ETOPOZID EBEVE 0,1/5ML infuziya uchun eritma 5ml N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

1. DORI VOSITASINING NOMI

Etopozid Ebeve^® 20 mg/ml infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat

2. SIFAT VA MIQDORIY TARKIBI

XPN: etopozid/etoposide

1 ml konsentrat 20 mg etopozid saqlaydi.

Ta‘siri ma‘lum bo‘lgan yordamchi moddalar:

1 ml konsentrat 260,60 mg etanol va 20 mg benzil spirti saqlaydi.

Yordamchi moddalarning to‘liq ro‘yxatining 6.1-bo‘limiga qarang.

3. DORI SHAKLI

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun konsentrat

Och sariq rangli tiniq eritma.

4. KLINIK XARAKTERISTIKASI

4.1 Qo‘llanilishi

Etopozid Ebeve venaga yuboriladigan o‘smalarga qarshi preparat hisoblanadi.

Uni majmuaviy davolashda quyidagi onkologik kasalliklarni davolashda foydalaniladi:

• mayda hujayrali o‘pka raki;
• tuxumdonnig refrakter semenom bo‘lmagan raki;
• o‘tkir mielomonositar va mielositar leykoz (AML, FAB-tip osti M4 yoki M5), induksion ximoterapiya samara bermaganda;
• o‘tib ketgan bosqichdagi mayda hujayrali bo‘lmagan o‘pka rakini palliativ davolash;
• standart davolash samara bermaganda Xodjkin kasalligining kechki bosqichini reinduksion davolash;
• yuqori darajada xavfli noxodjkin limfomani induksion davolash;
• yuqori darajada xavfli xoriokarsinomani induksion va reinduksion davolash.

4.2 Doza va qo‘llash usuli

Onkologik kasallarni davolashda ximoterapiya o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokor tomonidan yoki uning nazorati ostida olib borilishi kerak.

Homilador xodimlar ximoterapevtik preparatlar bilan ishlashga yo‘l qo‘yilmaydi.

Qo‘llash usuli

Preparat suyultirilgandan keyin faqat vena orqali yuborishga mo‘ljallangan.

Etopozid Ebeve sekin uzoq davom etadigan vena ichi infuziyasi orqali yuboriladi (quyidagilarga qarang).

Infuzion eritma tayyorlash uchun konsentratni alohida qo‘llashdan oldin suyultirish kerak (“Muomala qilish va utilizasiya qilishda maxsus ehtiyotkorlik choralari” 6.6 bo‘limiga qarang).

To‘g‘ridan-to‘g‘ri qo‘llashdan oldin Etopozid Ebevening kerakli dozasini glyukozaning 5% li eritmasi yoki in‘eksiya uchun natriy xloridining 0,9% li eritmasi bilan 0,2 dan
0,4 mg/ml konsentrasiyaga yetguncha suyultiriladi; bunda odatdagi yakuniy konsentrasiya
0,25 mg/ml dan oshmasligi kerak.

Suyultirilgandan keyin, doza vena ichi infuziyasi orqali 30 minut dan kam bo‘lmagan vaqt davomida yuboriladi.

Qo‘llashda alohida ehtiyotkorlik choralari

Vena orqali tez yuborilganda gepotenziya holatlari kuzatilgan. Shuning uchun Etopozid Ebeve preparati eritmasining infuziya davomiyligi 30 minutdan 60 minutgacha tashkil etishi kerak. Pasientlarning o‘zlashtiraolishiga bog‘liq holda infuziyaga uzoqroq vaqt kerak bo‘lishi mumkin. Potensial boshqa toksik moddalarni qo‘llagandagi kabi, Etopozid Ebeve qo‘llaganda yoki eritmani tayyorlayotgan vaqtda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Etopozid Ebeve preparati behosdan tegib ketganda teri reaksiyalari kelib chiqishi mumkin. Preparat bilan qo‘lqopda ishlash tavsiya etiladi. Preparat teriga yoki shilliq qavatlarga tushsa, tekkan joyni zudlik bilan sovun va suv bilan yuvib tashlash lozim.

Dozalar

Kattalar

Etopozidning tavsiya etilgan dozasi sutkada vena orqali va keyingi 5 kun davomida 60-120 mg/m² ni tashkil etadi. Etopozid mielosupressiv ta‘sir ko‘rsatgani uchun, keyingi davolash kurslari orasi kamida 10-20 kun keyin mumkin. Keyingi kurslar orasidagi interval gematologik bo‘lmagan ko‘rsatkichlar bo‘yicha kamida 21 kunni tashkil etadi. Etopozid Ebeve bilan davolashning qayta kurslari faqat qon tahlilida mielosupressiya belgilari bo‘lmaganda amalga oshiriladi.

Ko‘pchilik hollarda Etopozid Ebeve 100 mg/m² dozada har kuni 5 kun davomida yoki
120 mg/m² dozada ikki kunli interval bilan 1, 3 va 5 kuni qo‘llaniladi.

Dozaga tuzatish kiritish

Dozaga tuzatish kiritishda majmuadagi boshqa preparatlarning mielosupressiv ta‘siri, shuningdek suyak ko‘migining funksional zahirasini buzishi mumkin bo‘lgan avvalgi nur va ximoterapiya ta‘sirini hisobga olish kerak.

Agar sitopeniya sababli xavfli o‘sma bo‘lmasa, Etopozid Ebeve bilan davolashning yangi kursini neytrofillar soni 1500/mm³ yoki trombositlar 100000/mm³ dan kam bo‘lsa, boshlamaslik kerak.

Boshlang‘ich dozadagi keyingi dozalarni: 5 kun davomida neytrofillar soni 500/mm³ kamaysa yoki isitmalash yoki infeksiya bo‘lsa, trombositlar soni 25000/mm³ dan kamaysa, III yoki IV darajadagi har qanday toksiklik rivojlansa yoki buyrak klirensi minutiga
50 ml dan kam bo‘lsa tuzatish kiritish kerak.

Preparat yuborilayotgan vaqtda ekstravazasiyaga yo‘l qo‘ymaslik kerak.

Bolalar va o‘smirlar

Bu toifadagi pasientlarda qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi to‘g‘risida ma‘lumotlar yetarli emas.

Keksa yoshdagi pasientlar (65 yoshdan katta)

Dozaga tuzatish kiritish talab etilmaydi.

Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlar.

Buyrak faoliyatini buzilishi bo‘lgan, lekin jigar faoliyati normal bo‘lgan pasientlarda Etopozid dozasini kamaytirish va gematologik ko‘rsatkichlarning chegara darajasini va buyrak faoliyatini nazorat qilib turish kerak. Boshlang‘ich sutkalik dozaga quyidagicha tuzatish kiritish kerak:

Keyinchalik doza dozalash tartibi preparatni o‘zlashtiraolinishi va klinik samarasiga qarab buyuriladi.

Preparat bilan muomala qilish va utilizasiya qilish yo‘riqnomasini 6.6-bo‘limga qarang.

4.3 QO‘LLASH MUMKIN BO‘LMAGAN HOLATLAR

• Etopozidga yoki 6.1-bo‘limda sanab ko‘rsatilgan preparatning har qanday yordamchi moddalarga bo‘lgan yuqori sezuvchanlik;
• og‘ir jigar disfunksiyasida;
• og‘ir buyrak disfunksiyasi (kreatinin klirensi <15 ml/min, “Dozalar va qo‘llash usuli” 4.2-bo‘limga qarang);
• og‘ir mielosupressiya;
• arteriya ichiga yoki bo‘shliqlariga (qorin, ko‘krak va boshqa bo‘shliqlarga) yuborish;
• laktasiya davri (“Fertillik, homiladorlik va laktasiya davri” 4.6-bo‘limga qarang);
• sariq isitma qarshi vaksinasiya yoki immuno tanqisligi bo‘lgan pasientlarda boshqa tirik vaksinalar bilan bir vaqtda qo‘llash (“Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘sir va ta‘sirning boshqa turlari” 4.5-bo‘limga qarang) mumkin emas.

4.4 ALOHIDA KO‘RSATMALAR VA EHTIYOTKORLIK CHORALARI

Etopozidni faqat onkologik kasalliklarni ximoterapiya o‘tkazish tajribasiga ega bo‘lgan shifokor kuzatuvi ostida qo‘llash kerak. Ushbu preparatni qo‘llaganda yuborish joyida reaksiyalar bo‘lishi mumkin.

Ekstravazasiyaga yo‘l qo‘ymaslik uchun, etopozidni vena orqali yuborganda alohida ehtiyotkorlikka amal qilish kerak. Infuziya vaqtida kelib chiqishi mumkin bo‘lgan infiltrasiyani hisobga olib, yuborilayotgan joyni sinchiklab kuzatib turish kerak. Hozirgi paytda ekstravazasion reaksiyalarni maxsus davolash usuli noma‘lum.

Og‘ir mielosupressiya infeksiya va qon ketishga olib kelishi mumkin. Etopozid bilan davolangandan keyin mielosupressiya rivojalanishi natijasida o‘lim holatlari kuzatilganligi haqida xabarlar bo‘lgan. Etopozid Ebeve preparati bilan davolash vaqtida va undan keyin pasientlarni mielosupressiya kelib chiqishini hisobga olib, tez-tez va sinchiklab tekshirib turish kerak. Dozani cheklovchi mielosupressiya Etopozid Ebeve toksikligining asosiy ko‘rinishi hisoblanadi.

Etopozid Ebeve bilan davolashdan oldin va keyingi har bir dozani yuborishdan oldin quyidagi ko‘rsatkichlarni: trombositlar va leykositlar soni, gemoglobin, leykositar formulasini tekshirish kerak. Agar Etopozid Ebeve bilan davolashdan oldin nur yoki ximoterapiya o‘tkazilgan bo‘lsa, suyak ko‘migi faoliyatini tiklashni ta‘minlash uchun bu turdagi davolashlar va Etopozid bilan davolash orasida yetarli intervalga amal qilish kerak.

Jigar faoliyati va periferik qon ko‘rsatkichlarni nazorat qilib turish kerak.

Agar sitopeniya sababi havfli o‘sma bo‘lmasa, neytrofillar soni 1500/mm³ yoki trombositlar soni 100000/mm³ dan kam bo‘lsa preparatni buyurish mumkin emas.

Boshlang‘ich dozadan keyingi dozalarni neytrofillar soni 5 kundan ko‘p vaqt davomida 500/mm³ kam bo‘lsa yoki isitmalash va infeksiya bo‘lsa, trombositlar soni 25000/mm³ dan kamaysa III va IV darajali toksiklik rivojlansa yoki buyrak klirensi minutiga 50 ml dan kam bo‘lsa, dozaga tuzatish kiritish kerak. Majmuaviy davolaganda boshqa preparatlarning mielosupressiv ta‘siri, shuningdek suyak ko‘migi funksional zahirasini buzishi mumkin bo‘lgan avvalgi nur va ximioterapiya ta‘sirini hisobga olgan holda etopozid dozasiga tuzatish kiritish kerak. Etopozid monoterapiya ko‘rinishida yoki majmuaviy davolash tarkibida bog‘liq holda qon ko‘rsatkichlarni normallashuvi 21 kun davomida amalga oshadi.

Etopozid bilan davolashdan oldin bakterial infeksiyalarni davolash kerak. Etopozid yuborilganda anafilaktik reaksiya rivojlanish xavfi bo‘lgan va u o‘limga olib kelishi mumkin. Uning simptomlari: qaltirash, isitmalash, qizib ketish hissi, taxikardiya, bronxospazm, hansirash, gipotoniyani o‘z ichiga oladi (“Nojo‘ya ta‘sirlari” 4.8-bo‘limga qarang). Davolash simptomatik. Preparat infuziyasini tezda to‘xtatish va davolovchi shifokor qaroriga ko‘ra simpatomimetiklar, kortikosteroidlar, antigistamin preparatlar yoki hajmni to‘ldiruvchi eritmalar bilan davolashni boshlash kerak.

30-40% pasientlarda ko‘ngil aynish va qusish kuzatiladi. Bu nojo‘ya holatlarni qusishga qarshi vositalarni qo‘llash orqali samarali yo‘qotish mumkin.

Preparatni nur yoki ximoterapiya olayotgan bemorlarga, aritmiyasi bo‘lgan pasientlarga, anamnezida miokard infarkti, jigar yoki buyrak disfunksiyasi, periferik neyropatiyasi, siydik chiqarilishi buzilishlari, tutqanog‘i yoki serebral buzilishlari, og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatlari yallig‘lanishlari bo‘lgan pasientlarga buyurilganda ehtiyotkorlikka amal qilish kekrak.

Etopozid Ebeveni faqat vena infuziyasi orqali (odatda 30-60 minut davomida) yuborish kerak, chunki yuborilganda nojo‘ya reaksiya sifatida gipotenziya rivojlangani to‘g‘risida xabarlar berilgan.

Hamma holatlarda, etopozidni ximioterapiyada foydalanish to‘g‘irisida masala ko‘rilganda, shifokor preparatni qo‘llash zarurligi yoki foydasini kelib chiqishi mumkin bo‘lgan nojo‘ya ta‘sirlar nuqtai nazaridan ko‘rib chiqish kerak. Ko‘pchilik holatlarda, agar nojo‘ya reaksiyalar boshlang‘ich bosqichida aniqlangan bo‘lsa, ular qaytuvchan bo‘lishi mumkin. Og‘ir reaksiyalar rivojlansa, dozani kamaytirish yoki preparatni yuborishni to‘xtatish va shifokor qarori bo‘yicha kerakli muvofiqlashtirish choralarni ko‘rish kerak. Etopozid bilan davolashni qayta davom ettirish, preparatni davom ettirish kerakligi baholash va toksik ta‘sirini qaytalanishi mumkinligiga alohida ahamiyat berib, ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak.

Qon zardobida albumin darajasi past bo‘lgan pasientlarda etopozid qo‘llanishi bilan bog‘liq bo‘lgan toksikning yuqori xavfi mavjud.

Jigar va buyrak disfunksiyasi bo‘lgan pasientlarda preparat to‘planish xavfi bo‘lgani uchun muntazam ravishda jigar va buyrak faoliyatini nazorat qilib turish kerak.

Boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar va Etopozid Ebeve bilan majmuada davolanayotgan pasientlarda mielodisplastik sindrom bilan yoki usiz kechadigan o‘tkir leykoz rivojlanishi kuzatilgan. Etopozidni umumiy kumulyativ dozasi >2000 mg/m² bo‘lganda ikkilamchi o‘tkir limfoblast bo‘lmagan leykoz rivojalanish xavfi oshadi. Ikkilamchi leykoz rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan kumulyativ xavf va rivojlanishga olib keluvchi omillar to‘g‘risida ma‘lumotlar yo‘q. Davolash sxemalari va etopozidning kumulyativ dozalari qanday rol o‘ynashi noma‘lum.

Epipodofillotoksinlar qabul qilgan pasientlarda ikkilamchi leykozning ba‘zilarida 11q23 xromosomalarining anomaliyasi kuzatilgan. Bunday buzilish epipodofillotoksinlarni o‘z ichiga olmagan ximioterapiyadan keyingi rifojlangan ikkilamchi leykozi bo‘lgan pasientlarda va leykozni qaytalanishida kuzatilgan. Epipodarillotoksinlarni qabul qilgan pasientlardagi ikkilamchi leykozning o‘ziga xos xususiyati shundan iboratki, uning latent davri qisqa; leykoz rivojlanishigacha bo‘lgan o‘rtacha vaqt taxminan 32 oyni tashkil etgan.

Etopozidning mutagenligi va konserogenligini uzoq vaqt davomida rejalashtirilganda hisobga olish kerak (5.3-bo‘limga qarang).

Etopozidning mutagenligini (5.3-bo‘limga qarang) hisobga olgan holda davolanish vaqtida va davolanishdan keyin kamida 6 oy davomida erkaklar va ayollar kontrasepsiyaning ishonchli usullarini qo‘llashlari kerak. Davolash kursi tamom bo‘lgandan keyin homiladorlikni rejalashtirayotgan ayol pasientlar genetik maslahat markaziga murojaat qilishlari kerak. Etopozid bilan davolanish natijasida erkaklarda fertillik pasayishi mumkinligi tufayli, keyinchalik bola bo‘lishi uchun sperma konservasiyasini ko‘rib chiqish tavsiya etiladi.

Preparat teriga va shilliq qavatlarga tushsa, shikastlangan joylarni suv bilan yaxshilab yuvib tashlash kerak.

Bolalar va o‘smirlar

Etopozidni qo‘llashda havfsizligi va samaradorligi bolalar va o‘smirlarda o‘rganilmagan.

Yordamchi moddalar to‘g‘risida ma‘lumotlar

Preparat yordamchi modda sifatida 260,60 mg/ml miqdorda etanol saqlaydi. Etopozidning 120 mg/m² dozasida pasient tana maydoni 1,6 m² ga teng bo‘lganda 2,5 g etanol qabul qiladi. Buni pasientlarda disulfiram qo‘llaganda va anamnezida alkogolizmi bo‘lgan pasientlarda hisobga olish kerak.

Etopozid Ebeve tarkibida benzil spirti bo‘lgani tufayli u 6 oygacha bo‘lgan chaqaloqlarda metabolik asidoz rivojalnish xavfi bo‘lgani sababli qo‘llanmasligi kerak.

Etopozid Ebeve polisorbat 80 saqlaydi O‘zida polisorbat 80 saqlovchi Ye vitamini preparati in‘eksiyalarni qabul qilgan vaqtda chala tug‘ilgan chaqaloqlar hayoti uchun xavfli jigar va buyrak yetishmovchiligi sindromi, o‘pka faoliyatining yomonlashuvi, trombositopeniya va assit rivojlanishi to‘g‘risida xabarlar berilgan.

4.5 BOSHQA DORI VOSITALARI BILAN O‘ZARO TA‘SIRI VA O‘ZARO TA‘SIRNING BOSHQA KO‘RINISHLARI

Etopozid boshqa preparatlarning sitotoksiklik va mielosupressiv ta‘sirini kuchaytirishi mumkin (masalan, siklosporin).

Etopozid va siklosporinning yuqori dozalarini birga ichga qabul qilish (konsentrasiyasi 2000 ng/ml dan oshguncha) etopozid bilan monoterapiya ko‘rsatkichlarga nisbatan etopozid ekspozisiyasi (AUC) 80% ga oshgan va etopozidning umumiy klirensi 38% ga kamaygan.

Sisplatin bilan birga olib boruvchi davolashda etopozidning umumiy klirensi kamayadi.

Fenitoin bilan birga olib boruvchi davolashda etopozid klirensi oshadi va samaradorligi kamayadi.

Nur terapiyasi va mielosupressiya chaqiradigan preparatlar etopozid induksiya qilingan mielosupressiyani kuchaytirishi mumkin. Etopozid kabi mielosupressiv ta‘sirga ega preparatlarni avval yoki bir vaqtda qo‘llash additiv va sinergetik samaralar chaqirishi taxmin qilish mumkin.

Peroral antikoagulyantlarning ta‘siri kuchayishi mumkin. Varfarin bilan birga davolash xalqaro me‘yorlashtirilgan munosabatlarning (XMM) oshishiga olib kelishi mumkin. XMM ni sinchiklab monitoring qilish tavsiya etiladi.

In vitro sharoitida plazma oqsillari bilan bog‘lanish 97% ni tashkil etadi. Fenilbutazon, natriy salisilati va salisil kislotasi etopozidning oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir etishi mumkin. Klinika oldi tadqiqotlarda antrasiklinlar va etopozid orasida kesishgan rezistentlik borligi ko‘rsatilgan.

Etopozid va fosfotazani induksiya qiluvchi preparatalar (masalan, levamizol gidroxlorid) ni birga qo‘llash to‘g‘risida munosabatlar yo‘q.

Bir vaqtda sariq isitmaga qarshi vaksinasiya amalga oshirilganda vaksinaga nisbatan kasallik rivojlanish kabi tizimli reaksiya yoki o‘limning yuqori xavfi bor.

Ximioterapevtik preparatlar keltirib chiqargan immun tanqisligi bo‘lgan pasientlarda tirik vaksinalar bilan emlash og‘ir infeksiya chaqirishi yoki o‘limga olib kelishi mumkin bo‘lgani tufayli, tirik vaksinalarni bunday pasientlarda qo‘llash mumkin emas (4.3-bo‘limga qarang).

Bo‘lishi mumkin bo‘lgan ijobiy o‘zaro ta‘sirlar

Odatda, etopozid boshqa sitostatiklar bilan majmuaviy davolash tarkibida qo‘llaniladi va ko‘pchiligi bilan sinergik davolovchi samara ko‘rsatadi (masalan, metotreksat va sisplatin bilan).

4.6 FERTILLIK, HOMILADORLIK VA LAKTASIYA

Homiladorlik

Etopozidni homiladorlikda qo‘llash jiddiy tug‘ma nuqsonlarga olib kelishi mumkin deb taxmin qilinadi. Kalamushlar va sichqonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar etopozidning teratogen ta‘siri aniqlangan. Homilador ayollar ishtirok etgan nazoratlangan tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Homiladorlikda etopozidni juda zarur bo‘lganda qo‘llash kerak. Ushbu preparat bilan davolash vaqtida tug‘ruq yoshidagi ayollar kontrasepsiyaning ishonarli usullarini qo‘llashlari kerak. Agar preparat homiladorlik paytida qo‘llansa yoki davolanish vaqtida homiladorlik yuzaga kelsa, genetik maslahat markaziga murojaat qilish va davolash foydasini homila uchun potensial xavfiga nisbatini o‘lchab turish kerak.

Laktasiya

Etopozidning ko‘krak sutiga ajralib chiqishi to‘g‘risida ma‘lumotlar yo‘q, lekin emizikli bola uchun xavf borligini inkor etmaslik kerak. Ko‘pchilik preparatlar ko‘krak sutiga o‘tgani va emizikli chaqaloqlarda etopozidning og‘ir nojo‘ya ta‘sirlari kelib chiqishi mumkin bo‘lgani tufayli, yoki emizishni to‘xtatish yoki ona uchun preparat bilan davolash ahamiyatini sinchiklab baholab, davolashni to‘xtatish kerak.

Etopozid emizish davrida qat‘iyan qo‘llash mumkin emas; preparat bilan davolanayotganda emizishni to‘xtatish kerak (4.3-bo‘limga qarang).

Fertillik

Etopozidning mutagenligini hisobga olgan holda erkaklar va ayollar davolanish vaqtida va tugagandan so‘ng kamida 6 oy davomida kontrasepsiyaning ishonarli usullarini qo‘llashlari kerak. Davolash kursi tamom bo‘lgandan keyin homiladorlikni rejalashtirayotgan ayollar genetik maslahat markaziga murojaat qilishlari kerak. Etopozid bilan davolanish natijasida erkaklarda fertillik pasayishi mumkin bo‘lgani tufayli keyinchalik homila bo‘lishi uchun sperma konservasiyasini ko‘rib chiqish tavsiya etiladi.

4.7 TRANSPORT VOSITALARINI BOSHQARISH VA MEXANIZMLAR BILAN ISHLASH QOBILIYATIGA TA‘SIRI

Etopozidning transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri bo‘yicha tadqiqot o‘tkazilmagan. Uyquchanlik, yuqori toliqish xissi yoki ko‘rishni vaqtinchalik yo‘qolishi kabi nojo‘ya ta‘sirlar kelib chiqqanda, transport vositalari haydash va mexanizmlar bilan ishlash tavsiya etilmaydi.

4.8 NOJO‘YA TA‘SIRI

Nojo‘ya samaralar ro‘yhati quyidagi tizim-a‘zolar sinflari samaralari kelib chiqish tez-tezligi bo‘yicha kelitirilgan va ular quyidagicha tasniflangan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha), kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000), tez-tezligi nom‘lum (mavjud bo‘lgan ma‘lumotlarga ko‘ra aniqlab bo‘lmaydi). Har bir toifadagi samaralar tez-tezligi og‘irligi kamayib borishi bo‘yicha keltirilgan.

Infeksiya va invaziyalar

Kam hollarda: etopozid bilan davolash vaqtida isitma to‘g‘risida xabarlar kelgan. Juda kam holatdarda sepsis to‘g‘risida xabarlar bo‘lgan.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (shu jumladan kista va poliplar)

Tez-tez: o‘tkir leykoz

Etopozidni boshqa o‘smalarga qarshi preparatlar bilan qo‘llanganda o‘tkir leykoz rivojlangani to‘g‘risida xabarlar berilgan va u leykozdan oldingi faza bilan yoki davom etgan, yoki davom etmagan.

Ikkilamchi leykoz rivojlanganda epipodofillotoksinlarni qabul qilgan ba‘zi pasientlardan 11q23 xromosoma anomaliyasi kuzatilgan. Epipodofillotoksinlarni qabul qilgan pasientlardagi ikkilamchi leykozning boshqa o‘ziga xos xususiyatiga qisqa latent vaqt kiradi (leykoz rivojlanishi uchun ketgan vaqt taxminan 32 oyga teng). Metabolik buzilishlar: etopozidni boshqa ximioterapevtik preparatlar bilan birga majmuada qo‘llaganda o‘sma lizisi sindromi kuzatilgan (ba‘zi holatlarda o‘limga olib kelgan).

Qon va limfatik tizim tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: o‘lim bilan yakunlangan mielosupressiya to‘g‘risida xabar berilgan.

Anemiya, neytropeniya.

Etopozidning dozasini cheklaydigan toksiklikka mielosupressiya, asosan leykopeniya va trombositopeniya kiradi. Suyak ko‘migi faoliyati odatda 20 sutkadan keyin tiklanadi va kumulyativ toksiklik kuzatilmaydi.

Qo‘llash usuli va davolash sxemasiga bog‘liq holda, granulositlar va trombositlarning maksimal kamayishi preparat qo‘llanilgandan keyin 10-14 kunda kuzatiladi. Preparatni vena orqali yuborilganda maksimal kamayishi og‘iz orqali qabul qilishga nisbatan oldinroq kuzatiladi.

Odatda leykopeniya trombositopeniyaga nisbatan tez-tez kuzatiladi va odatda o‘rtacha va og‘ir darajada rivojlanadi (JSST tasnifi bo‘yicha III va IV darajadagi). Leykopeniya va og‘ir leykopeniya (1000 hujayra/mm³ dan kam) etopozid fosfati qo‘llaganda muvofiq ravishda 60-91% va 7-17% holatlarda kuzatilgan. Trombositopeniya va og‘ir trombositopeniya (1 mm³ da 50000 trombositdan kam) etopozid/etopozid fosfati qo‘llaganda muvofiq ravishda 28-41% va 4-20% holatlarda kuzatilgan. Etopozid qabul qilgan neytropeniyasi bo‘lgan pasienlarda ko‘pincha isitma va infeksiya kuzatilgan.

Qon manzarasi odatda preparatning oxirgi dozasini olgandan 24-28 sutka o‘tgandan keyin normallashadi. Etopozid bilan monoterapiyada kumulyativ toksiklik kuzatilmagan. Gemoglobin miqdori kamayishi taxminan 40% pasientlarda kuzatilgan.

Tez-tez: og‘ir mielosupressiya natijasida infeksiya va qon ketishlar rivojlanishi mumkin.

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: etopozid yuborilgandan keyin qaltirash, giperemiya, taxikardiya, hansirash, bronxospazm, gipotenziya, kabi anafilaktik reaksiya simptomlari rivojlanishi mumkin. Infuziya tavsiya qilingandan ko‘p amalga oshirilgan bolalarda anafilaktik reaksiyalar ko‘proq kuzatilgan. Anafilaktik reaksiya rivojalanishida infuziya konsentrasiyasi (yoki tezligi) ahamiyati noaniq bo‘lib qolmoqda. Arterial bosim odatda infuziya to‘xtatilgandan keyin bir necha soat davomida me‘yorlashadi. Etopozidning birinchi dozasini yuborilganda anafilaktoid reaksiyalar rivojlanishi mumkin.

Etopozid qo‘llanilganda o‘limga olib keluvchi o‘tkir bronxospazm reaksiyalari to‘g‘risida habarlar mavjud. Etopozid fosfati in‘eksiyani qabul qilgan pasientlarda yuz giperemiyasi 2% pasientda va teri toshmalari 3% pasientda kuzatilgan. Bunday reaksiyalar odatda davolashni to‘xtatganda va (zarur bo‘lganda) kortikosteroidlar, adrenalin (epinefrin) kabi simpotomimetik vositalar, gistaminga qarshi preparatlar yoki hajm to‘ldiruvchi eritmalar qo‘llanilganda o‘tib ketadi. Preparat tarkibidagi benzil spirti juda kam holatlarda yuqori sezuvchanlik reaksiyalarni chaqirish mumkin

Metabolizmi va oziqlanishni buzilishi

Kam hollarda: etopozid qo‘llanilganda giperurikemiya kuzatilgan.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar

Tez-tez: bosh aylanishi

Tez-tez emas: periferik neyropatiya (0,7-2% holatlarda). MNT ga ta‘siri 0-3% (toliqish, uyquchanlik).

Tirishishlar.

Kam hollarda: ongni chalkashishi, giperkeneziya, akineziya, uyquchanlik, yuqori toliqish, ta‘m sezishni buzilishlari, ko‘rishni vaqtinchalik yo‘qolishi. Tirishishlar (ba‘zan allergik reaksiyalar bilan bog‘liq), miya po‘stlog‘i genezli o‘tib ketuvchi ko‘rlik, neyrotoksiklik (masalan, uyquchanlik va yuqori toliqish).

Ko‘rish a‘zosi tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: ko‘ruv nervi nevriti.

Yurak tomonidan buzilishlar

Tez-tez: etopozid qo‘llanilganda miokard infarkti va yurak ritmining buzilishlari kuzatilgan.

Qon tomirlar tomonidan buzilishlar

Tez-tez: vena orqali tez yuborilganda arterial bosimni o‘tib ketuvchan pasayishlari. Arterial bosimning o‘tib ketuvchan pasayishlari yurak toksikligi yoki EKG dagi o‘zgarishlar bilan bog‘liq bo‘lmagan. Qon bosimi odatda infuziya to‘xtatilgandan keyin va/yoki tutib turuvchi davolash buyurilgandan keyin tiklanadi. Etopozid Ebevening infuziyasi qayta tiklanganda preparatni kiritish tezligini pasaytirish kerak.

Yuborilgandan keyingi vaqtlarda gipotenziya kuzatilmagan.

Klinik tadqiqotlarda etopozid qo‘llanilganda gipertenziya va (yoki) qizib ketishlar kuzatilgan. Arterial bosim preparatni yuborishni to‘xtatilgandan keyin bir necha soat davomida me‘yorga qaytgan.

Etopozid qabul qilayotgan pasientlarda klinik ahamiyatli gipertenziya rivojlansa tegishli tutib turuvchi davolashni boshlash kerak.

Flebit.

Nafas tizimi va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar

Tez-tez emas: etopozid bilan davolash to‘xtatilganda nafas olish spontan tiklangan apnoe rivojlanishi to‘g‘risida xabarlar mavjud. O‘lim bilan yakunlangan broxospazmning to‘satdan yuzaga kelgan xuruji kuzatilgan. Yo‘tal, laringospazm va sianoz.

Kam hollarda: interstisial pnevmonit/o‘pka fibrozi. Pnevmoniya.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: qorinda og‘riqlar, qabziyat, ko‘ngil aynishi va qusish etopozid toksikligining asosiy ko‘rsatkichlari hisoblanadi; odatda bu ko‘rinishlarni qusishga qarshi davolash qo‘llash orqali nazorat qilish mumkin. Ko‘ngil aynishi va qusish etopozidni vena orqali yuborilganda taxminan 31-43% pasientda kuzatiladi (4.4 bo‘limga qarang).

Etopozid bilan vena orqali davolanayotgan pasientlarning 10-13% da ishtahaning yo‘qolishi, 1-6% pasientlarda stomatit kuzatiladi. Ich ketish 1-13% holatda kuzatilgan.

Tez-tez: shilliq qavatlarning yallig‘lanishi (1-6% holatda stomatit va ezofagitlar). Diareya.

Kam hollarda: disfagiya, disgevziya.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

Juda tez-tez: gepatotoksiklik. Etopozid jigarda yuqori konsentrasiyalarga yetadi, shuning uchun jigar disfunksiyasi bo‘lgan pasientlarda jigarda to‘planishi ehtimoli mavjud.

Tez-tez emas: etopozidning yuqori dozalari qo‘llanilganda jigar fermentlari darajasini oshishi mumkin.

Teri va teri osti to‘qimasidagi o‘zgarishlar

Juda tez-tez: alopesiya, pigmentasiya.

Qaytuvchan alopesiya, ba‘zida sochning to‘liq yo‘qolishiga olib keladi va u taxminan 66% pasientlarda kuzatiladi.

Tez-tez: toshmalar, eshakemi, qichishishlar.

Tez emas: yuz va til shishi, ko‘p terlash.

Kam hollarda: Stivens-Djonson sindromi, toksik epidermal nekroliz (bitta o‘lim holati), ilgari nurlangan joydagi dermatit.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan buzilishlar

Etopozid buyrakda yuqori konsentrasiyaga yetadi, shuning uchun buyrak disfunksiyasida uning uning buyrak to‘planishi ehtimoli mavjud.

Reproduktiv tizim va sut bezi tomonidan buzilishlar

Tez-tezligi noma‘lum: amenoreya, anovulyator sikllar, fertillikni pasayishi va gipomenoreya.

Umumiy o‘zgarishlar va yuborilgan joydagi buzilishlar

Juda tez-tez: asteniya, lohaslik.

Tez-tez: ekstravazasiya. Preparat sotuvga chiqarilgandan keyin ekstravazasiya natijasida yumshoq to‘qimalarga kuchli mahalliy toksik ta‘siri, shish, og‘riq, sellyulit va nekroz, shu jumladan teri nekrozi kabi asoratlar to‘g‘risida xabarlar berilgan. Flebit.

4.9 DOZANI OSHIRIB YUBORILISHI

2,4-3,5 g/m² umumiy dozani 3 kun davomida vena yuborilganda og‘iz bo‘shlig‘i shilliq qavatining kuchli yallig‘lanishi va mielotoksiklik kelib chiqqan. Etopozidni tavsiya qilingan dozadan ko‘p qabul qilgan pasientlarda metabolik asidoz va jigar og‘ir toksikligi holatlari kuzatilgan.

Maxsus antidot mavjud emas. Simptomatik va umumiy tutib turuvchi davolash ko‘rsatilgan, shuningdek pasientni ahvolini sinchiklab kuzatib borish kerak.

5. FARMAKOLOGIK XUSUSIYATLARI

5.1 Farmakodinamikasi

Farmakoterapevtik guruhi: podofillotoksin hosilalari

ATX kodi: L01CB01

Etopozid podofillinning yarim sintetik lipofil hosilasi hisoblanadi; kuchli sitotoksik ta‘sirga va dozaga bog‘liq samaraga ega. Ta‘sir etish mexanizmi topoizomeraza II (DNK zanjirlarini ochuvchi ferment) ga ta‘siri va terminal fazada DNK sintezini susaytiradi, shu orqali DNK ni bittali va ikkitali zanjirlari parchalanishiga asoslangan. Hujayralar o‘limi etopozidning konsentrasiyasi va ta‘sir etish davomiyligiga bog‘liq.

Etopozid hujayra fazasiga spesifiklikka ega hujayra siklining S-fazada va dastlabki G2 fazad bloklaydi. U ma‘lum bo‘lgan podofillotoksiinlardan shu bilan farq qiladiki, metafazada to‘planmaydi, lekin hujayralar bo‘linishini bloklaydi va hujayralarning bo‘linish fazasida o‘limga olib keladi.

5.2 Farmakokinetikasi

Etopozidning farmakokinetikasi har xil pasientlarda ahamiyatli darajada farq qiladi. Etopozidning taqsimlanishi tezda amalga oshadi, plazma oqsillari bilan bog‘lanishi taxminan 94% ni tashkil etadi. Plazmadan chiqib ketish kinetikasi bioeksponensial egri chiziq bilan tavsiflanadi va ikki fazali jarayon deb ta‘riflash mumkin; yarim chiqarilishning boshlang‘ich davri taxminan 1,5 soat va terminal yarim chiqib ketish davri 4-11 soatga teng. Taqsimlanishning o‘rta hajmi taxminan tana vaznining 32% tashkil etadi. Etopozid nisbatan ko‘p bo‘lmagan miqdorda orqa miya suyuqligidan o‘tadi. Yuborilgan dozaning taxminan 45% siydik orqali chiqarilib yuboriladi, uchdan ikki qismi organizmdan 72 soat davomida chiqib ketadi. Fenilbutazon, natriy salisilati, asetilsalisil kislotasi etopozidning oqsillar bilan bog‘lanishiga ta‘sir etishi mumkin.

5.3 Xavfsizligi bo‘yicha klinika oldi ma‘lumotlar

Reproduktiv toksikligi: etopozid kalamushlarda odatdagi klinik dozalardan kam miqdorda teratogen xususiyatini ko‘rsatgan.

Mutagenligi: in vitro va in vivo sharoitdagi test natijalari genetik toksiklikni tasdiqlaydi va shu asosida etopozidning mutagenligini hisobga olish kerak.

Konserogenlik: hayvonlarda etopozid konserogenligini tasdiqlovchi tajribalar o‘tkazilmagan. Lekin DNK ni shikastlovchi ta‘siri va odamda mutagen potensialini hisobga olgan holda etopozidni potensial konserogen modda deb qarash mumkin.

6. FARMASEVTIK XARAKTERISTIKASI

6.1 Yordamchi moddalar ro‘yxati

Etanol 96%, benzil spirti, makrogol 300, polisorbat 80, limon kislotasi.

6.2 Nomutanosibligi

Ushbu preparatni 6.6-bo‘limda ko‘rsatilganlardan tashqari tibbiyot uchun qo‘llaniladigan boshqa preparatlar bilan aralashtirib bo‘lmaydi.

Suyultirilmagan Etopozid Ebeve akril va ABS-polimerlardan tayyorlangan plastik asboblarda yorilishlar chaqirgani to‘g‘risida xabarlar berilgan. Konsentratni tegishli ravishda infuziya uchun eritmagacha suyultirilganda, etopozidning bunday ta‘siri kuzatilmagan.

6.3 Yaroqlilik muddati

3 yil. O‘ramda ko‘rsatilgan yaroqlilik muddati o‘tgandan keyin ishlatilmasin.

6.4 Saqlash sharoiti

Bolalar ololmaydigan, yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25⁰S dan yuqori bo‘lmagan haroratda, original o‘ramda saqlansin.

Suyultirilgandan keyin turg‘unligi

0,9% li fiziologik eritmada 0,2 mg/ml konsentrasiyagacha suyultirilgan Etopozid Ebevening infuziya uchun eritmasiga muzlatgichda (2-8⁰S) yoki xona haroratida 7 kundan ko‘p saqlanmasin.

5% li glyukoza eritmaida 0,2 mg/ml konsentrasiyagacha suyultirilgan Etopozid Ebevening infuziya uchun eritmasi muzlatgichda (2-8⁰S) yoki xona haroratida 14 kundan ko‘p saqlanmasin.

0,9% li fizioligik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasida 0,3 mg/ml konsentrasiyagacha suyultirilgan Etopozid Ebevening infuziya uchun eritmasi muzlatgichda (2-8⁰S) 7 kundan ortiq saqlanmasin.

0,9% li fizioligik eritma yoki 5% li glyukoza eritmasida 0,4 mg/ml konsentrasiyagacha suyultirilgan Etopozid Ebevening infuziya uchun eritmasi muzlatgichda (2-8⁰S) yoki xona haroratida 24 soatdan ko‘p saqlanmasin.

Mikrobiologik nuqtai nazaridan suyultirilgan eritma zudlik bilan ishlatilishi kerak. Aks holda preparat ishlatulgunicha saqlash sharoiti va vaqtiga iste‘molchi javobgar hisoblanadi. Nazoratlangan va validasiyalangan aseptik sharoitda amalga oshirilgan suyultirish holatlaridan tashqari, suyultirilgan eritma 25⁰S dan yuqori bo‘lmagan haroratda 24 soatdan ko‘p bo‘lmagan vaqtda saqlansin.

6.5 Chiqarilish shakli

Galobutilkauchuk tiqin, alyumin siquvchi qopqoqli, rangli plastik qopqoqli jigarrang shisha (I sinf) flakonlar.

Shisha flakonlar qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan karton qutilarga joylangan

1 flakon x 2,5 ml/50 mg

1 flakon x 5 ml/100 mg

1 flakon x 10 ml/200 mg

1 flakon x 20 ml/400 mg

O‘ramlarning barcha o‘lchamlari sotuvda bo‘lmasligi mumkin.

6.6 Preparat bilan ishlaganda va utilizasiya qilinganda ehtiyotkorlikning alohida choralari

Etopozid bilan ishlaganda sitostatiklar uchun umumiy boshqaruvchi prinsiplarga amal qilish kerak.

Suyultirilganda cho‘kma paydo bo‘lish xavfi bo‘lgani tufayli, rN>8 bo‘lgan bufer eritmalar qo‘llanmasligi kerak. Preparatni faqat infuziya uchun natriy xloridining izotonik eritmasi yoki glyukozaning izotonik eritmasi bilan suyultiriladi.

Cho‘kma tushishini oldini olish uchun etopozidning infuziya uchun qo‘llashga tayyor eritmasi konsentrasiyasi 0,4 mg/ml dan oshmasligi kerak.

Boshqa potensial sitotoksik preparatlar bilan ishlagandagi kabi, etopozid bilan ishlaganda ehtiyotkorlikka amal qilish kerak (qo‘lqop, niqob, himoya kiyimi). Teri va shilliq qavatlar bilan kontaktga yo‘l qo‘yish mumkin emas. Teriga tushganda shikastlangan joy yaxshilab suv bilan yuvib tashlanishi kerak.

Deyarli ko‘zga ko‘rinadigan bo‘lakchalar bo‘lmagan tiniq eritmani qo‘llash mumkin.

Homilador xodimlarga sitotoksik preparatlar bilan ishlash ma‘n etiladi.

Foydalanilmagan preparat yoki chiqindilar mahalliy talablar asosida utilizasiya qilinishi kerak