ВЕЛКЛУЗА

Гиперчувствительность к активным составляющим или любым вспомогательным веществам.

Прием совместно с розувастатином или Зверобоем (Hypericum perforatum) (смотрите раздел «Лекарственные взаимодействия»)

Механизм действия

Велпатасвир является ингибитором ВГС, ориентированным на белок ВГС NS5A, который необходим как для репликации РНК, так и для сборки вирионов ВГС. Биохимический подтверждение ингибирования NS5A велпатасвиром в настоящее время не возможно, как NS5A не имеет ферментативной функции. Исследования отбора резистентности и перекрестной резистентности in vitro указывают, что основным видом действия велпатасвира является воздействие на NS5A.

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором ВГС NS5B РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридина, аналога трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК ВГС NS5B-полимеразой и действует как агент, обрывающий цепь. GS-461203 (активный метаболит cофосбувира) не является ни ингибитором ДНК и РНК полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения ЭК50 велпатасвира и софосбувира против полной длины или химерных репликонов кодирующих NS5A и NS5B последовательности из клинических изолятов, подробно изложены в таблице 5. Наличие 40% сыворотки крови человека не оказало влияния на действие софосбувира против ВГС, но снизило действие велпатасвира в 12 раз относительно ВГС репликонов генотипа 1а.

Таблица 5: Активность велпатасвира и софосбувира относительно химерных репликонов

1. Транзиторные репликоны, несущие NS5A и NS5B из изолятов пациентов.
2. Химерные репликоны, несущие гены NS5A генотипа 2b, 5а, 6а и 6е были использованы для испытания велпатасвира, в то время как химерные репликоны, несущие гены NS5B генотипа 2b, 5а или 6а были использованы для испытания софосбувира.

Резистентность

В клеточной культуре

Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к велпатасвиру были выбраны в клеточной культуре генотипов 1а и 1b. Снижение восприимчивости к велпатасвиру было связано с первичной заменой NS5A на Y93H в обоих генотипах 1а и 1b.  Кроме того, замена Q30E развилась в репликонах генотипа 1а. Мутагенез, направленный на участок NS5A RAVs, показал, что замены, сопоставимые с > 100 и ≤ 1000 кратной восприимчивости велпатасвира, являются Q30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1а и P58D и Y93S в генотипе 1b; а замены, сопоставимые с > 1000 кратным изменением, являются M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1а и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были выбраны в клеточной культуре для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Сниженная восприимчивость к софосбувиру была связана с первичным замещением NS5B на S282T во всех исследованных генотипах репликонов. Направленный мутагенез замещения S282T в репликонах 8 генотипов, обеспечил от 2 до 18-кратное уменьшение восприимчивости к софосбувиру и снизил репликационность вируса от 89% до 99% по сравнению с соответствующим диким типом.

В клинических исследованиях

В объединенном анализе пациентов, которые получали велпатасвир/ cофосбувир в 3 фазе исследований (ION-3, ION-1 и ION-2), 37 субъектов (29 с генотипом 1а и 8 с генотипом 1b) были квалифицированы для анализа резистентности из-за вирусологической неэффективности или ранней отмены препарата в исследовании, и имели РНК ВГС > 1000 МЕ/мл. Данные после начала глубокого секвенирования NS5A и NS5B (граничное значение анализа 1%) были доступны для 37/37 и 36/37 пациентов, соответственно.

Варианты связанные с резистентностью NS5A (RAVs) наблюдались в пост-исходных изолятах 29/37 пациентов (у 22/29 генотипа 1а и у 7/8 генотипа 1b ), не достигшие устойчивого вирусологического ответа (УВО). У 29 пациентов с генотипом 1а, отобранных для испытания резистентности, 22/29 (76%) пациентов переносили один или более NS5A RAVs в положении K24, M28, Q30, L31, S38 и У93 при неудаче, в то время как остальные 7/29 пациентов не имели NS5A RAVs обнаруженной неудачи. Наиболее распространенными вариантами были Q30R, Y93H и L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, отобранных для испытания резистентности, 7/8 (88%) переносили один или несколько NS5A RAVs в положении L31 и У93 при неудаче, в то время как 1/8 пациентов не имели NS5A RAVs при неудаче. Наиболее распространенным вариантом был Y93H. Среди 8 пациентов, которые не имели NS5A RAVs при неудаче, 7 пациентов получили 8 недель лечения (п = 3 с велпатасвиром/софосбувиром; n = 4 с велпатасвиром/софосбувиром + рибавирином) и 1 пациент получил велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. В фенотипическом анализе, пост-исходные изоляты пациентов, которые переносили NS5A RAVs при неудаче показали, меньшей мере от 20 до 243-кратное (самая высокая испытанная доза) снижение восприимчивость к велпатасвиру. Направленный мутагенез замещения Y93H в обоих генотипах 1a и 1b, а также замещения Q30R и L31M в генотипе 1а привели при высоких уровнях к пониженной восприимчивости к велпатасвиру (изменения в ЭК50 в пределах от 544 раз до 1677 раз).

Влияние исходных вариантов резистентности ВГС на исход лечения

Анализы были проведены, чтобы исследовать связь между уже существующими исходными NS5A RAV и исходом лечения. В объединенном анализе 3 фазы исследований, 16% пациентов имели исходные NS5A RAV, выявленные по популяции или глубокому секвенированию, независимо от подтипа. Исходные NS5A RAV были чрезмерными у пациентов, которые пережили рецидив в 3 фазе исследования (см. «Клиническая эффективность и безопасность»).

После 12 недель лечения с велпатасвиром/софосбувиром (без рибавирина) у леченных пациентов (группа 1 исследования ION-2) 4/4 пациентов с исходными NS5A RAV перенесли изменение велпатасвира, кратное ≤ 100 достигнутого УВО. В той же группе лечения, пациенты с исходным NS5A RAV перенесли изменение, кратное > 100, рецидив произошел у 4/13 (31%), по сравнению с 3/95 (3%), у пациентов без исходных RAV или RAV придающих изменение, кратное ≤ 100.

После 12 недель лечения велпатасвиром/софосбувиром с рибавирином у леченных пациентов с компенсированным циррозом печени (SIRIUS, N = 77), 8/8 пациентов с исходным NS5A RAV испытали > 100-кратное снижение восприимчивости к велпатасвиру, достигнув УВО12.

Группа NS5A RAV испытала > 100-кратное увеличение и у пациентов  наблюдались следующие замены в генотипе 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Доля таких исходных NS5A RAV наблюдалась при глубоком секвенировании, и варьировалась от очень низкой (граничное значение для анализа = 1%) до высокой (основная часть популяции плазмы).

Замена S282T, связанная с резистентностью к софосбувиру, не была обнаружена в исходной NS5B последовательности любого пациента в 3 фазе исследования популяций или глубокого секвенирования. УВО был достигнут у всех 24 пациентов (n = 20 с L159F + C316N; n = 1 с L159F и n = 3 с N142T), которые имели исходные варианты, связанные с устойчивостью к ингибитором нуклеозидов NS5B.

После лечения велпатасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель у пациентов после трансплантации печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1), ни один (n = 8) из пациентов, с исходным NS5A RAV, перенесших изменение велпатасвира, кратное > 100, не имел рецидив. После лечения велпатасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от статуса трансплантации печени), 3/7 пациентов с исходными NS5A RAV, испытавшие > 100 кратное снижения восприимчивости к велпатасвиру, испытали рецидив, по сравнению с 4/68 пациентов без каких-либо исходных RAV или RAV, испытавших ≤ 100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру.

Перекрестная резистентность

Велпатасвир был полностью активным в отношении замен S282T на NS5B, связанных с резистентностью к софосбувиру, в то время как все связанные с резистентностью к велпатасвиру замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Оба, софосбувир и велпатасвир, были полностью активны в отношении замен, связанных с резистентностью классам противовирусных препаратов прямого действия с различными механизмами действия, такими как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Замены NS5A, имеющие резистентность к велпатасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.

Абсорбция

После перорального приема комбинации велпатасвир/софосбувир ВГС-инфецированными пациентами средняя пиковая концентрация велпатасвира в плазме крови наблюдалась через 4,0 часа после введения дозы. Всасывание софосбувира проходило быстро, и средняя пиковая концентрация в плазме крови составила ~ 1 час после введения дозы. Средняя пиковая концентрация GS-331007 в плазме крови была отмечена через 4 часа после принятия дозы.

Исходя из анализа фармакокинетики групп ВГС-инфицированных пациентов геометрическое среднее AUC_0-24 для велпатасвира (n = 2113), софосбувира (n = 1542), и GS-331007 (n = 2113) составило 7290, 1320 и 12000 нг•ч/мл соответственно. Устойчивое значение C_макс для велпатасвира, софосбувира и GS-331007 составило 323, 618 и 707 нг/мл соответственно. AUC_0-24 и C_макс для софосбувира и GS-331007 у здоровых взрослых пациентов и пациентов с инфекцией ВГС были аналогичными. У здоровых субъектов (n = 191), AUC_0-24 и C_макс велпатасвира были на 24% и на 32% по сравнению с ВГС-инфецированными пациентами. Уровень AUC велпатасвира пропорционален дозе при использовании доз от 3 до 100 мг. Уровни AUC для софосбувира и GS-331007 являются приблизительно пропорциональными дозе для диапазона доз от 200 мг до 400 мг.

Влияние пищи

Относительно вопроса приема пищи прием однократной дозы велпатасвира/софосбувира с умеренно жирной или жирной пищей повышает AUC_0-inf софосбувира приблизительно в два раза, но в то же время не оказывает значительного влияния на C_макс софосбувира. Подверженность воздействию GS-331007 не имела тенденции к изменению при приеме любого из двух видов пищи. Поэтому таблетки Велпатасвир и Софосбувир можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Велпатасвир более чем на 99,8% связывается с белками плазмы крови. После принятия однократной дозы 90 мг [¹⁴C]-велпатасвира здоровыми субъектами отношение объема крови к объему плазмы ¹⁴C-радиоактив составило приблизительно 0,51 и 0,66.

Софосбувир связывается с белками человеческой плазмы приблизительно на 61-65% и данная степень привязки не зависит от степени концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками человеческой плазмы было минимальным. После принятия однократной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира здоровыми субъектами отношение объема крови к объему плазмы ¹⁴C-радиоактив. составило приблизительно 0,7.

Биотрансформация

В условиях In vitro, не наблюдалось метаболизма велпатасвира ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдались признаки медленного окислительного метаболизма посредством неизвестного механизма. После введения однократной дозы 90 мг [¹⁴C]-велпатасвира, системное воздействие происходило практически исключительно посредством исходного лекарственного вещества (> 98%). Неизменный уровень велпатасвира также наблюдается в кале большинства исследуемых субъектов.

Метаболизм софосбувира в основном происходит в печени; в результате данного процесса формируется фармакологически активный аналог нуклиозида трифосфата GS-461203. Наличие активного метаболита не наблюдается. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной сложноэфирной части молекулы, катализируемой человеческим катепсином A или карбоксилэстеразы 1 и расщепление гистидин триада нуклеотид-связывающего белка 1 с последующим фосфорилированием посредством синтеза пиримидинового нуклеотида. Результаты дефосфорилирования приводят к образованию метаболита нуклеозида GS-331007, который не может быть активно рефосфорилирован и не обладает анти ВГС свойствами в условиях in vitro. В комбинации велпатасвир/софосбувир доля GS-331007 составляет приблизительно 85% от общего системного воздействия.

Выведение

После введения однократной дозы 90 мг [¹⁴C]-велпатасвира среднее общее восстановление [¹⁴C]-радиоактивности в кале и моче составило 87%, с наибольшим уровнем радиоактивности в кале (86%). Неизменное количество велпатасвира, выводимого с калом составляло приблизительно 70% от принимаемой дозы, а уровень окислительного метаболита M19 составил 2,2% от принятой дозы. Данная информация предполагает, что выведение дедипасвира с желчью является основным маршрутом выведения, а почечная экскреция - второстепенным (приблизительно 1%). Средний период полувыведения велпатасвира в конечной фазе, отмеченный у здоровых волонтеров после приема дозы велпатасвира/софосбувира натощак составил 47 часов.

После принятия однократной пероральной дозы 400 мг [¹⁴C]-софосбувира, среднее общее восстановление дозы составило более 92%, приблизительно 80%, 14% и 2.5% в моче кале и выдыхаемом воздухе соответственно. Большая часть дозы софосбувира в моче было в форме GS-331007 (78%), а 3,5% было выведено в форме софосбувира. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, которое происходит в условиях активной секреции. Средний период полураспада софосбувира и GS-331007 после приема комбинации велпатасвир/софосбувир составил 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни велпатасвир, ни софосбувир не являются субстратами для печеночного усвоения и переносчиков органических катионов (OCT) 1, органического полипептида, осуществляющего транспортировку анионов (OATP) 1B1 или OATP1B3. GS-331007 не является субстратом для почечных переносчиков, включая переносчики органических анионов (OAT) 1, OAT3, или OCT2.

Уровень возможного влияния велпатасвира/софосбувира в условиях in vitro на другие медицинские продукты

В концентрациях, достигаемых в клинических условиях, велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров, включая OATP 1B1 или 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, веществ, осуществляющих экструзию большинства лекарственных препаратов и токсических составляющих (MATE) 1, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами таких транспортеров лекарственных веществ как P-гликопротеин, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1. GS-331007 также не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами CYP или ферментов уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) 1A1.

Фармакокинетика для отдельных групп населения

Раса и пол

Не было отмечено клинически значимой фармакокинетической разницы при приеме велпатасвира, софосбувира или GS-331007 представителями разных рас. Не было отмечено клинически значимой фармакокинетической разницы при приеме велпатасвира, софосбувира или GS-331007 мужчинами и женщинами. AUC и C_макс велпатасвира были на 77% и 58% выше у женщин (по сравнению с мужчинами); тем не менее связь между половой принадлежностью и воздействием велпатасвира не была признана клинически значимой.

Пожилые люди

Анализ фармакокинетики препарата у ВГС-инфицированных субъектов показал, что в исследованном возрастном диапазоне (от 18 до 80 лет) возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику велпатасвира, софосбувира или GS-331007. В клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира приняли участие 117 пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика велпатасвира изучалась при введении однократной дозы 90 мг велпатасвира пациентам без ВГС, страдающим тяжелой почечной недостаточностью (eGFR < 30 мл/мин с использованием уравнения Коккрофта-Голта, среднее значение [диапазон] CrCl - 22 [17-29] мл/мин). Не было отмечено клинически значимой разницы в фармакокинетике велпатасвира у здоровых субъектов и лиц с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетика софосбувира исследовалась на пациентах без ВГС с незначительным (eGFR ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), умеренным (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), тяжелым нарушением функции почек (eGFR < 30 мл/мин/1,73 м²) и субъектах с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей проведения гемодиализа после принятия однократной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с нормальной функцией печени (eGFR >80 мл/мин/1,73м²) AUC_0–inf софосбувира был на 61%, 107% и 171% выше для незначительной, умеренной и тяжелой почечной недостаточности соответственно, а GS-331007 AUC_0–inf GS-331007 - на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У лиц с терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами, имеющими нормальную почечную функцию, AUC_0–inf софосбувира оказался на 28% выше, когда софосбувир принимался за 1 час до гемодиализа и на 60% выше, когда софосбувир принимался через 1 час после гемодиализа. AUC_0-inf   GS-331007 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда GS-331007 принимался с софосбувиром за 1 час до или через 1 час после гемодиализа было как минимум в 10 и 20 раз больше соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. GS-331007 активно выводился путем гемодиализа с коэффициентом выведения приблизительно равным 53%. После введения дозы 400 мг софосбувира 4-часовой гемодиализ приводил к выведению 18% принятой дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не были оценены.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика велпатасвира изучалась путем введения однократной дозы 90 мг велпатасвира пациентам без ВГС, страдающих тяжелой почечной недостаточностью(класс C по Чайлд Пью). Содержание велпатасвира в плазме (AUC_inf) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов из контрольной группы с нормальной функцией почек было аналогичным. Анализ фармакокинетики препарата на ВГС-инфицированных пациентах показал, что цирроз не имеет клинически значимого влияния на воздействие велпатасвира.

Фармакокинетика софосбувира исследовалась после периода семидневного принятия дозы 400мг софосбувира ВГС-инфецированными пациентами с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс B и C по Чайлд Пью). По сравнению с нормальной функцией печени AUC_0-24 софосбувира для умеренной и тяжелой печеночной недостаточности оказался больше на126% и 143% соответственно, а AUC_0-24 GS-331007 - больше на 18% 9% соответственно. Анализ фармакокинетики препарата на ВГС-инфицированных пациентах показал, что цирроз не имеет клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007.

Масса тела

В соответствии с данными фармакокинетического анализа масса тела не имеет значительного влияния на воздействие софосбувира на организм. Воздействие велпатасвира снижается с повышением массы тела, но данное снижение не считается клинически значимым.

Дети

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 у детей определена не была.

Терапия препаратом Велклуза должна проводиться врачом, специализирующимся на лечении инфекции хронического гепатита C (ХГС).

Таблетку глотать целиком, независимо от приема пищи. Ввиду горького вкуса не рекомендуется разжевывать или разламывать таблетку.

Позология

Рекомендуемая доза препарата Велклуза составляет одну таблетку в день независимо от приема пищи.

Таблица 1: Рекомендуемая длительность лечения таблетками Велклуза и рекомендации относительно совместного применения рибавирина для отдельных подгрупп пациентов

* включая пациентов коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

При применении в комбинации с рибавирином следует обратить внимание на краткую характеристику лекарственного средства рибавирина.

У пациентов без декомпенсированного цирроза, которым для лечения необходимо применение рибавирина (смотрите Таблицу 1) дневная доза рибавирина определяется, исходя из массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), при этом препарат применяется перорально в виде двух равных доз с пищей.

У пациентов с декомпенсированным циррозом печени начальная доза рибавирина должна составлять 600 мг (разделенная дневная доза). Если начальная доза хорошо переносится, то дозировку препарата можно увеличить до максимального уровня 1000-1200 мг в день (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела
≥ 75 кг). Если начальная доза не переносится пациентом должным образом, то ее следует сократить в соответствии с клиническими показателями, исходя из уровня гемоглобина.

Модификация дозы рибавирина для пациентов, принимающих 1000-1200 мг в день.

Если при применении препарата Велклуза в комбинации с рибавирином у пациента наблюдаются серьезные побочные реакции, потенциально связанные с приемом рибавирина, то дозировка рибовирина должна быть модифицирована, либо прием данного медикамента следует прекратить (по мере необходимости) до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет, либо значительно не снизится. В Таблице 2 представлены руководящие принципы по модификации дозы и прекращению приема медикамента в зависимости от концентрации гемоглобина в крови пациента и состояния здоровья его сердца.

Таблица 2: Руководство по модификации дозы рибавирина при совместном применении с Велклуза

Если от приема рибавирина пришлось отказаться в виду либо лабораторных отклонений, либо определенных клинических проявлений, можно попробовать возобновить прием рибавирина в дозировке 600мг в день и в дальнейшем повысить дозу до 800мг в день. Тем не менее, не рекомендуется повышать дозу рибавирина до изначально предписанного уровня (1000-1200 мг в день).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при возникновении рвоты в течение 5 часов после принятия дозы, необходимо принять дополнительную таблетку. Если рвота возникает через более, чем 5 часов после принятия дозы, то в приеме дополнительной таблетки нет необходимости.

В случае пропуска принятия дозы (в период до 18 часов после установленного времени) пациенты должны принять пропущенную дозу как можно скорее, при этом следующая доза должна быть принята в соответствии с установленным временем. Если же прошло более 18 часов, то пациенты должны дождаться времени приема следующей дозы в соответствии с установленным графиком приема. Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя принимать двойную дозу препарата.

Пожилые люди

Для пожилых людей нет надобности в корректировке принимаемой дозы.

Почечная недостаточность

Пациенты с незначительной и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в корректировке принимаемой дозы таблеток Велклуза. Безопасность и эффективность таблеток Велклуза не была установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (с уровнем клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) которым необходим гемодиализ.

Печеночная недостаточность

Пациентам с незначительной, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B или С по Чайлд Пью) нет необходимости проводить корректировку дозы таблеток Велклуза. Безопасность и эффективность сочетания велпатасвир/софосбувир не проверялась для пациентов с декомпенсированным циррозом.

Дети

Безопасность и эффективность таблеток Велклуза не проверялись в лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Нет доступных данных.

Наибольшими задокументированными дозами велпатасвира и софосбувира стали 120 мг два раза в день в течение 10 дней и однократная доза 1200 мг соответственно. В данном испытании на здоровых волонтерах при применении данных дозировок не было отмечено фактов неблагоприятного воздействия и побочные реакции были по всем параметрам аналогичны побочным реакциям, отмеченным в группах плацебо. Эффект более высоких доз остается неизвестным.

Нет особого антидота, обозначающего передозировку таблетками Велклуза. Если имеет случай передозировки, пациент должен пройти тщательное обследование с целью изучения токсического воздействия препарата. Лечение передозировки таблетками Велклуза состоит из принятия общих мер поддержки, включая мониторинг жизненных признаков и наблюдение за клиническим статусом пациента. В случае значительного сокращения принимаемого велпатасвира маловероятным вариантом является возникновение гемодиализа. Гемодиализ способствует удалению основного циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007, с коэффициентом извлечения 53%.

Таблетки Велклуза не следует принимать с другими медицинскими продуктами, в состав которых входит софосбувир.

Активность, характерная для разных генотипов вируса

Клинические данные, предполагающие применение таблеток Велклуза пациентами с ВГС генотипа 3, имеют ограниченный характер. Относительная эффективность 12-недельного режима лечения комбинацией велпатасвир/софосбувир + рибавирин по сравнению с 24-недельным режимом приема комбинации софосбувир + рибавирин изучена не была. Для всех пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 3 ВГС, (ранее проходившим курс лечения, или проходящим его впервые) рекомендуется принятие консервативной 24-недельной терапии.

Клинические данные, предполагающие применение таблеток Велклуза пациентами с ВГС генотипа 4, имеют ограниченный характер.

Эффективность применения таблеток велпатасвира/софосбувира не изучалась для ВГС генотипов 2, 5 и 6. В связи с этим таблетки Велклуза не следует применять пациентам с данными генотипами вируса.

Тяжелая форма брадикардии и блокады сердца

Случаи тяжелой формы брадикардии и блокады сердца изучались при использовании таблеток Велклуза в комбинации с амиодароном (как с приемом, так и без приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений). Механизм воздействия установлен не был.

Совместное применение амиодарона носило ограниченный характер ввиду основного внимания на применении софосбувира с антивирусными препаратами прямого действия (АППД). Случаи такого применения носят опасный для жизни характер, поэтому амиодарон в комбинации с таблетками Велклуза должен применяться только в тех случаях, когда другие альтернативные методы лечения аритмии плохо переносятся или противопоказаны для применения.

В случае необходимости совместного применения амиодарона при введении терапии таблетками Велклуза рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов. Пациенты, подверженные высокому риску развития брадиаритмии должны пройти тщательный медицинский осмотр в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.

Ввиду длинного периода полувыведения амиодарона тщательный мониторинг должен также проводиться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и теперь собираются начать лечение таблетками Велклуза.

Все пациенты, принимающие таблетки Велклуза в комбинации с амиодароном (как с, так и без других препаратов, сокращающих частоту сердечных сокращений), также должны быть осведомлены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения к врачебной помощи в случае возникновения данных симптомов.

Лечение пациентов, ранее принимавших антивирусные препараты прямого действия для лечения ВГС

У пациентов с неудачным результатом лечения комбинацией велпатасвир/софосбувир в большинстве случаев были отмечены мутации NS5A устойчивости вируса, сокращающие восприимчивость к велпатасвиру. Ограниченный объем данных, полученный в результате длительных наблюдений, свидетельствует о том, что подобного рода NS5A мутации имеют необратимый характер. На данный момент нет доступной информации относительно поддержки эффективности лечения пациентов с неудачным результатом лечения комбинацией велпатасвир/софосбувир, с последующим применением режимов лечения, включающих ингибитор NS5A. Также на сегодняшний день нет данных относительно поддержки эффективности ингибиторов NS3/4A протеазы в лечении пациентов с неудачным результатом предыдущей терапии, включающей применение ингибитора NS3/4A протеазы. Таким образом, данные пациенты могут нуждаться в применении препаратов других классов для борьбы с ВГС. Следовательно, внимание следует уделять длительному лечению пациентов с неопределенными вариантами последующего лечения.

Почечная недостаточность

Пациенты с незначительной и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в корректировке принимаемой дозы Велклуза. Безопасность и эффективность таблеток Велклуза не была установлена для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скоростью клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) которым необходим гемодиализ. При использовании таблеток Велклуза в комбинации с рибавирином пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин следует принимать во внимание Краткую характеристику лекарственного средства рибавирина.

Пациенты с декомпенсированным циррозом, а также пациенты, которым была выполнена (планируется к выполнению) трансплантация печени

Относительная эффективность 12-недельной и 24-недельной терапий установлена не была. Поэтому рекомендуется применение 24-недельной терапии. Выбор лечения таблетками Велклуза должен осуществляться на основе оценки потенциальных пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение с потенциальными индукторами P-гликопротеина

Медицинские препараты, являющиеся потенциальными индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию велпатасвира и софосбувира в плазме крови, что в свою очередь приведет к снижению терапевтического эффекта таблеток Велклуза. Поэтому такого рода препараты не должны применяться совместно с таблетками Велклуза.

Использование в комбинации с антиретровирусной терапией лечения ВИЧ инфекции

Было показано, что таблетки Велклуза повышают уровень подверженности воздействию тенофовира, особенно в случае совместного применения с терапией лечения ВИЧ, предполагающей применение тенофовира дизопроксил фумарата и фармакокинетического усилителя (ритонавира или кобицистата). Безопасность применения тенофовира дизопроксил фумарата совместно с таблетками Велклуза и фармакокинетическим усилителем установлена не была. Потенциальный уровень рисков и пользы, связанных с совместным применением таблеток Велклуза с фиксированной дозой таблеток, включающих элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат в комбинации с форсированным ингибитором ВИЧ протеазы (например, атазановир или дарунавир) должен особенно четко рассчитываться для пациентов, подверженных особому риску возникновения почечной дисфункции. Пациенты, принимающие таблетки Велклуза в комбинации с элвитегравиром/кобицистатом/ эмрицитабином/тенофовира дизопроксил фумаратом и форсированным ингибитором ВИЧ протеазы, должны проходить обследование на возникновение возможных побочных реакций, связанных с применением тенофовира. Для получения нужного объема информации относительно рекомендаций по мониторингу почечной функции обращайтесь к Кратким характеристикам лекарственных средств тенофовира дизопроксил фумарата, эмтрицитабина/тенофовира дизопроксил фумарата или элвитегравира/ кобицестата/ эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксил фумарата.

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы

Совместное применение таблеток Велклуза с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (сатинами) может значительно увеличить концентрацию сатина, что в свою очередь увеличивает риск возникновения миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза).

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Нет доступных данных относительно применения таблеток Велклуза для лечения пациентов коинфицированных вирусами гепатита C и гепатита В.

Дети

Таблетки Велклуза не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, так как безопасность и эффективность данного лечения для указанной группы пациентов установлены не были.

Вспомогательные вещества

Таблетки Велклуза содержат лактозу. В связи с этим пациентам с передаваемой по наследству непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы галактозы не следует принимать данный препарат.

Применение при беременности и период лактации

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция мужчин и женщин

Когда таблетки Велклуза используются в комбинации с рибавирином, особое внимание следует уделять предотвращению беременности у женщин-пациенток и половых партнеров мужчин, принимающих лечение. Значительное тератогенное и/или эмбриоцидное воздействия были отмечены в случае со всеми животными, подверженными воздействию рибавирина. Женщины детородного возраста и их сексуальные партнеры должны использовать эффективную форму контрацепции во время лечения и в течение периода после лечения, определенного в качестве рекомендуемого периода для рибавирина в Краткой характеристике лекарственного средства. Для получения дополнительной информации обращайтесь к краткой характеристике лекарственного средства рибавирина.

Беременность

Нет доступных данных по использованию велпатасвира, софосбувира беременными женщинами, либо объем этих данных сильно ограничен (менее 300 случаев беременности).

Исследования на животных не выявили прямого или косвенного отрицательного воздействия на репродуктивную функцию. В ходе исследований на крысах и кроликах не было выявлено значительного воздействия велпатасвира и софосбувира на развитие плода.  Тем не менее, не было возможности полностью оценить пределов воздействия софосбувира на крыс по сравнению с воздействием на человека при использовании рекомендуемых клинических доз.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения Велклуза во время беременности.

Кормление грудью

Нет данных о том, выделяются ли софосбувир и его метаболиты в человеческое молоко.

Доступные фармакокинетические данные исследований на животных показали, что велпатасвир и его метаболиты выделяются в молоко.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев. В связи с этим таблетки Велклуза не следует использовать во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Нет данных относительно воздействия таблеток Велклуза на репродуктивную функцию человека. Исследования на животных не указывают на возможность отрицательного воздействия велпатасвира и софосбувира на репродуктивную функцию.

При совместном применении таблеток Велклуза с рибавирином действуют противопоказания к применению, определенные для рибавирина (смотрите также Краткую характеристику лекарственного средства для рибавирина).

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Таблетки Велклуза (принимаемые отдельно, либо в комбинации с рибавирином) не имеют влияния, либо имеют ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о том, что ощущение слабости у пациентов, принимающих велпатасвир/софосбувир, наблюдалось значительно чаще, чем в группе плацебо.

Так как таблетки Велклуза содержат такие вещества как велпатасвир и софосбувир, любые взаимодействия, определенные для данных действующих веществ отдельно могут иметь место при применении таблеток Велклуза.

Потенциальное воздействие таблеток Велклуза на эффективность других медицинских продуктов

В условиях in vitro Велпатасвир выступает в качестве ингибитора P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и может повысить уровень внутренней абсорбции принятых совместно субстратов данных транспортирующих веществ. Данные исследований в условиях In vitro указывают на то, что велпатасвир может выступать слабым индуктором таких метаболизируемых ферментов как CYP3A4, CYP2C и UGT1A1. При совместном применении велпатасвира/софосбувира может иметь место сниженное содержание в плазме крови компонентов, являющихся субстратами данных ферментов. В условиях In vitro велпатасвир выступает ингибитором внутренней абсорбции ферментов CYP3A4 и UGT1A1. Медицинские препараты с узким терапевтическим диапазоном, которые расщепляются данными ферментами, следует принимать с большой осторожностью, тщательно отслеживая данный процесс.

Потенциальное воздействие других медицинских продуктов на таблетки Велклуза Велпатасвир и софосбувир являются субстратами P-гликопротеина, осуществляющего их транспортировку, а также белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) в то время как GS-331007 не является таковым. Медицинские препараты, являющиеся потенциальными индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой пронзенолистный, карбамазепин и фенитоин) могут значительно снизить концентрацию велпатасвира и софосбувира в плазме крови, что в свою очередь приведет к снижению терапевтического эффекта комбинации велпатасвира/софосбувира. Поэтому такого рода препараты не должны применяться совместно с таблетками Велклуза. Совместное применение с лекарственными средствами ингибирующими P-гликопротеин и/или БРРМЖ может повысить концентрацию велпатасвира и софосбувира в плазме, при этом не повышая концентрацию GS-331007. В связи с этим таблетки Велпатасвир и Софосбувир могут применяться совместно с ингибиторами P-гликопротеина и/или ингибиторами БРРМЖ. Клинически значимое медицинское взаимодействие комбинации велпатасвир/софосбувир с ферментами CYP450s или UGT1A1 являются маловероятным.

Взаимодействие комбинации велпатасвир/софосбувир с другими медицинскими продуктами

В Таблице 4 представлен список определенных или потенциальных клинически значимых взаимодействий между медицинскими продуктами (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношения средних геометрических квадратов [GLSM] был в диапазоне “↔”, превышал “↑”, или был ниже “↓” предварительно определенных границ эквивалентности). Описанное взаимодействие медицинских продуктов основывается на исследованиях, проведенных для комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных веществ, либо предсказывается возможность данного взаимодействия для комбинации велпатасвир/софосбувир. Данная таблица не представляет исчерпывающей информации.

Таблица 4: Взаимодействие таблеток Велклуза с другими медицинскими продуктами

a. Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики изучаемых препаратов по отдельности и в комбинации. Никакого действия = 1,00.

б. Все исследования лекарственных взаимодействий, проведенные на здоровых волонтерах.

в. Прием в форме Велпатасвир и Софосбувир, таблетки 100/400 мг

г. Выход за пределы границ фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

д. Препараты, относящиеся к классу, в рамках которого могут быть предсказаны аналогичные взаимодействия.

е. Дифференцированный прием (с разрывом в 12 часов) атазанавира/ритонавира + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или дарунавира/ритонавира + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и таблетки Велклуза показал аналогичные результаты.

ж. Данное исследование было проведено с применением двух других противовирусных препаратов прямого действия.

з. Интервал биоэквивалентности/ эквивалентности 80-125%.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По рецепту

Состав:
Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой содержит: 
активные вещества: софосбувир  400 мг, велпатасвир 100 мг; 
вспомогательные вещества: магния стеарат, кроскармеллоза натрия, кросповидон, колллоидный диоксид кремния, ГПМЦ, железа оксид красный, микрокристаллическая целлюлоза РН101, гидроксипропилцеллюлоза и др.

Форма выпуска

28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой помещены в полиэтиленовом флаконе высокой плотности. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению вложен в пачку из картона

Противовирусные препараты для системного применения.
Противовирусные препараты прямого действия. Противовирусные препараты для лечения гепатита C

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Оценка безопасности комбинации велпатасвир/софосбувир основывается на данных, полученных по результатам трех клинических исследований фазы 3. В этих клинических исследованиях приняло участие 215, 539 и 326 пациентов, принимавших комбинацию велпатасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно; а также 216, 328 и 328 пациентов, принимавших велпатасвир/софосбувир в комбинации с рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель соответственно. Данные исследования не включают каких-либо контрольных групп, не получающих велпатасвир/софосбувир. Дальнейшие данные включают двойное слепое исследование безопасности велпатасвира/софосбувира (12 недель) и плацебо на 155 пациентах с циррозом печени.

Доля пациентов, которые досрочно прекратили лечение, ввиду побочных реакций составила 0%, < 1% и 1% для пациентов, получающих велпатасвир/софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель соответственно и < 1%, 0%, и 2% для пациентов, получающих велпатасвир/софосбувир в комбинации с рибавирином в течение 8, 12 и 24 недель соответственно.

В ходе клинических исследований слабость и головная боль были более частыми реакциями для пациентов, принимающих велпатасвир/софосбувир по сравнению с пациентами группы плацебо. При исследовании велпатасвира/софосбувира в комбинации с рибавирином наиболее частые побочные реакции на данную терапию совпадали с профилем безопасности рибавирина без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций.

Следующие побочные реакции были определены для таблеток Велклуза (Таблица 3).  Данные побочные реакции приведены ниже по системам органов и частоте проявления. Уровни частоты проявления определяются по следующей схеме: наиболее распространенный (≥1/10), распространенный (≥1/100, <1/10), нераспространенный (≥1/1000, <1/100), редкий (≥1/10,000, <1/1 000), особо редкий (<1/10,000).

Таблица 3: Побочные реакции, определенные для таблеток Велклуза

Дети

Безопасность и эффективность таблеток Велклуза не проверялась в лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Нет доступных данных.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии

Случаи тяжелой формы брадикардии и блокады сердца изучались при использовании таблеток Велклуза в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений.

Препарат Велклуза назначается для лечения хронического гепатита C (ХГС) у взрослых

овальные таблетки светло розового цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой гладкие с обеих сторон.

3 года.

Не следует применять после истечения срока годности.