Ранекса

• лечение хронической стенокардии

• повышенная чувствительность к действующемувеществу или любому из вспомогательных веществ - тяжелая почечная недостаточность (клиренскреатинина

Механизм действия
Механизм действия ранолазина во многом неясен. Возможно, что ряд антиангинальных эффектов ранолазина объясняются ингибированием позднего натриевого тока в клетках сердца. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение внутриклеточного избытка кальция, как ожидается, улучшает релаксацию миокарда и снижает, таким образом ригидность левого желудочка в диастолу. Клиническим свидетельством ингибирования позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием 
5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых присутствуют мутации гена SCN5A ΔKPQ).
Эти эффекты препарата не связаны с уменьшением частоты сердечных сокращений, артериальным давлением или расширением сосудов.
Фармакодинамическое действие
Воздействие на гемодинамику
У пациентов, в рамках контролируемых исследований, получавших лечение ранолазином отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапии стенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (<2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления 
(<3 мм рт.ст.).
Эффекты, выявляемые при электрокардиографии
У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме (приблизительно 6 мс при приеме 1000 мг два раза в сутки), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела, являются результатом торможения быстрого выпрямляющего калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 
1 308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Данное значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричия) после приема 500 и 750 мг два раза в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мсек. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.
По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% по сравнению с 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3 162 пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса® в рамках 7-дневного Холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никакого проаритмического действия. У пациентов, получавших препарат Ранекса®, была отмечена значительно меньшая частота возникновения аритмий (80%) по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию 8 ударов (5% по сравнению с 8%).
Клиническая эффективность и безопасность 
клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса® при использовании для лечения пациентов, страдающих хронической стенокардией, как в виде монотерапии, так и в тех случаях, когда эффективность других антиангинальных средств была недостаточной.
В опорном исследовании, CARISA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению атенололом в дозе 50 мг один раз в сутки, либо амлодипином в дозе 5 мг один раз в сутки, либо дилтиаземом в дозе 180 мг один раз в сутки. По группам, получавшим в течение 
12 недель препарат Ранекса® по 750 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки или плацебо, было рандомизировано 823 пациента (23% женщин). Препарат Ранекса® показал эффективность, превосходящую эффективность плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок на протяжении 12 недель, для обеих исследованных доз препарата, используемых в качестве дополнительной терапии. Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами отмечено не было (24 секунды по сравнению с плацебо; p 0,03).
При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значительное снижение числа приступов стенокардии в неделю и потребления нитроглицерина короткого действия, по сравнению с плацебо. За время лечения не развивалась устойчивость к ранолазину, не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения приема препарата. Улучшение в отношении длительности переносимых физических нагрузок у женщин составило приблизительно 33% от улучшения, наблюдавшегося у мужчин, при приеме в дозе 1000 мг два раза в день. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. 
Во втором исследовании, ERICA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). По группам, получавшим препарат Ранекса® в начальной дозе 500 мг два раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, и затем – препарат в дозе 1000 мг два раза в сутки или плацебо в течение 6 недель, в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в сутки было рандомизировано 565 пациентов. Помимо этого, 45% исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значимое снижение числа приступов стенокардии в неделю (p = 0,028) и потребления нитроглицерина короткого действия (p = 0,014), по сравнению с плацебо. Как среднее число приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина, снизилось приблизительно на одну единицу в неделю.
    В основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы, MARISA, ранолазин использовался в качестве монотерапии. По группам, получавшим препарат Ранекса® в дозе 500 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два раза в сутки, и плацебо, каждый из препаратов в течение 1 недели, по перекрестной схеме, была проведена рандомизация 191 пациента. Препарат Ранекса® продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследованных доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». Увеличение длительности физических нагрузок было статистически значимо, по сравнению с плацебо, в случае всех трех доз ранолазина, и составило от 24 секунд для дозы 500 мг два раза в сутки до 46 секунд для дозы 1500 мг два раза в сутки, при этом наблюдалась зависимость «доза-эффект». В данном исследовании длительность физических нагрузок была наибольшей в группе 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное увеличение побочных действий, поэтому доза 1500 мг была исключена из дальнейших исследований.
По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% по сравнению с 3,1%), при добавлении к стандартной лекарственной терапии (включающей в себя бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные средства, препараты для понижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 имелась стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что длительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,002). Исследование с использованием Сиэтлского опросника для пациентов со стенокардией показало значимое влияние на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (p 0,001), по сравнению с группой плацебо.
    В контролируемые клинические испытания была включена лишь небольшая доля пациентов, не относящихся к европеоидной расе; поэтому не могут быть сделаны выводы относительно эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.
В фазе 3 двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию с неполной реваскуляризацией после трансдермального вмешательства на коронарных сосудах (PCI), доза была повышена до 1000 мг два раза в сутки. В первичной составной конечной точке (время до первых признаков реваскуляризации под воздействием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождающейся реваскуляризацией) не было обнаружено значимых различий между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой, принимавшей плацебо (28,3%), отношение рисков 0,95, 95%, ДИ 0,82-1,10, p=0,48. Риск смертности от всех причин, смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистой системой, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был схож между группами во всей популяции; тем не менее МАСЕ чаще наблюдались у пациентов ≥75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с группой, получавшей плацебо (17,0% по сравнению с 11,3%, соответственно); в дополнение к этому, наблюдалось численное увеличение смертности от всех причин у пациентов ≥75 лет (9,2% по сравнению с 5,1%, p=0,074).

После приема внутрь препарата Ранекса® максимальная концентрация (Cmax) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2 - 6 часов. При приеме два раза в сутки, равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней.
Всасывание 
Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариативности. Воздействие препарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Cmax составила, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии значение AUC0-12 составило, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема дозы препарата 500 мг два раза в сутки. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение
Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа 1 кислыми гликопротеинами, и в незначительной степени с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 180 л.
Выведение 
ранолазин выделяется главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг [14C] ранолазина здоровыми лицами 73% радиоактивности было выявлено в моче и 25% - в кале.
Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после приема ранолазина внутрь составляет приблизительно 7 часов, что обусловлено ограничением скорости выведения скоростью всасывания.
Биотрансформация
Ранолазин подвергается быстрой и интенсивной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного приема 500 мг внутрь [14C] ранолазина приблизительно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое число метаболитов было выявлено в плазме человека (47 метаболитов), моче (100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружены 14 первичных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O деметилирование и N деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг два раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с пониженным метаболизмом) значение AUC превышает аналогичную величину для лиц с метаболической активностью CYP2D6 (пациенты с интенсивным метаболизмом) на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг два раза в сутки составила 25%.
Особые группы пациентов
Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов, страдающих стенокардией, а также здоровых участников исследования.

Влияние пола
Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.
Пациенты пожилого возраста
Возраст сам по себе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.
Однако у пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела
У людей, масса тела которых составляет 40 кг, воздействие ранолазина приблизительно в 1,4 раза выше, чем у людей с массой тела 70 кг.
ЗСН 
ЗСН классов III и IV NYHA приводит к повышению концентрации в плазме приблизительно в 1,3 раза.
Нарушение функции почек
В исследовании, посвященном изучению влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина, значение AUC ранолазина было в среднем в 1,7-2 раза выше у участников исследования с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению с участниками исследования с нормальной функцией почек. Была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность значения AUC у участников исследования с нарушением функции почек. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с нарушение функции почек тяжелой степени был повышен в 
5 раз.
В популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено повышение воздействия ранолазина в 1,2 раза у лиц с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) было обнаружено повышение воздействия ранолазина в 1,3-1,8 раз.
Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
    Нарушение функции печени
    было проведено изучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует.
    Показатель AUC ранолазина не изменялся у пациентов с нарушением функции печени легкой степени, однако повышался в 1,8 раза при нарушении функции печени средней степени тяжести. У таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT.  
Пациенты педиатрического профиля
Фармакокинетические параметры ранолазина у пациентов педиатрического профиля (<18 лет) не исследовались.

• Побочные действия, наблюдаемые у пациентов,получающих препарат Ранекса®, обычно характеризуются легкой или среднейстепенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Данные о побочных действиях были получены в ходе клинических исследований III фазы с участием 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших лечение препаратом Ранекса

Беременность 
Данные по применению ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбритоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека не установлен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением случаев настоятельной необходимости.
Грудное вскармливание
Неизвестно, переходит ли ранолазин в грудное молоко у человека. Имеющиеся в распоряжении фармакодинамические/токсикологические данные свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в молоко матери (подробности – см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Препарат Ранекса® не следует принимать женщинам во время грудного вскармливания.

В исследовании переносимости высокой дозы при приеме внутрь у пациентов со стенокардией частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты повышалась в зависимости от дозы. Кроме этих нежелательных явлений в исследовании влияния передозировки при внутривенном введении здоровым добровольцам были отмечены диплопия, летаргия и синкопе. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача, рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.
Поскольку приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.
Согласно имеющемуся опыту пострегистрационного применения поступали сообщения об умышленной передозировке препарата Ранекса® в виде отдельного лекарственного средства или в сочетании с другими препаратами, приводившей к летальному исходу.

• Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

• ранолазин 500 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70.67 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 66.67 мг, гипромеллоза - 13.33 мг, магния стеарат - 13.33 мг, натрия гидроксид - 2.667 мг. Состав пленочной оболочки: Опадрай II оранжевый 85F93265 (макрогол 3350 - 4.04 мг, спирт поливиниловый частично гидролизованный - 8 мг, тальк - 2.96 мг, титана диоксид - 4.86 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.118 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.022 мг, воск карнаубский (следовые количества)). Ранолазин 1000мг; Вспомогательные в-ва: МКЦ, сополимер метакриловой к-ты и этилакрилата, гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид

Дозировка
Ранекса® выпускается в виде таблеток с пролонгированным высвобождением 500 мг и 1000 мг.  
Взрослые
Рекомендуемая начальная доза препарата Ранекса® составляет 500 мг два раза в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть повышена до 1000 мг два раза в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 1000 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). 
Если у пациента имеют место побочные действия, связанные с лечением (например, головокружение, тошнота или рвота), то может потребоваться подбор дозы препарата Ранекса® в сторону ее снижения. Если симптомы не исчезают после снижения дозы, лечение должно быть прекращено.
Совместное лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp)
Для пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин), и ингибиторами P-гликопротеина (например, верапамил, циклоспорин), рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Одновременное назначение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за снижения функции почек, обусловленного возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных действий (см. Раздел «Побочные действия»).
Низкая масса тела
Повышенная частота возникновения побочных действий характерна для пациентов с низкой массой тела (60 кг). Подбор дозы для пациентов, относящихся к этой группе, должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия»и «Фармакокинетика»).
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
Подбор дозы для пациентов с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты педиатрического профиля
Безопасность и эффективность препарата Ранекса® у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ применения 
Таблетки препарата Ранекса® следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая. Препарат можно принимать вместе с пищей или вне приемов пищи.
Если Вы забыли принять препарат Ранекса®
Если Вы забыли принять препарат, примите его сразу же, как только вспомните об этом, за исключением того случая, если время следующего приема почти подошло (осталось менее 6 часов). Не принимайте препарат в двойной дозе для восполнения пропущенного приема.