КАПЕЦИТАБИН

– аллергическая реакция (реакция гиперчувствительности) на капецитабин или любой компонент данного лекарства. Вы должны сообщить своему врачу, если знаете, что у вас есть аллергия или чрезмерная реакция на капецитабин,
- беременность, кормление грудью,
- заболевания крови,
- заболевания печени или почек,
- недостаточность фермента дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) или
- если Вы лечитесь в настоящее время или лечились в течение последних 4 недель бривудином, соривудином либо аналогичными лекарствами в рамках терапии опоясывающего герпеса (ветряная оспа или опоясывающий лишай).

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: капецитабин 150 мг, 500 мг

вспомогательные вещества: гипромеллоза – 3,0 мг/ 10,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 9,3 мг/ 31,0 мг, коповидон – 1,5 мг/ 5,0 мг, кроскармеллоза натрия – 4,8 мг/ 16,0 мг, лактозы моногидрат – 30,6 мг/ 102,0 мг, магния стеарат – 2,25 мг/ 7,5 мг, тальк – 1,95 мг/ 6,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 15,6 мг/ 52,0 мг.

готовая водорастворимая пленочная оболочка: 6,0 мг/ 20,0 мг (Состав оболочки:

гипромеллоза – 74,2 %, макрогол 6000 – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %, краситель железа оксид желтый – 4,3 %, краситель железа оксид красный – 1,4 %).

Как нормальные клетки, так и клетки опухоли метаболизируют 5-фторурацилдо 5-фторо-2-дезоксиуридин мнофосфата (ФДУММФ) и 5-фторуридин трифосфата (5-ФУТФ)ю Данные метабилиты вызывают повреждение клетки двумя оразмличными путями.При первом пути, ФДУМФ и фолатный кофактор, N5-10-метилентетрагидрофолат, связываются с тимидилат синтазой (ТС) до образования ковалентно связанного комплекса. Это соединение ингибирует образование тимидилата из 2’ – дезоксиуридилата. Тимидилат является важным предественником тимидин трифосфата, необходимого для синтеза ДНК, поэтому недостаток данного соединения моежт ингибировать деление клетки. При втором пути транскрипционные ферменты ядра клетки могут ошибочно встраивать ФУТФ вместо уридинфосфата (УТФ) во время синтеза РНК. Данная ошибка метаболизма может влиять на процесс синтеза РНК и протеинов.

Капецитабин относительно нетоксичен in vitro. Данный препарат in vivo при воздействии ферментов превращается в 5- фторурацил (5- FU)

Капецитацин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В печени фермент 60 кDa карбоксиэстераза гидролизхирует основную ачсть препаратадо образования 5’дезокси-5 фторо-цитидина (5’-ДФЦ). Цитидин деаминаза, фермент, находящийся во многих тканях организма, включая опухолевые ткани в дальнейшем превращает 5.-ДЦФ в 5’дезокси-5 фтороуридин (5’ДФУР).
Приём пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50 % неизменённого капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже. Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (этот процесс происходит в основном в печени и в опухолевых тканях, которые содержат данный фермент). 5-Фторурацил и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия. Активные метаболиты и сам 5-фторурацил метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения (T1/2) самого капецитабина, 5-фторурацила, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ — 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-фторурацила повышается к 14 дню терапии на 30-35 %, после чего остается стабильным. Экскреция почками порядка 95,5 % принятой дозы, с калом — около 2,6 %. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57 % принятой дозы). Порядка 3 % принятой дозы выводится в форме неизменённого капецитабина.

Капецитабин – производное фторпиримидинакарбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформациякапецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатныйкофакторN5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинатрифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Беременность

Исследований по применению капецитабина у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик препарата можно предположить, что капецитабин может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных применение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабина во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

У лактирующих мышей в молоке было обнаружено значительное количество капецитабина и его метаболитов. Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком человека. При лечении капецитабином грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения капецитабином. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если у пациентки наступает беременность в период приема капецитабина, ей необходимо объяснить, какую потенциальную опасность несет данный препарат плоду.

Симптомы острой передозировки включают: тошноту, рвоту, дарея, желудочно-кишечные воспаления и кровотечения, угнетение функции костного мозга. Лечение терапевтическое и поддерживающее, направленное на коррекцию клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Пища и напитки
Принимать Капецитабин не позже чем через 30 минут после еды.

Пища и напитки
Принимать Капецитабин не позже чем через 30 минут после еды.

Беременность и кормление грудью
Перед началом лечения Вы должны проинформировать своего врача, если Вы беременны, думаете, что беременны, или собираетесь забеременеть. Вы не должны принимать Капецитабин, если Вы беременны либо полагаете, что можете быть беременны. Вы не должны кормить ребенка грудью, если принимаете капецитабин.

Вождение транспортных средств и работа с механизмами
Капецитабин может вызвать у Вас чувство головокружения, тошноту или усталость. Поэтому не исключено, что капецитабин повлияет на Вашу способность водить автомобиль или работать с техникой.

Таблетки содержат лактозу
Если врач говорил Вам, что у Вас есть непереносимость некоторых сахаров, свяжитесь со своим врачом, прежде чем принимать таблетки.

Сообщите своему врачу или фармацевту, если Вы принимаете, недавно принимали или могли принимать любые другие лекарственные средства. Это очень важно, так как если Вы принимаете одновременно более чем одно лекарство, то это может усилить или ослабить действие лекарств. Вы должны быть особенно осторожны, если принимаете какие-либо из следующих лекарств:
лекарства от подагры (аллопуринол),
разжижающие кровь лекарства (кумарин, варфарин),
некоторые антивирусные препараты (соривудин и бривудин) или
лекарства от судорог или тремора (фенитоин).

Хранить при температуре ниже 25° С , Предохранять от света и влаги.

Всегда используйте это лекарство в точности так, как рекомендовал Ваш врач.

Таблетки принимать не позднее чем через 30 минут после еды. проглатывать запивая водой.

Капецитабин следует применять только по назначению квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых агентов.

В случае прогрессии заболевания или непереносимой токсичности лечение должно быть прекращено. Расчеты стандартной и сниженной дозы в соответствии с площадью поверхности тела для начальных доз Капецитабина – 1250 мг/м² и 1000 мг/м² – приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Рекомендованные дозы:

Монотерапия

Рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки и рак молочной железы

При применении в монотерапии начальная доза Капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, при лечении метастатического колоректального рака или местно распространенного либо метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² в день в два приема (утром и вечером, что эквивалентно суммарной суточной дозе
2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Адъювантная терапия у пациентов со стадией рака толстой кишки III рекомендуется в течение в общей сложности 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки и рак желудка

При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза Капецитабина должна быть снижена до 800–1000 мг/м² в день в два приема в течение 14 дней с 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² в день в два приема при постоянном применении (см. раздел 5.1). Включение биологических лекарственных средств в комбинированную терапию не влияет на начальную дозу Капецитабина. У пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс цисплатин, рекомендуется сначала, до введения цисплатина, проводить премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и противорвотного эффекта в соответствии с краткой характеристикой лекарственного препарата цисплатин. Для пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс оксалиплатин, рекомендуется премедикация противорвотными средствами в соответствии с краткой характеристикой оксалиплатина. Адъювантная терапия у пациентов со стадией рака толстой кишки III рекомендуется в течение 6 месяцев.

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза Капецитабина при лечении рака молочной железы составляет 1250 мг/м² в два приема в течение 14 дней с 7-дневным перерывом, а в комбинации с доцетакселом – 75 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии раз в 3 недели. У пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс доцетаксел, до введения доцетаксела рекомендуется премедикация оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, в соответствии с краткой характеристикой доцетаксела.

Расчет доз Капецитабина

Таблица 1. Расчет стандартных и сниженных доз в зависимости от площади поверхности тела для начальной дозы Капецитабина 1250 мг/м²

Таблица 2. Расчет стандартных и сниженных доз в зависимости от площади поверхности тела для начальной дозы Капецитабина 1000 мг/м²

Корректировка дозировки в процессе лечения

Общая

Токсические эффекты, вызванные приемом Капецитабина, можно купировать посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (прерывания лечения или снижения дозы). После снижения дозы ее повышать впоследствии нельзя. В случае развития токсических эффектов, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли приобретут характер серьезных или опасных для жизни, например: алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей, – лечение может быть продолжено в той же дозе без снижения дозы или прекращения приема препарата. Пациентов, принимающих Капецитабин, необходимо проинформировать о необходимости немедленно прервать лечение в случае развития умеренных или тяжелых токсических эффектов. Дозы Капецитабина, пропущенные в связи с токсичностью, восполнять не требуется. Ниже приведены рекомендуемые вследствие токсичности модификации дозы:

Таблица 3. Схема снижения дозы Капецитабина (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

*В соответствии с "Общими критериями токсичности" (версия 1), разработанными Клинической группой "Trial" (NCIC CTG) Национального института рака Канады, или "Общепринятой терминологией, критериев неблагоприятных явлений "(​​CTCAE, версия 3.0), разработанной в рамках Программы оценки терапии рака Национального института рака США. Информация по ладонно-подошвенному синдрому и гипербилирубинемии приведена в разделе 4.4.

Гематология: Пациенты с базовым содержанием нейтрофилов <1,5 x 10⁹/л и/или содержанием тромбоцитов <100 x 10⁹/л не подлежат лечению Капецитабином. Если внеплановые лабораторные анализы во время цикла лечения показывают, что содержание нейтрофилов упало ниже 1,0 x 10⁹/л или что содержание тромбоцитов упало ниже 75 x 10⁹/л, лечение Капецитабином необходимо прервать.

Модификации дозы в связи с токсичностью, когда Капецитабин применяется 3-недельными циклами в комбинации с другими лекарственными средствами:

Модификации дозы, когда Капецитабин применяется 3-недельными циклами в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны осуществляться ​в соответствии с представленной выше таблицей 3 для Капецитабина и в соответствии с Краткой характеристикой препаратов для других лекарственных средств.

В начале курса лечения, если показано отложить начало лечения либо по Капецитабину, либо по другому(им) лекарственному(ым) средству(ам), применение всех лекарственных средств должно быть отложено до того времени, когда будут выполняться требования для возобновления применения всех лекарственных средств.

Во время курса лечения для тех токсических эффектов, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с Капецитабином, применение Капецитабина должно быть продолжено, а дозы другого лекарственного средства должны быть скорректированы согласно соответствующим Инструкциям по медицинскому применению препарата.

Если применение другого(их) лекарственного(ых) средств необходимо прекратить без возобновления, то применение Капецитабина можно возобновить, когда будут выполняться требования для возобновления лечения Капецитабином.

Эта рекомендация применима ко всем показаниям и для всех специальных групп.

Модификации дозы в связи с токсичностью, если Капецитабин применяется постоянно в комбинации с другими лекарственными средствами:

Модификации дозы, если Капецитабин применяется постоянно в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны осуществляться ​в соответствии с представленной выше таблицей 3 для Капецитабина и в соответствии с Краткой характеристикой препаратов для других лекарственных средств.

Корректировка доз для особых групп:

Печеночная недостаточность: в связи с отсутствием достаточных данных о безопасности и эффективности у пациентов с печеночной недостаточностью давать рекомендации по коррекции дозы не представляется возможным. Информация о печеночной недостаточности, вызванной циррозом или гепатитом, отсутствует.

Почечная недостаточность: Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (базовый клиренс креатинина ниже 30 мл/мин [по формуле Кокрофта-Голта]). Частота нежелательных реакций 3-й или 4-й степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (базовый клиренс креатинина 30-50 мл/мин) в сравнении с остальным населением является повышенной. У пациентов с умеренным нарушением функции почек до начала лечения рекомендуется снижение дозы до 75% при начальной дозе 1250 мг/м². У пациентов с умеренным нарушением функции почек до начала лечения при начальной дозе 1000 мг/м² снижения дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (базовый клиренс креатинина 51-80 мл мин) в корректировке начальной дозы нет необходимости. Если у пациента во время лечения развивается нежелательное явление 2-й, 3-й или 4-й степени, рекомендуется тщательный контроль и оперативное прерывание лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в приведенной выше таблице 3. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения до значения ниже 30 мл/мин, лечение Капецитабином следует прервать. Эти рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии (см. также ниже раздел "Пожилые люди").

Опыт применения данного препарата у детей (до 18 лет) отсутствует.

Пожилые люди:

При лечении Капецитабином в монотерапии коррекция начальной дозы не требуется. Тем не менее, связанные с лечением нежелательные реакции 3-й или 4-й степени были более частыми у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с молодыми пациентами.

При применении Капецитабина в комбинированном лечении пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) чаще по сравнению с молодыми пациентами развивались нежелательные реакции 3-й и 4-й степени, в том числе требующие прекращения лечения. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами ≥ 60 лет.

• В комбинации с доцетакселом: у пациентов в возрасте 60 лет или старше наблюдалось увеличение числа связанных с лечением нежелательных реакций 3-й и 4-й степени, а также связанных с лечением серьезных нежелательных реакций (см. раздел 5.1). Для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы Капецитабина до 75% (по 950 мг/м² два раза в день). При отсутствии токсичности у пациентов ≥60 лет, получающих Капецитабин в сниженной начальной дозе в комбинации с доцетакселом, дозу Капецитабина можно постепенно увеличить до
  1250 мг/м² два раза в день.

• В комбинации с иринотеканом: для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м² два раза в день.