РАНЕКСА 1000 таблетки 1000мг N60

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Никакие лекарственные препараты не выбрасывайте в канализацию или с бытовым мусором. В отношении утилизации ненужного лекарственного препарата проконсультируйтесь у работника аптеки. Эти меры способствуют защите окружающей среды.

По рецепту.

Состав:
Одна таблетка содержит:
активное вещество: ранолазина 1000 мг;
вспомогательные вещества: 
ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза (2910), магния стеарат (не КРС), натрия гидроксид;
плёночная оболочка (OPADRY II желтый 33G92144): глицерина триацетат, гипромеллоза 6 спз, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид, железа оксид желтый (Е172), карнаубский воск.

Форма выпуска
Блистерная упаковка состоит из ПВХ-пленки, покрытой ПВДХ, и алюминиевой фольги с покрытием для термосваривания.
Размеры упаковок: 60 таблеток с пролонгированным высвобождением.

Механизм действия
Механизм действия ранолазина во многом неясен. Возможно, что ряд антиангинальных эффектов ранолазина объясняются ингибированием позднего натриевого тока в клетках сердца. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение внутриклеточного избытка кальция, как ожидается, улучшает релаксацию миокарда и снижает таким образом ригидность левого желудочка в диастолу. Клиническим свидетельством ингибирования позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QTc и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых присутствуют мутации гена SCN5A ΔKPQ).
Эти эффекты препарата не связаны с уменьшением частоты сердечных сокращений, артериальным давлением или расширением сосудов.
Фармакодинамическое действие
Воздействие на гемодинамику 
У пациентов, в рамках контролируемых исследований, получавших лечение ранолазином отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапии стенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (<2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (<3 мм рт.ст.).
Эффекты, выявляемые при электрокардиографии
У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме (приблизительно 6 мс при приеме 1000 мг два раза в сутки), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела, являются результатом торможения быстрого выпрямляющего калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 1 308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Данное значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридеричия) после приема 500 и 750 мг два раза в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мсек. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени.
По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% по сравнению с 3,1%).
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3 162 пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса® в рамках 7-дневного Холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никакого проаритмического действия. У пациентов, получавших препарат Ранекса®, была отмечена значительно меньшая частота возникновения аритмий (80%) по сравнению с плацебо (87%), включая желудочковую тахикардию 8 ударов (5% по сравнению с 8%).
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса® при использовании для лечения пациентов, страдающих хронической стенокардией, как в виде монотерапии, так и в тех случаях, когда эффективность других антиангинальных средств была недостаточной.
В опорном исследовании, CARISA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению атенололом в дозе 50 мг один раз в сутки, либо амлодипином в дозе 5 мг один раз в сутки, либо дилтиаземом в дозе 180 мг один раз в сутки. По группам, получавшим в течение 12 недель препарат Ранекса® по 750 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки или плацебо, было рандомизировано 823 пациента (23% женщин). Препарат Ранекса® показал эффективность, превосходящую эффективность плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок на протяжении 12 недель, для обеих исследованных доз препарата, используемых в качестве дополнительной терапии. Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами отмечено не было (24 секунды по сравнению с плацебо; p 0,03).
При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значительное снижение числа приступов стенокардии в неделю и потребления нитроглицерина короткого действия, по сравнению с плацебо. За время лечения не развивалась устойчивость к ранолазину, не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения приема препарата. Улучшение в отношении длительности переносимых физических нагрузок у женщин составило приблизительно 33% от улучшения, наблюдавшегося у мужчин, при приеме в дозе 1000 мг два раза в день. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина. 
Во втором исследовании, ERICA, препарат Ранекса® был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). По группам, получавшим препарат Ранекса® в начальной дозе 500 мг два раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, и затем – препарат в дозе 1000 мг два раза в сутки или плацебо в течение 6 недель, в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг один раз в сутки было рандомизировано 565 пациентов. Помимо этого, 45% исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При использовании препарата Ранекса® было достигнуто значимое снижение числа приступов стенокардии в неделю (p = 0,028) и потребления нитроглицерина короткого действия (p = 0,014), по сравнению с плацебо. Как среднее число приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина, снизилось приблизительно на одну единицу в неделю.
    В основном исследовании, посвященном определению оптимальной дозы, MARISA, ранолазин использовался в качестве монотерапии. По группам, получавшим препарат Ранекса® в дозе 500 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два раза в сутки, и плацебо, каждый из препаратов в течение 1 недели, по перекрестной схеме, была проведена рандомизация 191 пациента. Препарат Ранекса® продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследованных доз; была зафиксирована зависимость «доза-эффект». Увеличение длительности физических нагрузок было статистически значимо, по сравнению с плацебо, в случае всех трех доз ранолазина, и составило от 24 секунд для дозы 500 мг два раза в сутки до 46 секунд для дозы 1500 мг два раза в сутки, при этом наблюдалась зависимость «доза-эффект». В данном исследовании длительность физических нагрузок была наибольшей в группе 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное увеличение побочных действий, поэтому доза 1500 мг была исключена из дальнейших исследований.
По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведенного с участием 6560 пациентов с UA/NSTEMI ACS, не было обнаружено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск ранолазина к плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0% по сравнению с 3,1%), при добавлении к стандартной лекарственной терапии (включающей в себя бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антитромбоцитарные средства, препараты для понижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Приблизительно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 имелась стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что длительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, принимавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,002). Исследование с использованием Сиэтлского опросника для пациентов со стенокардией показало значимое влияние на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (p 0,001), по сравнению с группой плацебо.
    В контролируемые клинические испытания была включена лишь небольшая доля пациентов, не относящихся к европеоидной расе; поэтому не могут быть сделаны выводы относительно эффективности и безопасности препарата для этой группы пациентов.
В фазе 3 двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию с неполной реваскуляризацией после трансдермального вмешательства на коронарных сосудах (PCI), доза была повышена до 1000 мг два раза в сутки. В первичной составной конечной точке (время до первых признаков реваскуляризации под воздействием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, не сопровождающейся реваскуляризацией) не было обнаружено значимых различий между группой, принимавшей ранолазин (26,2%), и группой, принимавшей плацебо (28,3%), отношение рисков 0,95, 95%, ДИ 0,82-1,10, p=0,48. Риск смертности от всех причин, смерти по причинам, связанным с сердечно-сосудистой системой, возникновения тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (МАСЕ), госпитализации по причине сердечной недостаточности был схож между группами во всей популяции; тем не менее МАСЕ чаще наблюдались у пациентов ≥75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с группой, получавшей плацебо (17,0% по сравнению с 11,3%, соответственно); в дополнение к этому, наблюдалось численное увеличение смертности от всех причин у пациентов ≥75 лет (9,2% по сравнению с 5,1%, p=0,074).

После приема внутрь препарата Ранекса® максимальная концентрация (Cmax) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2 - 6 часов. При приеме два раза в сутки, равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 дней.
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток с немедленным высвобождением составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариативности. Воздействие препарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация Cmax составила, в среднем, приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии значение AUC0-12 составило, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема дозы препарата 500 мг два раза в сутки. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасывания ранолазина.
Распределение
Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа 1 кислыми гликопротеинами, и в незначительной степени с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет приблизительно 180 л.
Выведение
Ранолазин выделяется главным образом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После приема внутрь однократной дозы 500 мг [14C] ранолазина здоровыми лицами 73% радиоактивности было выявлено в моче и 25% - в кале.
Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после приема ранолазина внутрь составляет приблизительно 7 часов, что обусловлено ограничением скорости выведения скоростью всасывания.
Биотрансформация
Ранолазин подвергается быстрой и интенсивной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного приема 500 мг внутрь [14C] ранолазина приблизительно 13% радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое число метаболитов было выявлено в плазме человека (47 метаболитов), моче (100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружены 14 первичных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O деметилирование и N деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг два раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с пониженным метаболизмом) значение AUC превышает аналогичную величину для лиц с метаболической активностью CYP2D6 (пациенты с интенсивным метаболизмом) на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг два раза в сутки составила 25%.
Особые группы пациентов
Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было изучено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов, страдающих стенокардией, а также здоровых участников исследования.
Влияние пола
Пол не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.

Пациенты пожилого возраста 
Возраст сам по себе не оказывает никакого клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры.
Однако у пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек.
Масса тела 
У людей, масса тела которых составляет 40 кг, воздействие ранолазина приблизительно в 1,4 раза выше, чем у людей с массой тела 70 кг.
ЗСН 
ЗСН классов III и IV NYHA приводит к повышению концентрации в плазме приблизительно в 1,3 раза.
Нарушение функции почек
В исследовании, посвященном изучению влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина, значение AUC ранолазина было в среднем в 1,7-2 раза выше у участников исследования с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени, по сравнению с участниками исследования с нормальной функцией почек. Была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность значения AUC у участников исследования с нарушением функции почек. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с нарушение функции почек тяжелой степени был повышен в 
5 раз.
В популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено повышение воздействия ранолазина в 1,2 раза у лиц с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 10-30 мл/мин) было обнаружено повышение воздействия ранолазина в 1,3-1,8 раз.
Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.
    Нарушение функции печени
    Было проведено изучение фармакокинетики ранолазина у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. Опыт применения у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует.
    Показатель AUC ранолазина не изменялся у пациентов с нарушением функции печени легкой степени, однако повышался в 1,8 раза при нарушении функции печени средней степени тяжести. У таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT.  
Пациенты педиатрического профиля 
Фармакокинетические параметры ранолазина у пациентов педиатрического профиля (<18 лет) не исследовались.

прочие сердечные средства

Таблетки 500 мг, 1000 мг пролонгированного действия N60 (3x20), (4x15) (блистеры)

Побочные действия, наблюдаемые у пациентов, получающих препарат Ранекса®, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и зачастую развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных действиях были получены в ходе клинических исследований 3 фазы с участием 1 030 пациентов с хронической стенокардией, получавших лечение препаратом Ранекса®. 
Ниже перечислены нежелательные явления с, как минимум, возможной степенью связи с терапией в соответствии с системой организма, класса органов, и абсолютными значениями частоты. Частота была определена следующим образом: очень часто (1/10), часто (от 1/100 до 1/10), иногда (от 1/1000 до <1/100), редко (от 1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000). 
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Иногда: анорексия, снижение аппетита, дегидратация.
Редко: гипонатриемия.
Психические расстройства
Иногда: чувство тревоги, бессонница, состояние спутанности сознания, галлюцинации.
Редко: дезориентация.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль.
Иногда: летаргия, синкопе, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия.
Редко: амнезия, снижение уровня сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия.
Неизвестно: миоклония.
Нарушения со стороны органов зрения
Иногда: помутнение поля зрения, нарушение зрения, диплопия.
Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта
Иногда: вертиго, тиннитус.
Редко: нарушение слуха.
Нарушения со стороны сосудов 
Иногда: прилив жара, артериальная гипотензия.
Редко: холодные периферические отделы конечностей, ортостатическая гипотензия. 
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Иногда: диспноэ, кашель, эпистаксис.
Редко: чувство стеснения в горле.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор, тошнота, рвота.
Иногда: боль в животе, сухость во рту, диспепсия, флатуленция, дискомфорт в желудке. 
Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Иногда: зуд, гипергидроз.
Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, сыпь.
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, костей и соединительной ткани
Иногда: боль в конечности, мышечные судороги, отек суставов, мышечная слабость. 
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Иногда: дизурия, гематурия, хроматурия.
Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Редко: эректильная дисфункция.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Часто: астения.
Иногда: усталость, периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные
Иногда: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение скорректированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела.
Редко: повышение уровня ферментов печени.
Профиль побочных действий в целом сходен с профилем, полученным в исследовании MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщалось о возникновении острой почечной недостаточности, при частоте менее 1%, у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных действий при терапии прочими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии, т. е. пациентов с диабетом, сердечными приступами классов I и II или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных действий. 
Повышенная частота возникновения побочных действий наблюдалась у пациентов, принимавших ранолазин в исследовании RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). В данном исследовании пациенты с неполной реваскуляризацией после трансдермального вмешательства на коронарных сосудах (PCI) получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение приблизительно 70-ти недель. В этом исследовании высокая частота сообщений о застойной сердечной недостаточности наблюдалась в группе участников, принимавших ранолазин (2,2% по сравнению с 1,0% в группе участников, принимавших плацебо). Также, транзиторные ишемические атаки случались чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина два раза в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0% по сравнению с 0,2%, соответственно); однако, частота возникновения инсульта не различалась между этими терапевтическими группами (1,7% в группе участников, принимавших ранолазин, по сравнению с 1,5% в группе участников, принимавших плацебо).
Пожилой возраст, нарушение функции почек и низкая масса тела
В целом, нежелательные явления возникали чаще среди пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек; однако типы явлений в этих подгруппах были сходными с наблюдаемыми в общей популяции. Из наиболее часто отмечаемых явлений, следующие реакции встречались при приеме препарата Ранекса® (с указанием плацебо-скорректированных частот) чаще у пожилых (75 лет), чем у более молодых пациентов (<75 лет): запор (8% по сравнению с 5%), тошнота (6% по сравнению с 3%), артериальная гипотензия (5% по сравнению с 1%) и рвота (4% по сравнению с 1%).  
У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин) к числу наиболее часто возникающих явлений (с указанием плацебо-скорректированных частот) относятся: запор (8% по сравнению с 4%), головокружение (7% по сравнению с 5%) и тошнота (4% по сравнению с 2%). 
Как правило, тип и частота нежелательных явлений, отмечаемых у пациентов с низкой массой тела (60 кг) были сходными с аналогичными побочными действиями, наблюдаемыми у пациентов с более высокой массой тела (> 60 кг); однако плацебо-скорректированные частоты следующих частых побочных действий были выше у пациентов с низкой массой тела: тошнота (14% по сравнению с 2%), рвота (6% по сравнению с 1%) и артериальная гипотензия (4% по сравнению с 2%). 
Данные лабораторных методов исследования 
У здоровых людей и пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечалось небольшое, не имеющее клинической значимости, обратимое повышение уровня креатинина в плазме крови. С этим явлением не была связана токсичность в отношении почек. Исследования функции почек у здоровых добровольцев показали снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, согласующееся с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата играет важную роль. Оно позволяет продолжать наблюдение за соотношением «польза/риск в отношении данного лекарственного средства. От работников системы здравоохранения требуется сообщать о любых возможных нежелательных реакциях в представительство компании «Берлин-Хеми АГ» в Узбекистане по адресу: г. Ташкент, 100031, ул. Афросиаб, 12а (бизнес-центр).

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина у пациентов, у которых может ожидаться усиление действия этого действующего вещества:
•    Одновременное назначение ингибиторов средней силы действия CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).
•    Одновременное назначение ингибиторов P-гликопротеина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»).
•    Нарушение функции печени легкой степени (см.разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
•    Нарушение функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина 30 – 80 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
•    Пожилой возраст (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
•    Пациенты с низкой массой тела (60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
•    Наличие у пациента ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
У пациентов, у которых сочетаются несколько из перечисленных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Вероятно возникновение побочных действий, зависящих от дозы. При использовании препарата Ранекса® у пациентов с сочетанием нескольких перечисленных факторов должен проводиться частый мониторинг нежелательных явлений, при необходимости должна быть снижена доза или отменено лечение.
Риск повышения воздействия, способного привести к повышению частоты возникновения побочных действий в указанных подгруппах, повышается у пациентов с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с пониженным метаболизмом), по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации посредством CYP2D6 (пациенты с интенсивным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеприведенные меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с пониженным метаболизмом CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с интенсивным метаболизмом CYP2D6 необходимость в таких мерах предосторожности меньше. У пациентов, у которых выявлен (например путем генотипирования) или был ранее известен интенсивный статус метаболической активности CYP2D6, препарат Ранекса® может использоваться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
Удлинение интервала QT
Ранолазин блокирует ток калиевых каналов IKr и увеличивает длительность интервала QTc, причем этот эффект зависит от дозы. Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что наклон прямой, отражающей зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме может быть оценен как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме, соответствующего приему в дозе от 500 до 1000 мг два раза в сутки. В связи с этим, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семье, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc (см. также раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Лекарственные взаимодействия
Совместное назначение с индукторами активности CYP3A4 может привести к снижению эффективности. Препарат Ранекса® не следует использовать у пациентов, получающих лечение индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Нарушение функции почек
Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить ее проверку через регулярные промежутки времени при лечении ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
Лактоза
В данном лекарственном препарате содержится лактоза. Лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями – непереносимостью галактозы, выраженной недостаточностью лактазы или синдромом недостаточности всасывания глюкозы-галактозы.
Натрий
В данном лекарственном препарате содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку с пролонгированным высвобождением, то есть можно считать, что натрий практически не содержится.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данные по применению ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбритоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека не установлен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением случаев настоятельной необходимости.
Грудное вскармливание
Неизвестно, переходит ли ранолазин в грудное молоко у человека. Имеющиеся в распоряжении фармакодинамические/токсикологические данные свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в молоко матери (подробности – см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Препарат Ранекса® не следует принимать женщинам во время грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования на животных не выявили никакого вредного воздействия препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Воздействие ранолазина на фертильность у человека не установлено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов
Исследования по влиянию препарата Ранекса® на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов не проводились. Прием препарата Ранекса® может вызвать головокружение, помутнение поля зрения, диплопию, состояние спутанности сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные действия»), что может повлиять на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию механизмов.

Препарат Ранекса® предназначен для лечения хронической стенокардии у взрослых.

•    Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
•    Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
•    Нарушение функции печени средней или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
•    Одновременное назначение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Лекарственные взаимодействия»). 
•    Одновременное назначение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Влияние других лекарственных препаратов на действие ранолазина
Ингибиторы CYP3A4 или P-гликопротеина
Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. С повышением концентрации в плазме также могут усиливаться потенциальные нежелательные явления, зависящие от дозы (например, тошнота, головокружение). Сопутствующий прием кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки увеличивает значение AUC ранолазина в 3,0 – 3,9 раз во время лечение ранолазином. Одновременное назначение ранолазина и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также сильнодействующим ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок.
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает зависимое от дозы повышение значений средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5 – 2,4 раза. Для пациентов, получающих лечение дилтиаземом и другими ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный подбор дозы препарата Ранекса®. Может понадобиться снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Ранолазин является субстратом P-гликопротеина. Ингибиторы P-гликопротеина (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-гликопротеина, рекомендуется тщательный подбор дозы препарата Ранекса®. Может понадобиться снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Индукторы CYP3A4
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесные концентрации ранолазина приблизительно на 95%. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса® во время приема индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6; поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме. Сильнодействующий ингибитор CYP2D6 пароксетин, в дозе 20 мг один раз в сутки, повышает средние концентрации ранолазина в плазме в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза (при приеме ранолазина по 1000 мг два раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При приеме препарата в дозе 500 мг два раза в сутки совместное назначение сильнодействующего ингибитора CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
Влияние ранолазина на другие лекарственные препараты
Ранолазин является ингибитором P-гликопротеина с умеренной до сильной выраженности действия и слабым ингибитором CYP3A4 и, соответственно, может повышать концентрации субстратов P-гликопротеина или CYP3A4 в плазме. Может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-гликопротеином.
Может потребоваться коррекция дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например, симвастатина, ловастатина) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус), поскольку препарат Ранекса® может повышать концентрацию этих лекарственных средств в плазме.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Прием препарата Ранекса® по 750 мг два раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раз. Поэтому при совместном назначении с препаратом Ранекса® может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (таких как пропафенон и флекаинид или, в меньшей степени, трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы данных лекарственных препаратов.
Потенциал к ингибированию CYP2B6 не установлен. В случае сопутствующего применения субстратов CYP2B6 (например, бупропиона, эфавиренца, циклофосфамида) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при совместном назначении дигоксина и препарата Ранекса®. В связи с этим необходимо наблюдение за уровнем дигоксина в начале и при окончании терапии препаратом Ранекса®.
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Прием препарата Ранекса® 1000 мг два раза в сутки повышает концентрации лактона симвастатина и кислоты симвастатина в плазме приблизительно в 2 раза. Прием высоких доз симвастатина может сопровождаться рабдомиолизом, в ходе опыта пострегистрационного применения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса® и симвастатин. Для пациентов, принимающих препарат Ранекса® в любых дозах, суточная доза симвастатина должна составлять не более 20 мг один раз в сутки. 
Аторвастатин
Прием препарата Ранекса® 1000 мг дважды в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина в дозе 80 мг, принимаемой один раз в сутки, в 1,4- и в 1,3 раза, соответственно, и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приеме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения.
При приеме препарата Ранекса® может потребоваться снижение дозы других статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3А4 (например, ловастатина).
Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус
Назначение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4) приводило к повышению концентраций последнего в плазме. При совместном применении препарата Ранекса® и такролимуса рекомендуется проводить мониторинг уровня такролимуса в крови и соответствующим образом корректировать дозу такролимуса. Данная мера также рекомендована при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Лекарственные препараты, транспортируемые транспортировщиком органических катионов 2 (OCT2)
При совместном назначении препарата Ранекса® в дозах 500 мг и 1000 мг два раза в сутки у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, концентрация метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме крови повышалась, соответственно, в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрация других субстратов OCT2, включая, но не ограничиваясь такими субстратами как пиндолол и варениклин, может изменяться в сходной степени.
Существует теоретический риск того, что при одновременном приеме ранолазина и других препаратов, удлиняющих интервал QTс, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких препаратов относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

бледно-желтые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с тиснением «1000» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

Дозировка
Ранекса® выпускается в виде таблеток с пролонгированным высвобождением 500 мг и 1000 мг.
Взрослые
Рекомендуемая начальная доза препарата Ранекса® составляет 500 мг два раза в сутки. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть повышена до 1000 мг два раза в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 1000 мг два раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). 
Если у пациента имеют место побочные действия, связанные с лечением (например, головокружение, тошнота или рвота), то может потребоваться подбор дозы препарата Ранекса® в сторону ее снижения. Если симптомы не исчезают после снижения дозы, лечение должно быть прекращено.
Совместное лечение ингибиторами CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp)
Для пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например, дилтиазем, флюконазол, эритромицин), и ингибиторами P-гликопротеина (например, верапамил, циклоспорин), рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Одновременное назначение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Нарушение функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени рекомендуется тщательный подбор дозы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Препарат Ранекса® противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты пожилого возраста
Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен проводиться с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия ранолазина из-за снижения функции почек, обусловленного возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных действий (см. раздел «Побочные действия»).
Низкая масса тела
Повышенная частота возникновения побочных действий характерна для пациентов с низкой массой тела (60 кг). Подбор дозы для пациентов, относящихся к этой группе, должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особые указания», «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).
Застойная сердечная недостаточность (ЗСН)
Подбор дозы для пациентов с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Пациенты педиатрического профиля
Безопасность и эффективность препарата Ранекса® у детей младше 18 лет не установлены.
Данные отсутствуют.
Способ применения 
Таблетки препарата Ранекса® следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая. Препарат можно принимать вместе с пищей или вне приемов пищи.
Если Вы забыли принять препарат Ранекса®
Если Вы забыли принять препарат, примите его сразу же, как только вспомните об этом, за исключением того случая, если время следующего приема почти подошло (осталось менее 6 часов). Не принимайте препарат в двойной дозе для восполнения пропущенного приема.

В исследовании переносимости высокой дозы при приеме внутрь у пациентов со стенокардией частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты повышалась в зависимости от дозы. Кроме этих нежелательных явлений в исследовании влияния передозировки при внутривенном введении здоровым добровольцам были отмечены диплопия, летаргия и синкопе. В случае передозировки пациент должен находиться под тщательным наблюдением врача, рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.
Поскольку приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно.
Согласно имеющемуся опыту пострегистрационного применения поступали сообщения об умышленной передозировке препарата Ранекса® в виде отдельного лекарственного средства или в сочетании с другими препаратами, приводившей к летальному исходу.

Беременность
Данные по применению ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбритоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека не установлен. Препарат Ранекса® не следует применять во время беременности, за исключением случаев настоятельной необходимости.
Грудное вскармливание
Неизвестно, переходит ли ранолазин в грудное молоко у человека. Имеющиеся в распоряжении фармакодинамические/токсикологические данные свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в молоко матери (подробности – см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Препарат Ранекса® не следует принимать женщинам во время грудного вскармливания.

Доклинические данные по безопасности
Имеются данные о следующих нежелательных реакциях, не наблюдавшихся в клинических исследованиях, однако отмеченных в исследованиях на животных при уровне воздействия, сходном с клиническим воздействием: установлена взаимосвязь приема ранолазина с появлением судорог и повышением смертности у крыс и собак при концентрациях в плазме, приблизительно в 3 раза превышающих предлагаемую максимальную клиническую дозу.
Исследования хронической токсичности на крысах показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при уровне воздействия, незначительно превышающем аналогичный показатель для клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме. Аналогичных изменений в организме человека не обнаружено. У человека не отмечено никакого воздействия на адренокортикальную ось.
В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозе ранолазина до 50 мг/кг/сут (150 мг/м2/сут) у мышей и 150 мг/кг/сут (900 мг/м2/сут) у крыс не было обнаружено никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 от максимальной рекомендованной для человека дозы, равной 
2 граммам на мг/м2, и представляют собой максимальные переносимые дозы для данных видов.
У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, при котором экспозиция (AUC) превышает в 3,6 или, соответственно, 6,6 раза уровень, ожидаемый у человека, на фертильность не влияло.
Исследования на предмет эмбриофетальной токсичности проводились на крысах и кроликах: у кроликов при уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме матери, аналогичном ожидаемому уровню экспозиции у человека, никакого воздействия на плод не наблюдалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у матери, превышающем в 2 раза ожидаемый уровень у человека, никакого воздействия на плод не наблюдалось, но когда экспозиция у матери в 7,5 раз превышала таковую у человека, наблюдались снижение веса плода и ослабление процесса оссификации. При уровне экспозиции у кормящей матери, превышающем в 1,3 раза ожидаемый уровень у человека, постнатальная смертность потомства у крыс не регистрировалась, в то время как при 3-кратном превышении была зарегистрирована постнатальная смертность, и одновременно был доказан переход ранолазина в материнское молоко. При уровне экспозиции, аналогичном уровню, наблюдаемому у человека, никакого воздействия на новорожденных у крыс не наблюдалось.

5 лет.
Не используйте данный препарат после окончания срока годности, указанного на каждой блистерной пластинке и на картонной коробочке после слов «годен до».