ПЛЕРАН

-    гиперчувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ;
-    уровень калия в сыворотке крови до начала лечения > 5,0 ммоль/л;
-    тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл в минуту на 1,73 м2);
-    тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью);
-    одновременное применение калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон);
-    комбинация ингибитора ангиотензин-превращающий фермента (АПФ) и антагониста рецепторов ангиотензина II (APA II) с эплереноном; 
-    лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы; 
-    детский возраст до 18 лет.

Механизм действия 
Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами. Эплеренон блокирует их связывание с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который принимает участие в регуляции артериального давления и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакодинамический эффект
Эплеренон вызывает стойкое повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.
В ходе исследований различных доз эплеренона при хронической сердечной недостаточности (II - IV функциональный класс по NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона после перорального применения в дозировке 100 мг составляет 69%. 
Maксимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,5 - 2 ч после применения. Maксимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой концентраций (AUC) пропорциональны дозе в диапазоне 10 - 100 мг и не пропорциональны при применении в дозах свыше 100 мг. Равновесная концентрация достигается в течение 
2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию эплеренона.
Распределение. Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет около 50%, преимущественно за счет связывания с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Приблизительный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 42-90 л. Эплеренон не обладает избирательным связыванием с эритроцитами.
Биотрансформация. Метаболизм эплеренона осуществляется под действием изофермента CYP3А4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови человека не идентифицированы.
Элиминация. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После приема разовой дозы радиоактивно меченого препарата около 32% дозы было выведено из организма с калом и около 67% – с мочой. Период полувыведения в фазе элиминации эплеренона составляет около 3-6 часов. Клиренс в плазме крови составляет около 10 л/ч.
Применение в специфических популяциях
Возраст, пол и раса: Значительных различий фармакокинетики эплеренона у пациентов в зависимости от пола не отмечено. У субъектов пожилого возраста в равновесном состоянии выявлено повышение Cmax (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (18-45 лет). У субъектов афроамериканской этнической принадлежности в равновесном состоянии Cmax была ниже на 19%, а AUC – на 26% ниже.
Применение у детей 
Было установлено, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны наблюдаемым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 
45 кг объем распределения примерно на 40% ниже; предполагается, что экспозиция пика будет выше по сравнению с таковой, обычно отмечаемой у взрослых. Дети применяли начальную дозу эплеренона 25 мг 1 раз в сутки; после 2 недели доза была повышена 
до 25 мг 2 раза в сутки и в случае клинической необходимости – до 50 мг 2 раза в сутки. При применении таких доз самые высокие концентрации эплеренона у детей не были значительно выше по сравнению с таковыми, выявленными у взрослых при применении начальной дозы 50 мг 1 раз в сутки.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени и у лиц, находившихся на гемодиализе. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и Cmax в равновесном состоянии были повышены на 38 и 24% соответственно по сравнению с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3% соответственно по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с таковыми, полученными для пациентов без нарушения функции печени. Cmax и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 и 42% соответственно. Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили, назначение эплеренона таким больным противопоказано. 
Сердечная недостаточность 
У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) проводили исследования фармакокинетики эплеренона, который применялся в дозе 50 мг. Значение Cmax и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона, проведенный в подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от такового у здоровых добровольцев пожилого возраста.

Беременность
Нет достаточных данных о применении эплеренона в период беременности. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или косвенное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Следует с осторожностью назначать эплеренон беременным женщинам.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии детенышей, подвергшихся воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в зависимости от важности приема препарата для матери.
Фертильность
Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Сообщений о побочных реакциях, связанные с передозировкой эплеренона, у людей получено не было.
Ожидается, что наиболее вероятными проявлениями передозировки у человека будут гипотензия или гиперкалиемия. Эплеренон невозможно вывести из организма с помощью гемодиализа. Было продемонстрировано, что эплеренон эффективно связывается с активированным углем. В случае развития гипотензии следует начинать поддерживающее лечение. При развитии гиперкалиемии следует начинать лечение в соответствии со стандартами.

Гиперкалиемия
При применении препарата эплеренон может развиться гиперкалиемия, обусловленная его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В ходе дальнейшего лечения периодический мониторинг концентрации калия особенно рекомендуется проводить у пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии, таких как пожилые больные с почечной недостаточностью и пациенты с сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, применение препаратов калия после начала лечения препаратом эплеренон не рекомендуется. Доказано, что снижение дозы препарата приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Сообщалось, что добавление гидрохлортиазида к терапии эплереноном может компенсировать повышение уровня калия в сыворотке крови.
Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или APA II. Одновременное применение ингибиторов АПФ, APA II и эплеренона противопоказано.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. В то время как в клиническом исследовании, данные о пациентах с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурии были ограничены, но было выявлено небольшое увеличение случаев гиперкалиемии. Таким образом, у этих пациентов следует с осторожностью проводить терапию эплереноном. Эплеренон не выводится с помощью гемодиализа. 
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует контролировать уровень электролитов. 
Не изучалось применение эплеренона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, поэтому его назначение противопоказано.
Индукторы CYP3A4
Не рекомендуется одновременное применение эплеренона и сильных индукторов CYP3 A4.
Следует избегать применения лития, циклоспорина, такролимуса при лечении эплереноном.
Лактоза
Препарат содержит лактозу, поэтому препарат противопоказано применять лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Нет достаточных данных о применении эплеренона в период беременности. Сведения, полученные в ходе исследований на животных, не указывают на непосредственное или косвенное неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды и послеродовое развитие. Следует с осторожностью назначать эплеренон беременным женщинам.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли эплеренон с грудным молоком после приема внутрь. В то же время данные доклинических исследований свидетельствуют о наличии эплеренона и/или его метаболитов в молоке крыс и о нормальном развитии детенышей, подвергшихся воздействию эплеренона таким образом. Поскольку потенциал возникновения побочных эффектов у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не исследован, следует принять клиническое решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата в зависимости от важности приема препарата для матери.
Фертильность
Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами 
Исследований влияния эплеренона на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводили. Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивных функций, но при управлении транспортным средством или потенциально опасным механизмом необходимо учитывать возможность появления головокружения во время лечения.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия
Из-за повышенного риска гиперкалиемии эплеренон не следует назначать пациентам, получающим другие калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов и других диуретиков.
Ингибиторы АПФ, APA II
Риск гиперкалиемии может увеличиваться при применении эплеренона в сочетании с ингибиторами АПФ и/или APA II. Рекомендуется постоянный мониторинг уровень калия в сыворотке крови и функции почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста. Тройная комбинация ингибиторов АПФ и APA II с эплереноном противопоказана.
Литий
Исследования лекарственного взаимодействия эплеренона с литием не проводились. Однако, сообщалось о случаях интоксикации литием у пациентов, одновременно получающих диуретики и ингибиторы АПФ. Следует избегать одновременного применения эплеренона с литием. Если такая комбинация необходима, следует контролировать уровень лития в плазме крови.
Циклоспорин, такролимус
Циклоспорин и такролимус могут приводить к нарушению функции почек и повышать риск гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона с циклоспоринами и такролимусом. В случае необходимости назначения одновременного применения эплеренона с циклоспоринами и такролимусом рекомендуется тщательно контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП)
Одновременное применение с НПВП может привести к острой почечной недостаточности, вызванной прямым воздействием НПВП на клубочковую фильтрацию, и гиперкалиемии особенно у пациентов из группы риска (пациенты пожилого возраста и (или) обезвоженные пациенты). У пациентов, получающих одновременно эплеренон и НПВП, необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации, необходим контроль показателей функции почек до начала лечения.
Триметоприм
Одновременное применение триметоприма и эплеренона повышает риск гиперкалиемии. Необходимо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста.
Альфа-1-адреноблокаторы (например, празозин, альфузозин)
При одновременном применении альфа-1-адреноблокаторов и эплеренона существует вероятность усиления гипотензивного эффекта и (или) ортостатической гипотензии. При совместном назначении рекомендован клинический мониторинг состояния пациента для предотвращения указанных осложнений.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен
Одновременное применение данных лекарственных средств с эплереноном может усиливать гипотензивный эффект и привести к риску ортостатической гипотензии.
Глюкокортикостероиды, тетракозактид
Одновременное применение данных лекарственных препаратов с эплереноном может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования in vitro показали, что эплеренон не угнетает изоферменты CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р.
Дигоксин
Концентрация дигоксина в организме (AUC) при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16% (90% ДИ: 4% - 30%). Необходимо соблюдать осторожность во время применения дигоксина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Варфарин
Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность во время применения варфарина в дозах, близких к верхней границе терапевтического диапазона.
Субстраты CYP3A4 
В специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3A4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.
Ингибиторы CYP3A4
­    Мощные ингибиторы CYP3A4: возможно существенное фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении эплеренона с ингибиторами фермента CYP3A4. Наблюдалось увеличение AUC эплеренона на 441% при применении ингибитора фермента CYP3A4 (кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки). Одновременное применение эплеренона с такими мощными ингибиторами CYP3A4 как кетоконазол, интраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин, нефазодон противопоказано.
­    Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении с эритромицином, саквинавиром, верапамилом, флуконазолом, амиодароном, дилтиаземом возможно существенное фармакокинетическое взаимодействие, которое проявляется увеличением AUC эплеренона на 98 - 187%. Суточная доза эплеренона при одновременном применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 не должна превышать 
25 мг.
Индукторы CYP3A4
Одновременный прием препаратов зверобоя (мощный индуктор CYP3А4) с эплереноном вызывает снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное его применение с мощными индукторами CYP3А4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя) не рекомендуется.
Антациды 
На основании результатов фармакокинетического клинического исследования значимых взаимодействий антацидов с эплереноном при их одновременном применении не ожидается.

Режим дозирования

Для индивидуальной корректировки дозы доступны 25 мг и 50 мг.

Максимальная суточная доза – 50 мг.

Для пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда с сердечной недостаточностью

Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать до целевой дозы 50 мг в сутки в течение 4 недель, контролируя уровень калия в сыворотке крови, (см. Таблицу 1). Обычно лечение препаратом эплереноном целесообразно начинать в течение 3-14 дней после острого инфаркта миокарда.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II по NYHA)

Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью (класс II по NYHA) следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и постепенно увеличивать до целевой дозы 50 мг в сутки в течение 4 недель, контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. Таблицу 1).

Пациентам, у которых концентрация калия в сыворотке крови составляет > 5,0 ммоль/л, терапия препаратом эплеренон противопоказана.

Уровень калия в сыворотке крови следует определять до начала лечения эплереноном, в течение первой недели и через один месяц после начала применения или коррекции дозы. В дальнейшем, уровень калия в сыворотке крови следует контролировать периодически, по мере необходимости.

После начала терапии дозу следует корректировать с учетом уровня калия в сыворотке крови, как это указано в Таблице 1.

Таблица 1: коррекция дозы после начала терапии

В случае повышения концентрации калия в сыворотке крови ≥ 6,0 ммоль/л после отмены препарата, начинать повторное применение эплеренона в дозе 25 мг 1 раз каждый последующий день возможно в том случае, если концентрация калия в сыворотке крови будет составлять меньше 5,0 ммоль/л.

Особые группы пациентов

Дети

Данные по безопасности и эффективности применения эплеренона у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции начальной дозы для лиц пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек повышается риск развития гиперкалиемии. Данный риск возрастает особенно при сопутствующей легкой и умеренной печеночной недостаточности. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Учитывая повышенное системное воздействие эплеренона у таких пациентов, рекомендуется проводить частый и регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими нарушениями функции почек коррекции начальной дозы не требуется. Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и при необходимости коррекция дозы согласно Таблице 1.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) лечение эплереноном следует назначать с дозы 25 мг в течение каждого последующего дня, коррекцию дозы следует проводить на основании показателей уровня калия в сыворотке крови (см. Таблица 1). Рекомендуется проводить периодический контроль уровня калия в сыворотке крови.

Опыт применения эплеренона у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин с сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда отсутствует. Следует с особой осторожностью назначать эплеренон у данной группы пациентов.

Дозы выше 25 мг в сутки не изучались у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение эплеренона противопоказано. Эплеренон не выводится из организма с помощью диализа.

Применение эплеренона у пациентов, принимающих другие лекарственные средства

При одновременном применении слабых или умеренных ингибиторов CYP3A4 (амиодарон, дилтиазем и верапамил), лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 25 мг.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи.