КАПЕЦИТАБИН

- повышенная чувствительность к капецитабину;
- повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
- установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов; одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином;
- печеночная недостаточность тяжелой степени;
- тяжелая лейкопения,нейтропения, тромбоцитопения;
- тяжелая почечная недостаточность;
- беременность и период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: капецитабин 150 мг, 500 мг

вспомогательные вещества: гипромеллоза – 3,0 мг/ 10,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 9,3 мг/ 31,0 мг, коповидон – 1,5 мг/ 5,0 мг, кроскармеллоза натрия – 4,8 мг/ 16,0 мг, лактозы моногидрат – 30,6 мг/ 102,0 мг, магния стеарат – 2,25 мг/ 7,5 мг, тальк – 1,95 мг/ 6,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 15,6 мг/ 52,0 мг.

готовая водорастворимая пленочная оболочка: 6,0 мг/ 20,0 мг (Состав оболочки:

гипромеллоза – 74,2 %, макрогол 6000 – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %, краситель железа оксид желтый – 4,3 %, краситель железа оксид красный – 1,4 %).

Как нормальные клетки, так и клетки опухоли метаболизируют 5-фторурацилдо 5-фторо-2-дезоксиуридин мнофосфата (ФДУММФ) и 5-фторуридин трифосфата (5-ФУТФ)ю Данные метабилиты вызывают повреждение клетки двумя оразмличными путями.При первом пути, ФДУМФ и фолатный кофактор, N5-10-метилентетрагидрофолат, связываются с тимидилат синтазой (ТС) до образования ковалентно связанного комплекса. Это соединение ингибирует образование тимидилата из 2’ – дезоксиуридилата. Тимидилат является важным предественником тимидин трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, поэтому недостаток данного соединения моежт ингибировать деление клетки. При втором пути транскрипционные ферменты ядра клетки могут ошибочно встраивать ФУТФ вместо уридинфосфата (УТФ) во время синтеза РНК. Данная ошибка метаболизма может влиять на процесс синтеза РНК и протеинов.

Капецитабин относительно нетоксичен in vitro. Данный препарат in vivo при воздействии ферментов превращается в 5- фторурацил (5- FU)

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, ФУ, влияет незначительно. При применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации (Сmax) капецитабина, 5’- ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло: 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC0-∞ – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно. Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно. Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения (T ½ )капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5%, кишечником - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Капецитабин – производное фторпиримидинакарбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформациякапецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатныйкофакторN5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинатрифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Беременность

Исследований по применению капецитабина у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик препарата можно предположить, что капецитабин может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных применение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабина во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

У лактирующих мышей в молоке было обнаружено значительное количество капецитабина и его метаболитов. Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком человека. При лечении капецитабином грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения капецитабином. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если у пациентки наступает беременность в период приема капецитабина, ей необходимо объяснить, какую потенциальную опасность несет данный препарат плоду.

Симптомы острой передозировки:
- тошнота;
- рвота;
- диарея;
- мукозит;
- раздражение желудочно-кишечного тракта;
- кровотечение;
- угнетение функции костного мозга.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Пища и напитки
Принимать Капецитабин не позже чем через 30 минут после еды.

Беременность и кормление грудью
Перед началом лечения Вы должны проинформировать своего врача, если Вы беременны, думаете, что беременны, или собираетесь забеременеть. Вы не должны принимать Капецитабин, если Вы беременны либо полагаете, что можете быть беременны. Вы не должны кормить ребенка грудью, если принимаете капецитабин.

Вождение транспортных средств и работа с механизмами
Капецитабин может вызвать у Вас чувство головокружения, тошноту или усталость. Поэтому не исключено, что капецитабин повлияет на Вашу способность водить автомобиль или работать с техникой.

Таблетки содержат лактозу
Если врач говорил Вам, что у Вас есть непереносимость некоторых сахаров, свяжитесь со своим врачом, прежде чем принимать таблетки.

Сообщите своему врачу или фармацевту, если Вы принимаете, недавно принимали или могли принимать любые другие лекарственные средства. Это очень важно, так как если Вы принимаете одновременно более чем одно лекарство, то это может усилить или ослабить действие лекарств. Вы должны быть особенно осторожны, если принимаете какие-либо из следующих лекарств:
лекарства от подагры (аллопуринол),
разжижающие кровь лекарства (кумарин, варфарин),
некоторые антивирусные препараты (соривудин и бривудин) или
лекарства от судорог или тремора (фенитоин).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Капецитабин принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

При монотерапии колоректального рака, рака толстой кишки и рака молочной железы рекомендованная доза препарата составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

При комбинированной терапии рака молочной железы в комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

В составе комбинированной терапии колоректального рака и рака желудка доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или д 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывном приеме.

В комбинации с цисплатином, оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом препарат назначают по 1000 мг/м22 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла, последняя – утром на 15 день цикла.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины препарат назначают по 625 мг/м22 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели внутривенно болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом препарат назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.