ВИРПАС

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 90 мг + 400 мг N28 (банки полиэтиленовые)

Абсорбция
После приема ледипасвиру / софосбувир ВГС-инфицированными пациентами медиана максимальной концентрации ледипасвиру в плазме крови (С max ) наблюдалась через 4,0 часа после введения. Поглощение софосбувир происходило быстро, медиана С max наблюдалась примерно через 1:00 после приема. Медиана С max GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 4:00 после приема.
По результатам анализа популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов установлено, что в стационарном состоянии геометрически средняя площадь под фармакокинетической кривой в пределах продолжительности наблюдения (AUC 0-24 ) ледипасвиру (n = 2113), софосбувир (n = 1542) и GS-331007 ( n = 2113) составила 7290, 1320 и 12000 нг • ч / мл соответственно. C max ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 в стационарном состоянии составляла 323, 618 и 707 нг / мл соответственно. AUC 0-24 и C max GS-331007 были подобными у здоровых взрослых добровольцев и ВГС-инфицированных пациентов. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 191), в ВГС-инфицированных пациентов AUC 0-24 и C max ледипасвиру были на 24% и 32% ниже соответственно. В диапазоне доз от 3 до 100 мг площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ледипасвиру сохраняла пропорциональность дозе. В диапазоне доз от 200 до 400 мг AUC софосбувир и GS-331007 были почти пропорциональны дозе.

Влияние приема пищи
По сравнению с состоянием натощак, разовый прием ледипасвиру / софосбувир вместе с пищей с умеренным или высоким содержанием жиров приводил к повышению AUC 0-inf софосбувир примерно в 2 раза, однако незначительно влиял на C max софосбувир. Показатели концентрации GS-331007 и ледипасвиру не менялись при наличии пищи любого типа. Итак, принимать препарат Вирпас можно независимо от приема пищи.

Распределение
Ледипасвир связывается с белками плазмы крови человека на>99,8%. После однократного приема здоровыми добровольцами 90 мг [ 14 C] -ледипасвиру соотношение концентрации [ 14 C] -ледипасвиру в крови и плазме составило от 0,51 до 0,66.

Софосбувир связывается с белками плазмы крови человека примерно на 61-65%, связывание не зависит от концентрации препарата в пределах от 1 до 20 мкг / мл. Связывание GS-331007 в плазме крови человека было минимальным. После однократного приема здоровыми добровольцами 400 мг [ 14 C] -софосбувиру соотношение концентрации [ 14 C] -софосбувиру в крови и плазме составляло примерно 0,7.

Метаболизм
In vitro не наблюдалось очевидного метаболизма ледипасвиру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 человека. Присутствовал медленный оксидативный метаболизм, механизм которого не выяснен. После однократного приема [ 14 C] -ледипасвиру в дозе 90 мг системная экспозиция определялась почти полностью исходным препаратом (>98%). Неизмененный ледипасвир также является основным соединением, выделяется с калом.

Софосбувир подлежит интенсивному метаболизму в печени с образованием фармакологически активного трифосфата нуклеозидного аналога GS-461203. Активного метаболита не обнаружено. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз карбоксильной-эфирного компонента, который подвергается преобразованию под действием катепсина А или карбоксилэстеразы 1 человека и фосфорамидатному расщеплению нуклеотидзвьязуючим белком 1 с гистидиновимы триадами с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов. Результатом дефосфорилювання является образование нуклеозидного метаболита GS-331007, который невозможно эффективно фосфорилировать, с пониженной активностью к ВГС in vitro . В составе ледипасвиру / софосбувир GS-331007 определяет примерно 85% общей системной экспозиции.

Вывод
После однократного приема [ 14 C] -ледипасвиру в дозе 90 мг среднее общее вывода [ 14 C] -радиоактивное соединений с калом и мочой составляло 87%, причем основная часть радиоактивных веществ выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир в составе кала составлял в среднем 70% введенной дозы, окисленный метаболит М19 составлял 2,2% введенной дозы. На основании этих данных можно утверждать, что выделение неизмененного ледипасвиру с желчью является основным путем выведения, а выделение почками - второстепенным путем (примерно 1%). Медиана терминального периода полувыведения ледипасвиру у здоровых добровольцев после приема ледипасвиру / софосбувир в состоянии натощак составляла 47 часов.

После однократного приема [ 14 C] -софосбувиру в дозе 400 мг среднее общее вывода дозы превышало 92%: примерно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувир, что выводилась с мочой, была в форме GS-331007 (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS-331007, причем большая часть выводилась путем активной секреции. Медиана терминального периода полувыведения софосбувир и GS-331007 после приема ледипасвиру / софосбувир составила 0,5 и 27 часов соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не является субстратами печеночных переносчиков-поглотителей, переносчика органических катионов (ОСТ) 1, полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1 или ОАТР1ВЗ. GS-331007 не является субстратом почечных переносчиков, в том числе переносчика органических анионов (ОАТ) 1, ОАТЗ или ОСТ2.

Расовая принадлежность и пол
Клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру, софосбувир или GS-331007 на основании расовой принадлежности не наблюдалось. Клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувир или GS-331007 в зависимости от пола не наблюдалось. AUC и C max ледипасвиру были соответственно на 77% и 58% выше у женщин, чем у мужчин, однако связи между полом и AUC ледипасвиру ни были клинически значимыми.

Пациенты пожилого возраста
Анализ популяционной фармакокинетики, проведенный среди ВГС-инфицированных пациентов, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (от 18 до 80 лет) возраст не имел клинически значимого влияния на AUC ледипасвиру, софосбувир или GS-331007. В клинические исследования ледипасвиру / софосбувир включено 235 пациентов (8,6% от общего количества пациентов) в возрасте от 65 лет.

Почечная недостаточность
Фармакокинетику ледипасвиру изучали при однократного введения ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательным больным с острой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) <30 мл / мин по формуле Кокрофта-Голта, медиана [диапазон] клиренс креатинина (CrCl) - 22 [17-29] мл / мин). Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвиру между здоровыми добровольцами и пациентами с острой почечной недостаточностью.

Фармакокинетику софосбувир изучали в ВГС-негативных пациентов с легкой (рШКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м 2 ), умеренной (рШКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м 2 ), тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2 ) и пациентов с терминальной стадией почечной независимости (ТСНН), что потребовало гемодиализа после однократного введения софосбувир в дозе 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рШКФ>80 мл / мин / 1,73 м 2 ), AUC 0-inf софосбувир была на 61%, 107% и 171% выше в случае легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности, причем AUC 0-inf GS-331007 была на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC 0-inf софосбувир была на 28% выше при приеме софосбувир за 1:00 до гемодиализа и на 60% выше - при приеме софосбувир через 1:00 после гемодиализа. AUC 0-inf GS-331007 у пациентов с ТСНН, которые принимали софосбувир за 1:00 до гемодиализа и через 1:00 после него, была минимум в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS-331007 эффективно выводится во время гемодиализа, причем коэффициент вывода составляет примерно 53%. После однократного введения софосбувир в дозе 400 мг в течение 4-часового гемодиализа выведено 18% введенной дозы софосбувир. Безопасность и эффективность применения софосбувир пациентами с острой почечной недостаточностью и ТСНН не установлена.

Печеночная недостаточность
Фармакокинетику ледипасвиру изучали при однократного приема ледипасвиру в дозе 90 мг ВГС-отрицательными пациентами с острой печеночной недостаточностью (класс C по классификации СРТ). Экспозиция ледипасвиру в плазме крови (AUC inf ) была подобной у пациентов с острой печеночной недостаточностью и у пациентов контрольной группы с нормальной функцией печени. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие ледипасвиру.

Фармакокинетику софосбувир изучали после 7-дневного приема софосбувир в дозе 400 мг ВГС-инфицированными пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (классы В и С по классификации СРТ). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0-24 софосбувир была на 126% и 143% выше в случае умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно, причем AUC 0-24 GS-331007 была на 18% и 9% выше соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики в ВГС-инфицированных пациентов показал, что цирроз не имел клинически значимого влияния на действие софосбувир и GS-331007.

Масса тела
Масса тела не имела значительного влияния на экспозицию софосбувир, согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики. Экспозиция ледипасвиру снижается с повышением массы тела, однако такая зависимость не признана клинически значимой.

Пациенты детского возраста
Фармакокинетика ледипасвиру, софосбувир и GS-331007 у пациентов детского возраста не установлена.

Вирпас (при применении в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает негативного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами. Однако пациентам следует отметить, что при применении ледипасвиру / софосбувир утомляемость наблюдалась чаще, чем при приеме плацебо.

Беременность
Данные по применению ледипасвиру, софосбувир или препарата Вирпас беременными женщинами отсутствуют или таких данных очень мало (менее 300 исходов беременности).
В исследованиях на животных не наблюдалось признаков репродуктивной токсичности. У крыс и кроликов не отмечено существенного влияния на развитие плода при применении ледипасвиру или софосбувир. Не было возможности полностью установить границы экспозиции софосбувир у крыс по экспозиции у человека при рекомендованной клинической дозе.
Как профилактическое мероприятие рекомендуется избегать применения препарата Вирпас во время беременности.

Период кормления грудью
Неизвестно, ледипасвир или софосбувир и его метаболиты выводятся в грудное молоко.
Имеющиеся данные фармакокинетики у животных показали, что ледипасвир и метаболиты софосбувир имеющиеся в грудном молоке.
Риск для новорожденных / младенцев не исключен. Соответственно, в течение кормления грудью препарат Вирпас применять не следует.

Фертильность
Данные о влиянии препарата Вирпас на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных не показали отрицательного влияния ледипасвиру или софосбувир на фертильность.
В случае одновременного применения рибавирина и препарата Вирпас противопоказания при назначении рибавирина во время беременности и кормления грудью прилагаются (см. Также инструкцию по применению рибавирина).

Безопасность препарата Вирпас для детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные отсутствуют.

Назначение препарата Вирпас и мониторинг его приема должен осуществлять врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХГС.

Дозировка
Рекомендуемая доза Вирпас составляет 1 таблетку 1 раз в сутки. Принимают независимо от приема пищи.

Пациенты без цирроза:
- Вирпас в течение 12 недель
- Вирпас в течение 8 недель можно рекомендовать для групп пациентов, инфицированных возбудителем с генотипом 1, которые не проходили лечения;
- Вирпас + рибавирин в течение 12 недель или Вирпас (без рибавирина) в течение 24 недель следует назначать пациентам, которые проходили лечение, с неопределенными путями дальнейшего лечения.

Пациенты с компенсированным циррозом:
- Вирпас (без рибавирина) в течение 24 недель
- Вирпас + рибавирин в течение 12 недель;
- Вирпас (без рибавирина) в течение 12 недель можно рекомендовать пациентам, которые входят в группу низкого риска клинического прогрессирования заболевания и в которых определены дальнейшие варианты терапии.

Пациенты после трансплантации печени с циррозом или компенсированным циррозом:
- Вирпас + рибавирин в течение 12 недель
- Вирпас (без рибавирина) в течение 12 недель (пациентам без цирроза) или 24 недель (пациентам с циррозом) можно рекомендовать пациентам, которым противопоказан рибавирин или в которых существует непереносимость рибавирина.

Со стороны нервной системы:
очень часто:
- головная боль.

Кожные и подкожные заболевания тканей:
часто:
- высыпания;
частота неизвестна:
- отек Квинке.

Расстройства общего характера:
очень часто:
- утомляемость.

Растворимость ледипасвиру снижается с повышением рН. Предполагается, что препараты, которые снижают рН желудочного сока, приводят к снижению концентрации ледипасвиру.
Рекомендуется принимать антациды и Вирпас отдельно, интервал между приемами должен составлять 4:00.

Антагонисты H 2 рецепторов можно применять независимо от применение препарата Вирпас в дозах, не превышающих сравнению с 40 мг фамотидина при приеме 2 раза в сутки.

Ингибиторы протонной помпы в дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола, можно принимать вместе с препаратом Вирпас. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать до приема препарата Вирпас.

Амиодарон назначать лишь при отсутствии альтернатив. В случае применения этого лекарственного средства вместе с препаратом Вирпас рекомендован непрерывный мониторинг.

Одновременное применение препарата Вирпас с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. В случае одновременного применения с препаратом Вирпас следует быть осторожными и вести мониторинг терапевтических концентраций дигоксина.

В случае одновременного применения дабигатрана этексилат с препаратом Вирпас рекомендован клинический мониторинг, контроль признаков кровотечения и анемии. Коагулограмма позволяет выявить пациентов группы повышенного риска кровотечения из-за повышения экспозиции дабигатрана.

Рекомендуется вести мониторинг для всех антагонистов витамина К, поскольку функция печени изменяется при применении препарата Вирпас.

Применение препарата Вирпас с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, сильными индукторами P-gp в кишечнике, противопоказано.

Одновременное применение препарата Вирпас и окскарбазепина может привести к снижению концентрации ледипасвиру и софосбувир, что является причиной снижения терапевтической эффективности препарата Вирпас. Такое одновременное применение не рекомендуется.

Применение препарата Вирпас с рифампицином, сильным индуктором P-gp в кишечнике, противопоказано.

Применение препарата Вирпас с рифабутином, потенциальным индуктором P-gp, противопоказано.

Концентрации ледипасвиру, софосбувир и симепревиру повышаются при одновременном применении симепревиру и препарата Вирпас. Одновременное применение не рекомендуется.

Коррекция дозы Вирпас или эфавиренца / эмтрицитабина / тенофовир дизопроксила фумарата не нужна.

Коррекция дозы Вирпас или эмтрицитабина / рилпивирину / тенофовир дизопроксила фумарата не нужна.

Коррекция дозы Вирпас или абакавиру / ламивудина не требуется.

Коррекция дозы Вирпас или атазанавира (активированного ритонавиром) не нужна.

При использовании вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом в совокупности с атазанавиром / ритонавиром препарат Вирпас повышает концентрацию тенофовир.

Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистату) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует.

Концентрации атазанавира также растут с риском роста уровня билирубина / возникновения желтухи. Этот риск еще выше, если рибавирин применяют в комплексе лечения ВГС

Коррекция дозы Вирпас или дарунавира (активированного ритонавиром) не нужна.

При применении с дарунавир / ритонавиром вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом препарат Вирпас приводил к повышению концентрации тенофовир.
Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистату) не изучена.
Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если альтернатива отсутствует.

При применении с лопинавир / ритонавиром вместе с тенофовир дизопроксила фумаратом препарат Вирпас может привести к повышению концентрации тенофовир.
Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистату) не изучена.
Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют.

Коррекция дозы Вирпас или ралтегравира не нужна.

Препарат Вирпас в случае одновременного применения с элвитегравира / кобицистатом / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом может привести к повышению концентрации тенофовир.

Безопасность тенофовир дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Вирпас и активатора фармакокинетики (например, ритонавира или кобицистату) не изучена.

Эту комбинацию следует применять с осторожностью, обеспечив регулярный мониторинг состояния почек, если другие альтернативы отсутствуют.

Коррекция дозы при применении долутегавир не требуется.

Применение препарата Вирпас с препаратами зверобоя, сильными индукторами P-gp в кишечнике, противопоказано.

Одновременное применение препарата Вирпас и розувастатина может повлечь существенное повышение концентрации розувастатина (увеличение AUC в несколько раз), что приводит к повышению риска миопатии, в том числе рабдомиолиза.
Одновременное применение препарата Вирпас с розувастатином противопоказано.

Одновременное применение препарата Вирпас с правастатином может повлечь существенное повышение концентрации правастатина, что приведет к повышению риска миопатии. Таким пациентам рекомендуется клинический и биохимический контроль, и может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Нельзя исключать вероятность взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы HMG-CoA. При одновременном применении с препаратом Вирпас рекомендовано снижение дозы статинов и тщательный мониторинг нежелательных реакций на статины.

Коррекция дозы Вирпас или метадона не нужна.

Коррекция дозы Вирпас или циклоспорина не нужна.

Коррекция дозы Вирпас или такролимуса не нужна.

Коррекция дозы пероральных контрацептивов не нужна.

Лекарственная форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Белый флакон из полиэтилена высокой плотности, закрытый алюминиевой фольгой с полипропиленовой крышкой для защиты от детей. Каждый флакон содержит 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с осушителем с силикагеля и полиэфирной катушкой. По 1 флакону в картонной коробке.

СОСТАВ:
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 90 мг ледипасвир и 400 мг софосбувир;
Вспомогательные вещества: кополивидон, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат оболочка таблетки: Opadry II Brown (85F565071).
Описание: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета, овальной формы с фаской, с тиснением «SL» с одной стороны и гладкие с другой.

Ледипасвир - ингибитор ВГС, мишенью которого является белок NS5A ВГС, необходимый для репликации РНК и сборка вириона ВГС. Поскольку NS5A не имеет ферментативной активности, биохимическое подтверждение ингибирования NS5A под действием ледипасвиру до сих пор невозможно. Исследование иn vitro с выборочной и перекрестной резистентности показали, что ледипасвир действует на NS5A как на объект своего влияния.

Софосбувир - пангенотиповий ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5A ВГС, необходимой для репликации вируса.

Софосбувир - это нуклеотидная депо-форма, в результате внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), что может включаться в РНК ВГС полимеразой NS5B и играть роль терминатора синтеза. GS-461203 (активный метаболит софосбувир) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека и не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С. Беречь от детей.

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства. Не использовать после истечения срока годности.

Самые высокие документированные дозы ледипасвиру и софосбувир составляли 120 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и однократно в дозе 1200 мг соответственно. В исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, не наблюдалось непредвиденных эффектов при вышеупомянутых уровнях доз, частота и тяжесть нежелательных явлений были близки к таким в группе плацебо. Влияние в высоких дозах неизвестен.

Специфического антидота при передозировке препарата Вирпас не существует. В случае передозировки необходимо вести мониторинг состояния пациента по токсичности. Лечение передозировки препаратом Вирпас включает общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг основных функций жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим статусом пациента. Эффективное удаление ледипасвиру с помощью гемодиализа маловероятно, поскольку ледипасвир связывается с белками плазмы крови. Гемодиализ позволяет эффективно удалять основной метаболит софосбувир в крови, GS-331007, с коэффициентом удаления 53%.