КАПЕЦИТАБИН

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита, ФУ, влияет незначительно. При применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации (Сmax) капецитабина, 5’- ДФЦТ, 5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили, соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляло: 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC0-∞ – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно. Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %, соответственно. Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции. Период полувыведения (T ½ )капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носят дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5%, кишечником - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Капецитабин принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

При монотерапии колоректального рака, рака толстой кишки и рака молочной железы рекомендованная доза препарата составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

При комбинированной терапии рака молочной железы в комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

В составе комбинированной терапии колоректального рака и рака желудка доза капецитабина составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или д 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывном приеме.

В комбинации с цисплатином, оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом препарат назначают по 1000 мг/м22 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла, последняя – утром на 15 день цикла.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины препарат назначают по 625 мг/м22 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели внутривенно болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом препарат назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):
- диарея;
- тошнота;
- рвота;
- боли в животе;
- стоматит;
- ладонно-подошвенный синдром;
- повышенная утомляемость;
- астения;
- анорексия;
- кардиотоксичность;
- нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе;
- тромбозы/эмболии.

ФОРМА ВЫПУСКА:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 500 мг.

Капецитабин – производное фторпиримидинакарбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформациякапецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатныйкофакторN5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинатрифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 С.

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства. Не использовать после истечения срока годности.

Симптомы острой передозировки:
- тошнота;
- рвота;
- диарея;
- мукозит;
- раздражение желудочно-кишечного тракта;
- кровотечение;
- угнетение функции костного мозга.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.