6 (пиридоксин) не рекомендуется для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, т.к. имеются сообщения о снижении эффективности цисплатина. Существуют доказательства об эффективности декспантенола для профилактики синдрома ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, лечащихся капецитабином.

Антикоагулянтная активность производных кумарина
При изучении лекарственного взаимодействия капецитабина показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции варфарина (AUC +57%). Это относят за счет подавления системы изоэнзимов цитохрома Р450 2С9 капецитабином. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Пациенты, принимающие капецитабин, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться снижение дозы.

Пожилые пациенты
Среди пациентов мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших капецитабин в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была такой же, как и в общей популяции. В группе пациентов 60 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта 3 и 4 степени, таких как диарея, тошнота и рвота, была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены капецитабина, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.

Гипо- или гиперкальциемия
Гипо- или гиперкальциемия были обнаружены во время лечения капецитабином. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с существованием ранее гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы
Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или невропатии.

Сахарный диабет или нарушение электролитного баланса
Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с сахарным диабетом или нарушением электролитного баланса, поскольку они могут чувствовать ухудшение во время лечения капецитабином.

Офтальмологические осложнения
Пациенты должны быть тщательно проверены на офтальмологические осложнения, такие как кератит и роговичные расстройства, особенно у пациентов, имеющие в анамнезе глазные болезни. Рекомендуется проводить лечение заболеваний глаз в соответствии с принятыми протоколами лечения.

Тяжелые кожные реакции
Капецитабин может вызвать серьезные реакции кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прием капецитабина должен быть полностью прекращен пациентами, у которых возникли вышеописанные явления.

Лактоза
Лекарственный препарат Капфуро содержит безводную лактозу как наполнитель, пациенты с редкими наследственными проблемами нетерпимости галактозы, дефицитом лактозы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать данное лекарство.

Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторной реакции.

- Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины в виде монотерапии для лечения пациентов с прогрессирующим местно-распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины

- Колоректальный рак
в качестве адъювантной терапии пациентов с раком толстой кишки III стадии для терапии пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР)

- Рак желудка
в комбинации с оксалиплатином применяется в качестве адъювантной терапии.

- гиперчувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата;
- гиперчувствительность к фторурацилу или серьезные и непредвиденные реакции на терапию фторопиримидинами;
- дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);
- одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином;
- тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
- беременность и период лактации;
- пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, тромбоцитопенией;
- пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

Антикоагулянты – производные кумарина
У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема капецитабина (в одном случае – через месяц после ее завершения). При изучении лекарственного взаимодействия капецитабина показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина 20 мг приводил к повышению его экспозиции (AUC) на 57% и повышению МНО (международный нормализующее отношение) на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9
Специальных иследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются посредством изоэнзима 2С9 цитохрома Р450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с капецитабином требует осторожности.

Фенитоин
При одновременном использовании капецитабина с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет систему изоэнзимов 2С9 цитохрома Р450. Если пациент принимает одновременно с капецитабином фенитоин, необходимо у них контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Взаимодействие с пищей
Во всех клинических исследованиях пациенты принимали капецитабин в течение 30 минут после еды. Так как все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших капецитабин после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Антациды
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических пациентов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.

Соривудин и аналоги
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин. Начинать терапию капецитабином можно только после окончания лечения не менее 4 недель соривудином или его химически родственным аналогом (бривудин).

Оксалиплатин
При комбинированном лечении капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.

Бевацизумаб
Не существует клинически значимого влияния бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.

Аллопуринол
Взаимодействия с аллопуринолом наблюдались для 5-FU; с возможной уменьшенной эффективностью 5-FU. Сопутствующее использование аллопуринола с капецитабином нужно избежать.

Фолиниевая кислота/фолиевая кислота
Исследование комбинации с капецитабина и фолиниевой кислоты показало, что фолиниевая кислота не имеет никакого сильного эффекта на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиниевая кислота имеет эффект на фармакокинетику капецитабина, и его токсичность может быть увеличена фолиниевой кислотой: максимальная допускаемая доза (MID) капецитабина, используемого в виде монотерапии при прерывистом режиме составляет 3000 мг/м2 в день, тогда как в комбинации с фолиниевой кислотой (30 мг при пероральном приеме) доза капецитабина должна равняться 2000 мг/м2 в день. Повышение токсичности может иметь значение при переходе от 5-ФУ / ЛВ к режиму капецитабина. Это может также быть важно при приеме фолиевой кислоты при дефиците фолата из-за подобия между фолиниевой кислотной и фолиевой.

Интерферон альфа
MTD капецитабина 2000 мг/м2 в день в комбинации с интерфероном альфа-2а (3 MIU/м2 в день), в сравнении с монотерапией капецитабина 3000 мг/м2 в день.

Радиотерапия
MTD капецитабина с использованием прерывистого режима составляет 3000 мг/м2 в день, в то время как, в сочетании с радиотерапией рака прямой кишки, MTD капецитабина составляет 2000 мг/м2 в день, используя либо режим непрерывного или ежедневного применения с понедельника до пятницы во время 6-недельного курса радиотерапии.

Препарат Капфуро может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств. Тщательный контроль во время первого цикла лечения рекомендуется для всех пациентов.
Лечение должно быть прекращено в случае наблюдения прогрессирования заболевания или явлений выраженной токсичности.

Монотерапия

Рак молочной железы, толстой кишки и колоректальный рак:
Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии суточная доза составляет 2500 мг/м2 в течение трех недель (Капфуро принимают ежедневно в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней). Рекомендованная начальная доза Капфуро для монотерапии составляет 1250 мг/м2 два раза в сутки (утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы:
В комбинации с доцетакселом Капфуро назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Перед введением доцетаксела с Капфуро премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак желудка, толстой кишки и колоректальный рак:
При комбинированной терапии (за исключением иринотекана) рекомендуемая начальная доза Капфуро сокращается до 800-1000 мг/м2 дважды в сутки в течение двух недель с последующим перерывом 7 дней, или до 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывной терапии (см. раздел Клинические исследования/Исследования эффективности).

При комбинированной терапии с иринотеканом (XELIRI) рекомендуемая начальная доза Капфуро составляет 800 мг/м2 два раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан назначается 200 мг/м2 в первый день каждого трехнедельного цикла.
Включение в комбинированную терапию бевацизумаба не влияет на начальную дозу Капфуро. Адъювантная терапия пациентов с колоректальным раком III стадии рекомендуется в общей сложности 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина или оксалиплатина в соответствии с инструкцией по их применению.
Дозу капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней тяжести нет необходимости уменьшать дозу в начале лечения. Однако они нуждаются в тщательном наблюдении на протяжении лечения. Пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в исследование не включали.

Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина (КК) 30-50 мл/мин) в начале лечения необходимо уменьшить дозу до 75% от 1250 мг/м2. Пациенты с почечной недостаточностью легкой степени (КК 51-80 мл/мин) не нуждаются в снижении дозы.

При появлении нежелательного явления 2-4 степени следует принять незамедлительные меры по тщательному наблюдению за его состоянием, при необходимости – отмене лечения и дальнейшей коррекции дозы. Если в процессе лечения КК упал ниже 30 мл/мин, прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести относятся как для проведения монотерапии Капфуро®, так и для комбинированных схем.

Дети
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не установлена.

Пожилые пациенты
При монотерапии Капфуро нет необходимости в коррекции дозы. Однако у пациентов старше 60 лет чаще возникают побочные явления 3 и 4 степени тяжести, чем у лиц более молодого возраста. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Капфуро, возникают чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста. При лечении Капфуро в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе пациентов старше 60 лет, по сравнению с более молодыми. Поэтому лицам старше 60 лет, при комбинации Капфуро с доцетакселом, требуется снижение начальной дозы до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки).

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, желудочно-кишечные расстройства и кровотечение, угнетение костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Женщины детородного возраста должны использовать меры контрацепции во время лечения капецитабином.
Препарат противопоказан в период беременности.
Если капецитабин применяют во время беременности, или пациентка забеременела во время приема препарата, больную надо проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Во время лечения Капфуро следует прекратить кормление грудью.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности у пациентов с печеночной недостаточностью применение капецитабина должно быть тщательно контролироваться у пациентов с слабой и умеренной дисфункцией печени независимо от присутствия или отсутствия метастазов в печени. При повышении содержания билирубина более, чем в 3 раза, а активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2,5 раза прием капецитабина следует приоcтановить. Препарат можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. Лечение капецитабином в качестве монотерапии может быть возобновлено, если содержание билирубина уменьшается до ≤3.0 x ULN, или при уменьшении содержания печеночных аминотрансфераз до ≤2.5 x ULN.

Врачи должны соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с нарушением почечной функции. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина - 30-50 мл/мин).