Зарегистрирован ли препарат КАПЕЦИТАБИН в реестре препаратов Узбекистана?

Информация, опубликованная на сайте, предназначена для специалистов. Не занимайтесь самолечением. Обязательно проконсультируйтесь со специалистом, чтобы не нанести вред своему здоровью!

Противопоказания

Состав

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Капецитацин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В печени фермент 60 кDa карбоксиэстераза гидролизхирует основную ачсть препаратадо образования 5’дезокси-5 фторо-цитидина (5’-ДФЦ). Цитидин деаминаза, фермент, находящийся во многих тканях организма, включая опухолевые ткани в дальнейшем превращает 5.-ДЦФ в 5’дезокси-5 фтороуридин (5’ДФУР).
Приём пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50 % неизменённого капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже. Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (этот процесс происходит в основном в печени и в опухолевых тканях, которые содержат данный фермент). 5-Фторурацил и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия. Активные метаболиты и сам 5-фторурацил метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения (T1/2) самого капецитабина, 5-фторурацила, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ — 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-фторурацила повышается к 14 дню терапии на 30-35 %, после чего остается стабильным. Экскреция почками порядка 95,5 % принятой дозы, с калом — около 2,6 %. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57 % принятой дозы). Порядка 3 % принятой дозы выводится в форме неизменённого капецитабина.

Фармакологическое действие

Капецитабин – производное фторпиримидинакарбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. Invitroкапецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, тогда как invivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформациякапецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатныйкофакторN5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинатрифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинатрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

При беременности и кормлении

Беременность

Исследований по применению капецитабина у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик препарата можно предположить, что капецитабин может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных применение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабина во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

У лактирующих мышей в молоке было обнаружено значительное количество капецитабина и его метаболитов. Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком человека. При лечении капецитабином грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности в период лечения капецитабином. Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если у пациентки наступает беременность в период приема капецитабина, ей необходимо объяснить, какую потенциальную опасность несет данный препарат плоду.

Дозировка

Всегда используйте это лекарство в точности так, как рекомендовал Ваш врач.

Таблетки принимать не позднее чем через 30 минут после еды. проглатывать запивая водой.

Капецитабин следует применять только по назначению квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых агентов.

В случае прогрессии заболевания или непереносимой токсичности лечение должно быть прекращено. Расчеты стандартной и сниженной дозы в соответствии с площадью поверхности тела для начальных доз Капецитабина – 1250 мг/м² и 1000 мг/м² – приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Рекомендованные дозы:

Монотерапия

Рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки и рак молочной железы

При применении в монотерапии начальная доза Капецитабина в адъювантной терапии рака толстой кишки, при лечении метастатического колоректального рака или местно распространенного либо метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м² в день в два приема (утром и вечером, что эквивалентно суммарной суточной дозе
2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Адъювантная терапия у пациентов со стадией рака толстой кишки III рекомендуется в течение в общей сложности 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак толстой кишки, рак толстой и прямой кишки и рак желудка

При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза Капецитабина должна быть снижена до 800–1000 мг/м² в день в два приема в течение 14 дней с 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² в день в два приема при постоянном применении (см. раздел 5.1). Включение биологических лекарственных средств в комбинированную терапию не влияет на начальную дозу Капецитабина. У пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс цисплатин, рекомендуется сначала, до введения цисплатина, проводить премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и противорвотного эффекта в соответствии с краткой характеристикой лекарственного препарата цисплатин. Для пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс оксалиплатин, рекомендуется премедикация противорвотными средствами в соответствии с краткой характеристикой оксалиплатина. Адъювантная терапия у пациентов со стадией рака толстой кишки III рекомендуется в течение 6 месяцев.

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза Капецитабина при лечении рака молочной железы составляет 1250 мг/м² в два приема в течение 14 дней с 7-дневным перерывом, а в комбинации с доцетакселом – 75 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии раз в 3 недели. У пациентов, получающих комбинацию Капецитабин плюс доцетаксел, до введения доцетаксела рекомендуется премедикация оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, в соответствии с краткой характеристикой доцетаксела.

Расчет доз Капецитабина

Таблица 1. Расчет стандартных и сниженных доз в зависимости от площади поверхности тела для начальной дозы Капецитабина 1250 мг/м²

	Уровень дозы 1250 мг/м² (два раза в день)
	Полная доза 1250 мг/м²	Количество таблеток по 150 мг и/или 500 мг на один прием (каждый прием осуществляется утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 950 мг/м²	Сниженная доза (50%) 625 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)	Доза за один прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза за один прием (мг)	Доза за один прием (мг)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
2314509501,27–1,38	1650	1	3	1300	800
1,53–1,661800 1,39–1,52	2000	-	4	1500	1000
1,67–1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79–1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93–2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07–2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Расчет стандартных и сниженных доз в зависимости от площади поверхности тела для начальной дозы Капецитабина 1000 мг/м²

	Уровень дозы 1000 мг/м² (два раза в день)
	Полная доза 1000 мг/м²	Количество таблеток по 150 мг и/или 500 мг на один прием (каждый прием осуществляется утром и вечером)		Сниженная доза (75%) 750 мг/м²	Сниженная доза (50%) 500 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)	Доза за один прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза за один прием (мг)	Доза за один прием (мг)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27–1,38	1300	2	2	1000	600
1,39–1,52	1450	3	2	1100 750
1,53–1,66	1600	4	2	1200	800
1,67–1,78	1750	5	2	1300	800
1,79–1,92	1800	2	3	1400	900
1,93–2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07–2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Корректировка дозировки в процессе лечения

Общая

Токсические эффекты, вызванные приемом Капецитабина, можно купировать посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (прерывания лечения или снижения дозы). После снижения дозы ее повышать впоследствии нельзя. В случае развития токсических эффектов, которые, по мнению лечащего врача, вряд ли приобретут характер серьезных или опасных для жизни, например: алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей, – лечение может быть продолжено в той же дозе без снижения дозы или прекращения приема препарата. Пациентов, принимающих Капецитабин, необходимо проинформировать о необходимости немедленно прервать лечение в случае развития умеренных или тяжелых токсических эффектов. Дозы Капецитабина, пропущенные в связи с токсичностью, восполнять не требуется. Ниже приведены рекомендуемые вследствие токсичности модификации дозы:

Таблица 3. Схема снижения дозы Капецитабина (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности*	Изменение дозы в пределах цикла лечения	Коррекция дозы для следующего цикла/доза (% от начальной дозы)
Степень 1	Уровень дозы остается неизменным	Уровень дозы остается неизменным
Степень 2
-появление в 1-й раз	Терапию прервать, пока степень не снизится до 0-1	100%
-появление во 2-й раз		75%
-появление в 3-й раз		50%
-появление в 4-й раз	Прекратить терапию и не возобновлять ее	Не применимо
Степень 3
-появление в 1-й раз	Терапию прервать, пока степень не снизится до 0-1	75%
-появление во 2-й раз	Терапию прервать, пока степень не снизится до 0-1	50%
-появление в 3-й раз	Прекратить терапию и не возобновлять ее	Не применимо
Степень 4
-появление в 1-й раз	Прекратить терапию и не возобновлять ее либо Если врач считает целесообразным в интересах пациента продолжать терапию, то прервать, пока степень не снизится до 0–1	50%
-появление во 2-й раз	Прекратить терапию и не возобновлять ее	Не применимо

*В соответствии с "Общими критериями токсичности" (версия 1), разработанными Клинической группой "Trial" (NCIC CTG) Национального института рака Канады, или "Общепринятой терминологией, критериев неблагоприятных явлений "(CTCAE, версия 3.0), разработанной в рамках Программы оценки терапии рака Национального института рака США. Информация по ладонно-подошвенному синдрому и гипербилирубинемии приведена в разделе 4.4.

Гематология: Пациенты с базовым содержанием нейтрофилов <1,5 x 10⁹/л и/или содержанием тромбоцитов <100 x 10⁹/л не подлежат лечению Капецитабином. Если внеплановые лабораторные анализы во время цикла лечения показывают, что содержание нейтрофилов упало ниже 1,0 x 10⁹/л или что содержание тромбоцитов упало ниже 75 x 10⁹/л, лечение Капецитабином необходимо прервать.

Модификации дозы в связи с токсичностью, когда Капецитабин применяется 3-недельными циклами в комбинации с другими лекарственными средствами:

Модификации дозы, когда Капецитабин применяется 3-недельными циклами в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны осуществляться в соответствии с представленной выше таблицей 3 для Капецитабина и в соответствии с Краткой характеристикой препаратов для других лекарственных средств.

В начале курса лечения, если показано отложить начало лечения либо по Капецитабину, либо по другому(им) лекарственному(ым) средству(ам), применение всех лекарственных средств должно быть отложено до того времени, когда будут выполняться требования для возобновления применения всех лекарственных средств.

Во время курса лечения для тех токсических эффектов, которые, по мнению лечащего врача, не связаны с Капецитабином, применение Капецитабина должно быть продолжено, а дозы другого лекарственного средства должны быть скорректированы согласно соответствующим Инструкциям по медицинскому применению препарата.

Если применение другого(их) лекарственного(ых) средств необходимо прекратить без возобновления, то применение Капецитабина можно возобновить, когда будут выполняться требования для возобновления лечения Капецитабином.

Эта рекомендация применима ко всем показаниям и для всех специальных групп.

Модификации дозы в связи с токсичностью, если Капецитабин применяется постоянно в комбинации с другими лекарственными средствами:

Модификации дозы, если Капецитабин применяется постоянно в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны осуществляться в соответствии с представленной выше таблицей 3 для Капецитабина и в соответствии с Краткой характеристикой препаратов для других лекарственных средств.

Корректировка доз для особых групп:

Печеночная недостаточность: в связи с отсутствием достаточных данных о безопасности и эффективности у пациентов с печеночной недостаточностью давать рекомендации по коррекции дозы не представляется возможным. Информация о печеночной недостаточности, вызванной циррозом или гепатитом, отсутствует.

Почечная недостаточность: Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (базовый клиренс креатинина ниже 30 мл/мин [по формуле Кокрофта-Голта]). Частота нежелательных реакций 3-й или 4-й степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (базовый клиренс креатинина 30-50 мл/мин) в сравнении с остальным населением является повышенной. У пациентов с умеренным нарушением функции почек до начала лечения рекомендуется снижение дозы до 75% при начальной дозе 1250 мг/м². У пациентов с умеренным нарушением функции почек до начала лечения при начальной дозе 1000 мг/м² снижения дозы не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (базовый клиренс креатинина 51-80 мл мин) в корректировке начальной дозы нет необходимости. Если у пациента во время лечения развивается нежелательное явление 2-й, 3-й или 4-й степени, рекомендуется тщательный контроль и оперативное прерывание лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в приведенной выше таблице 3. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения до значения ниже 30 мл/мин, лечение Капецитабином следует прервать. Эти рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии (см. также ниже раздел "Пожилые люди").

Опыт применения данного препарата у детей (до 18 лет) отсутствует.

Пожилые люди:

При лечении Капецитабином в монотерапии коррекция начальной дозы не требуется. Тем не менее, связанные с лечением нежелательные реакции 3-й или 4-й степени были более частыми у пациентов ≥ 60 лет по сравнению с молодыми пациентами.

При применении Капецитабина в комбинированном лечении пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) чаще по сравнению с молодыми пациентами развивались нежелательные реакции 3-й и 4-й степени, в том числе требующие прекращения лечения. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами ≥ 60 лет.

В комбинации с доцетакселом: у пациентов в возрасте 60 лет или старше наблюдалось увеличение числа связанных с лечением нежелательных реакций 3-й и 4-й степени, а также связанных с лечением серьезных нежелательных реакций (см. раздел 5.1). Для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы Капецитабина до 75% (по 950 мг/м² два раза в день). При отсутствии токсичности у пациентов ≥60 лет, получающих Капецитабин в сниженной начальной дозе в комбинации с доцетакселом, дозу Капецитабина можно постепенно увеличить до
1250 мг/м² два раза в день.
В комбинации с иринотеканом: для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 800 мг/м² два раза в день.

Передозировка

Особые условия хранения

Лекарственное взаимодействие

Особые условия хранения

Состав и форма выпуска

Фармакотерапевтическая группа

Побочные действия

Когда Капецитабин принимается отдельно, к числу наиболее распространенных побочных эффектов, которые могут развиться у более чем 1 человека из 10, относятся:
диарея, тошнота, рвота, стоматит (язвочки в полости рта и в горле) и боли в животе
кожные реакции на руках и ногах (покалывание в ладонях или подошвах ног, онемение, болезненность, опухлость или покраснение), сыпь, сухость и зуд кожи
усталость
потеря аппетита (анорексия)
Эти побочные эффекты могут стать серьезными, поэтому важно, чтобы Вы сразу же обращались к своему врачу, когда у Вас появляется побочный эффект. Ваш врач может рекомендовать Вам уменьшить дозу и/или временно прекратить лечение Капецитабином. Это поможет уменьшить вероятность того, что побочный эффект будет продолжаться или приобретет серьезный характер.
Прекратите принимать Капецитабин немедленно и обратитесь к врачу, если у Вас появится какой-либо из этих симптомов:
диарея: если у Вас стул на 4 или более раз чаще по сравнению с обычным ежедневным стулом или диарея ночью.
рвота: если у Вас рвота более одного раза в течение 24-часового периода.
тошнота: если у Вас пропал аппетит, и количество пищи, которую Вы едите каждый день, гораздо меньше, чем обычно.
стоматит: если у Вас есть боль, покраснение, отек или язвы во рту.
ладонно-подошвенная кожная реакция: если у Вас есть боль, припухлость и покраснение ладоней и/или ступней.
повышение температуры или инфекция: если у Вас температура 38 °C или выше либо другие признаки инфекции.
боль в груди: если Вы испытываете боль в центре грудной клетки, особенно если это происходит при физической нагрузке.
Если эти побочные эффекты замечены на раннем этапе, то обычно состояние улучшается в течение 2–3 дней после прекращения лечения. Однако если эти побочные эффекты продолжаются, немедленно обратитесь к врачу. Ваш врач может порекомедовать Вам продолжить лечение в более низкой дозе.
Другие менее распространенные и обычно легкие побочные эффекты, которые могут развиться у 1–10 человек из 100, включают: уменьшение количества лейкоцитов или эритроцитов, сыпь на коже, незначительное выпадение волос, усталость, лихорадку, слабость, сонливость, головную боль, ощущения онемения или покалывания, изменение вкуса, головокружение, бессонницу, отеки ног, запоры, обезвоживание, герпес, воспаление горла и носа, инфекции органов грудной клетки, депрессию, проблемы с глазами, воспаление вен (тромбофлебит), одышку, носовое кровотечение, кашель, насморк, кровотечение из кишечника, изжогу, повышенный метеоризм, сухость во рту, изменение цвета кожи, изменения ногтей, боли в суставах, груди или спине и снижение веса.