СЛИДЕРОН

-    гиперчувствительность к компонентам препарата

-    туберкулез, другие острые и хронические бактериальные или вирусные инфекции (без должной химиотерапевтической защиты)

-    системные грибковые инфекции.

Эффект Слидерона, как и других глюкокортикоидов, реализуется через взаимодействие со стероидными рецепторами в цитоплазме. Cтероидрецепторный комплекс транспортируется в ядро клетки, соединяется с ДНК и изменяет транскрипцию генов для большинства белков. Глюкокортикоиды угнетают синтез многочисленных белков, различных ферментов, вызывающих деструкцию суставов (при ревматоидном артрите), а также цитокинов, играющих важную роль в иммунных и воспалительных реакциях. Индуцируют синтез липокортина – ключевого белка нейроэндокринного взаимодействия глюкокортикоидов, что приводит к уменьшению воспалительного и иммунного ответа.

Глюкокортикоиды, включая Слидерон, подавляют или препятствуют развитию тканевого ответа ко многим тепловым, механическим, химическим, инфекционным и иммунологическим агентам. Таким образом, глюкокортикоиды действуют симптоматически, уменьшая проявления заболевания без воздействия на причину. Противовоспалительный эффект препарата как минимум в 5 раз превышает эффективность гидрокортизона.

Эндокринные эффекты Слидерона включают подавление секреции АКТГ, ингибирование продукции эндогенного кортизола, при длительном применении вызывает частичную атрофию коры надпочечников. Влияет на метаболизм кальция, витамина D, углеводный, белковый и липидный обмен, поэтому при длительном применении может наблюдаться увеличение содержания глюкозы в крови, уменьшение плотности костной ткани, явления мышечной атрофии и дислипидемии. Препарат также способствует повышению артериального давления и модуляции поведения и настроения. Слидерон практически не обладает минералокортикоидной активностью.

Биодоступность метилпреднизолона при приеме внутрь обычно составляет более 80%, но может быть и ниже при назначении больших доз.

Пик концентрации в сыворотке крови наблюдается через 1–2 часа, средний период полувыведения – 2–3 часа.

Cвязь метилпреднизолона с протеинами плазмы составляет 77%, связь с транскортином несущественна. Объем распределения – 1–1,5 л/кг. Метилпреднизолон метаболизируется до неактивных метаболитов. Специфические CYP-ферменты, обеспечивающие его преобразование, не известны. Продолжительность противовоспалительного эффекта – 18–36 часов. Около 5% препарата выводится из организма с мочой.

Кортикостероиды могут привести к отставанию роста и задержке полового развития детей и подростков. Лечение должно быть ограничено самой низкой эффективной дозой в течение наиболее короткого периода времени. При приеме у детей дозу и длительность терапии врач определяет индивидуально, в зависимости от возраста и тяжести протекания заболевания.

Препарат проникает через плаценту и выделяется в молоко в период кормления грудью. Во время беременности необходимо тщательно взвешивать пользу терапии Слидероном для матери и потенциальный риск для плода. Длительное применение во время беременности вызывает нарушение роста плода. Имеется опасность развития атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного. Глюкокортикоиды также могут повышать риск мертворождаемости. Необходимо избегать кормления грудью при продолжительной системной терапии Слидероном.

Симптомы: препарат не вызывает острой интоксикации. При хронической передозировке могут отмечаться проявления синдрома Кушинга.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, постепенное уменьшение дозы, при необходимости симптоматическое лечение.

Специфического антидота не известен. Метилпреднизолон выделяется при диализе.

Применение препарата следует прекращать постепенно.

Препарат должен применяться с осторожностью и под врачебным контролем у больных артериальной гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, психическими расстройствами, больных сахарным диабетом (или диабетом в семейном анамнезе), панкреатитом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта (пептическая язва, местный илеит, язвенный колит или другие воспалительные заболевания кишечного тракта или дивертикулиты с повышенным риском кровотечения и перфорации), больных с остеопорозом, миастенией, герпесом глаз, гипотиреоидизмом, кортикостероид-индуцированной миопатией в анамнезе, печеночной и почечной недостаточностью, циррозом печени, эпилепсией, абсцессом или другими пиогенными инфекциями, глаукомой, пациентам со склонностью к тромбофлебиту. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, которые недавно перенесли инфаркт миокарда. Глюкокортикоиды могут затруднять диагностику осложнений желудочно-кишечного тракта, так как они вызывают уменьшение болевого синдрома, а также маскировать латентный период гиперпаратиреоидизма.

Слидерон может потенцировать способность салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов к развитию язв желудочно-кишечного тракта.

Пациенты с нарушением свертываемости крови должны находиться под врачебным контролем. При одновременном применении с антикоагулянтами повышается риск развития язв желудочного-кишечного тракта и кровотечений из них. Глюкокортикоиды также могут уменьшать действие антикоагулянтов. При назначении антикоагулянтов необходимо обязательно контролировать протромбиновое время (международный нормализованный индекс - МНИ).

Эффекты, подавления иммунной системы и повышенной восприимчивости к инфекциям

Кортикостероиды могут маскировать некоторые симптомы инфекционных заболеваний, и в ходе их приема может развиться новая инфекция или может повыситься восприимчивость к инфекциям. Подавление воспалительного ответа и иммунной функции повышает возможность развития грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний. Во многих случаях клинические проявления могут быть нетипичными и достичь запущенной формы до их выявления.

Существует риск развития рецидива туберкулеза, осложнений ветряной оспы и опоясывающего герпеса.

Применение препарата пациентами с активным туберкулезом должно быть ограничено случаями острого диссеминированного туберкулеза, когда кортикостероиды используются для лечения основного заболевания в комбинации с противотуберкулезными препаратами. Если лечение кортикостероидами показано пациентам с неактивным туберкулезом или положительной туберкулиновой пробой, необходим тщательный контроль для профилактики реактивации заболевания. В ходе продолжительной терапии кортикостероидами эти пациенты должны получать соответствующую химиопрофилактику.

Ветряная оспа может дать фатальный исход у пациентов с компрометированным иммунитетом, включая пациентов, принимающих лекарственные препараты для подавления иммунной системы. Поэтому такие пациенты должны избегать близкого контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, если в анамнезе у них нет четкой информации о том, что они уже перенесли это заболевание. В случае если подтверждено заболевание ветряной оспой, необходимо тщательное наблюдение врачом и проведение соответствующего лечения. Лечение кортикостероидами нельзя прекращать, в некоторых случаях может потребоваться повышение дозы.

Необходимо избегать контакта с больными корью. Может потребоваться профилактика обычным иммуноглобулином (для внутримышечного введения), а также регулярный контроль врача.

Кортикостероиды следует с осторожность назначать пациентам с установленными или

подозреваемыми паразитарными заболеваниями (например, энтеробиозом), так как в этих случаях можно спровоцировать суперинфекцию и распространение заболевания, и связанные с этим осложнения.

Психические нарушения: пациенты и их близкие должны быть проинформированы о том, что при лечении системными кортикостероидами существует потенциальный риск развития психических нарушений, как проявление побочной реакции на препарат. Чаще всего эти симптомы проявляются через несколько дней или недель после начала лечения. Риск выше при лечении высокими дозами или при продолжительном системном действии, хотя четкой корреляции между величиной принимаемой дозы и частотой, видом, тяжестью и продолжительностью таких реакций нет. Большинство из них проходят полностью либо при уменьшении дозы, либо после прекращения лечения, что не отменяет необходимость назначения специфической терапии. Пациентов и их близких следует проинформировать о том, что при появлении проявлений депрессии и суицидальных мыслей они должны обратиться к врачу. Они также должны быть хорошо ознакомлены с проявлениями возможных психических нарушений, как в ходе лечения, так и непосредственно после его прекращения, хотя такие реакции проявляются не часто. Это особенно важно для пациентов, у которых были в анамнезе или есть в данный момент тяжелые аффективные расстройства или такие случаи имеются в семейном анамнезе (в частности депрессивные или маниакально-депрессивные заболевания или ранее имевшиеся проявления стероидного психоза).

Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами пациентов, которые принимают кортикостероиды в больших дозах, так как реакция организма на вакцинирование может быть ослаблена. С осторожностью необходимо назначать препарат в течение 8 недель до и после вакцинации, при лимфадените, после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях, в том числе при СПИДе или ВИЧ-инфицировании.

При длительной терапии Слидероном необходимо рассмотреть вопрос о назначении бифосфонатов больным остеопорозом или с факторами риска его развития. Факторами риска остеопороза являются возраст старше 65 лет, частые переломы в личном или в семейном анамнезе, ранняя менопауза (до 45 лет), пременопаузальная аменорея и небольшая масса тела. Риск развития остеопороза можно минимизировать путем регулирования дозы Слидерона, снижая её до самого низкого эффективного уровня.

Длительный прием глюкокортикоидов подавляет гипофизарно-надпочечниковую систему, что приводит к развитию вторичной недостаточности кортико-адреналового ответа, что может приводить к обострению заболеваний и развитию осложнений при острых травмах, заболеваниях или хирургическом вмешательстве. Высокие дозы Слидерона значительно снижают риск развития перечисленных осложнений.

Имеются сообщения о развитии синдрома Капоши у пациентов, принимающих кортикостероиды, клиническая ремиссия может наступить при прекращении лечения.

Для минимизации побочных эффектов полную суточную дозу Слидерона нужно принимать утром в соответствии с циркадным ритмом эндогенной выработки кортизола. Больным с гипотиреозом или тяжелыми заболеваниями печени следует снижать дозу Слидерона.

Необходим контроль и регулярное наблюдение за пациентами, принимающими дигоксин, так как кортикостероиды вызывают электролитные нарушения и потерю калия.

При длительном применении глюкокортикоидов терапию следует прекращать постепенно, на протяжении нескольких недель, во избежание синдрома отмены и серьезных осложнений, включая летальный исход. Долгосрочная терапия не должна прекращаться внезапно и в случае беременности.

Препарат содержит лактозы моногидрат, что следует учитывать больным с непереносимостью лактозы.

Применение у лиц пожилого возраста

Побочные реакции, часто проявляющиеся при приеме системных кортикостероидов, могут быть намного серьезнее у лиц пожилого возраста. Это в частности относится к остеопорозу, гипертонии, гипокалиемии, сахарному диабету, предрасположенности к инфекциям и проявлениями (изъязвления) со стороны кожи. Рекомендуется усиленный клинический контроль в этой группе пациентов для предупреждения угрожающих жизни побочных реакций.

Пожилым пациентам препарат должен назначаться с осторожностью из-за повышенного риска развития побочных эффектов (пептическая язва, остеопороз и кожи).

Применение в педиатрии

Кортикостероиды могут привести к отставанию роста и задержке полового развития детей и подростков. Лечение должно быть ограничено самой низкой эффективной дозой в течение наиболее короткого периода времени. При приеме у детей дозу и длительность терапии врач определяет индивидуально, в зависимости от возраста и тяжести протекания заболевания.

Беременность и период лактации

Препарат проникает через плаценту и выделяется в молоко в период кормления грудью. Во время беременности необходимо тщательно взвешивать пользу терапии Слидероном для матери и потенциальный риск для плода. Длительное применение во время беременности вызывает нарушение роста плода. Имеется опасность развития атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного. Глюкокортикоиды также могут повышать риск мертворождаемости. Необходимо избегать кормления грудью при продолжительной системной терапии Слидероном.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и проведение работ с потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата (риск возникновения нарушений настроения, психики, судороги, головная боль) при применении препарата следует воздержаться от управления автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте и не применять по истечении срока годности.

Антикоагулянты: при совместном применении с котрикостероидами возможно повышение эффективности кумариновых антикоагулянтов, что требует тщательного контроля длительности кровотечения и протромбинового времени с целью предупреждения развития кровотечений.

Салицилаты и другие нестероидные противовоспалительные препараты: одновременное назначение салицилатов, индометацина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) может повысить вероятность изъязвления слизистой оболочки желудка. Почечный клиренс салицилатов повышается при прекращении приема кортикостероидов, что может привести к интоксикации салицилатами. Необходима осторожность при уменьшении дозы Слидерона при длительном одновременном применении. Салицилаты и НПВС следует с осторожностью принимать пациентам с гипопротромбинемией.

Гипогликемические препараты: Слидерон может частично подавлять гипогликемический эффект пероральных противодиабетических средств и инсулина. 

Индукторы микросомальных ферментов печени: например, барбитураты, фенитоин, примидон, карбамазепин и рифампицин повышают системный клиренс метилпреднизолона, тем самым уменьшая эффекты метилпреднизолона практически в 2 раза.

Грейпфрут и другие цитрусовые приводят к усилению печеночного метаболизма, в результате чего действие кортикостероидов, включая метилпреднизолон, может быть ослаблено.

Ингибиторы CYP3A4: например, эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, дилтиазем, апрепитант, итраконазол и тролеандомицин могут уменьшить печеночный метаболизм метилпреднизолона и повысить его уровень в плазме крови, что может привести к усилению терапевтических и побочных эффектов Слидерона.

Эстрогены: могут усиливать эффекты Слидерона, замедляя его метаболизм. Не рекомендуется регулировать дозы Слидерона женщинам, принимающим пероральные контрацептивы, которые могут способствовать не только увеличению периода полувыведения, но и развитию атипичных иммуносупрессивных эффектов Слидерона.

Циклоспорин: имеются сообщения о появлении судорог при одновременном применении метилпреднизолона и циклоспорина, так как одновременное применение обоих препаратов приводит к взаимному подавлению их метаболизма. Развитие судорог и других побочных реакций можно избежать, если оба препарата назначать отдельно.

Кортикостероиды уменьшают действие гипогликемических средств (включая инсулин), гипотензивных препаратов и диуретиков, а гипокалиемическое действие ацетазоламида, петлевых и тиазидных диуретиков и карбеноксолона усиливается.

Фторхинолоны: одновременное применение может привести к повреждению сухожилий.

Амфотерицин, легкие слабительные средства: Слидерон может повысить выведение калия из организма у пациентов, получающих одновременно эти препараты.

Иммунодепрессанты: Слидерон обладает аддитивным иммуносупрессивным действием, что может повышать терапевтические эффекты или риск развития различных побочных реакций при приеме совместно с другими иммунодепрессантами. Только некоторые из этих эффектов можно объяснить фармакокинетическими взаимодействиями.

Глюкокортикоиды, в том числе Слидерон улучшают противорвотную эффективность других противорвотных препаратов, используемых параллельно при терапии противораковыми препаратами, вызывающими рвоту.

Глюкокортикоиды, в том числе Слидерон могут повышать концентрацию такролимуса в плазме при их совместном применении, при отмене кортикостероидов концентрация такролимуса в плазме повышается.

Иммунизация: препарат может ослаблять иммунизирующую эффективность вакцин и увеличивать риск неврологических осложнений. Применение терапевтических (иммуносупрессивных) доз глюкокортикоидов одновременно с живыми вирусными вакцинами может повысить риск развития вирусных заболеваний.

Антихолинэстеразные средства: у больных миастенией применение препарата и антихолинэстеразных средств может вызывать мышечную слабость, сообщалось о двух серьезных случаях острой миопатии у пожилых пациентов, получающих доксакариума хлорид и метилпреднизолон в высоких дозах.

Описаны случаи развития острой миопатии при применении кортикостероидов у больных, которые одновременно получают лечение блокаторами нервно-мышечной передачи (например, панкурониум).

При одновременном применении Слидерона и циклоспорина были отмечены случаи развития судорог. Поскольку одновременное введение этих препаратов вызывает взаимное торможение метаболизма, вероятно судороги и другие побочные эффекты связаны с особенностями каждого из этих препаратов, при их совместном применении судороги могут развиваться чаще.

Начальная доза зависит от заболевания и степени его тяжести. Доза должна быть уменьшена при достижении положительного клинического ответа. Поддерживающая доза должна быть минимальной, для взрослых она обычно составляет 4–12 мг в сутки, в один прием в утренние часы. Для детей рекомендуются более низкие дозы. При длительном лечении прием препарата может быть назначен через день, однократно утром.

4 мг метилпреднизолона является эквивалентом 5 мг преднизолона, 4 мг триамцинолона и 0,75 мг дексаметазона.

Дозировка в детском возрасте основывается на клиническом ответе. Лечение следует проводить минимальной эффективной дозой в течение самого короткого периода времени. При недостаточности надпочечников внутрь 0,14 мг/кг или 4 мг/м² в сутки в 3 приёма, по другим показаниям — внутрь 0,417–1,67 мг/кг или 12,5–50 мг/м² разделенных на три приема. При возможности, суточную дозу следует принимать однократно через день.