FREGATO tabletkalari 400 mg N28

Sofosbuvir virus replikatsiyasi uchun zarur bo'lgan, gepatit C virusi (VGS) ning NS5B RNK ga bog'liq RNK polimerazasining pan-genotipik ingibitoridir. Sofosbuvir hujayra ichi metabolizmiga uchragan nukleotid prodori bo'lib, unda uridin trifosfatining (GS-461203) farmakologik faol analogi hosil bo'ladi. NS5B polimeraza yordamida GS-461203 qurilayotgan VGS ning RNK zanjiriga moslanadi va zanjirni qirquvchi sifatida ta'sir qilishi mumkin.  Sofosbuvirning bu faol metaboliti (GS -461203) VGSning lb, 2a, Za va 4a  genotiplarini polimerazaning 50% ingibitsiya (IC50) ga sabab bo'lgan kontsentratsiyalarda, 0,7 dan 2.6 mkmol' oralig'ida faoliyatini bostirdi. Sofosbuvirning faol metaboliti (GS -461203) odam DNK va RNK polimerazalarini yoki mitoxondrial RNK polimerazasini ingibirlamaydi.

Virusga qarshi faollik

GSV replikonlari yordamida o'tkazilgan tadqiqotlarda sofosbuvirning 1a, 1b, 2a, 3a va 4a genotiplarining to'liq o'lchamdagi replikonlariga qarshi samarali kontsentratsiya qiymatlari (EC50). 0.04, 0.11, 0.05, 0.05, va 0.04 mkmol' tashuil qildi, mos ravishda, 2', 5a yoki 6a genotiplardan NS5B ketma-ketliklarda tashuvchilar, genotip 1b ximer replikonlariga qarshi sofosbuvirning YeC50 qiymatlari esa, 0.014-0.015 mkmol' ni tashkil qilgan  edi. Ximer replikonlarga nisbatann sofosbuvirning YeS50±SD o'rtacha qiymati, klinik izolyatsiyadan NS5B ketma-ketliklarda olib keluvchilarda, genotip 1a uchun 0.068±0.024 mkmol' tashkil qilgan edi; genotip lb uchun 0.11±0.029 mkmol'; genotip 2 uchun 0.035± 0.018 mkmol' va genotip Za uchun 0.085 ± 0.034 mkmol'. Sofosbuvirning  in vitro virusga qarshi faolligi keng tarqalgan 4, 5 va 6 genotiplarga qarshi kamroq bo'lib, 1, 2 va 3 genotiplarga nisbatan o'xshash faollikka ega bo'lgan. Sofosbuvirning virusga qarshi faoliyatida odam zardobining 40% mavjudligida sezilarli o'zgarish bo'lmadi.

Rezistentlik 

Hujayra kul'turasida

Sofosbuvirga sezgirlikning kamayishi barcha o'rganilgan GSV replikon genotiplarining (lb, 2a, 2', Za, 4a, 5a va 6a) NS5B dagi birlamchi S282T mutatsiyasi bilan bog'liq edi. Sayt- yo'naltirilgan mutagenez 8 genotiplar replikonlarida S282T mutatsiya sofosbuvirga sezuvchanlik 2-18 barobar kamayishiga va virusning mos yovvoyi turiga nisbatan 89-99% ga ko'paytirish qobiliyatini pasayishi uchun mas'ul ekanligini tasdiqladi. S282T o'rindoshini namoyon qiluvchi lb, 2a, Za va 4a genotiplaridan rekombinat NS5B polimeraza, o'xshash yovvoyi turdagi polimerazalarga nisbatan sofosbuvir (GS -461203) faol metaboliti pasaygan sezgirligini ko'rsatdi.

Dastlabki GVS polimorfizmlarining davolash samaradorligiga ta'siri.

Boshlang'ich polimorfizmlarning terapiya natijasiga ta'sirini tahlil qilishda NS5B GVS (S282T mutatsiyasi) ning har qanday boshlang'ich varianti mavjudligi va davolash samaradorligi o'rtasida statistik jihatdan sezilarli aloqalar mavjudligi kuzatilmadi.

Kesishgan rezistentlik

Sofosbuvir qarshilik uchun mas'ul S282T mutatsiyani ifodalovchi GSV replikonlari gepatit S ni davolashdagi boshqa guruh preparatlariga butunlay sezgir edi.  Sofosbuvir boshqa nukleozid ingibitorlariga chidamlilik bilan bog'liq NS5B polimeraza genida L159F va L320F mutatsiyalarga ega viruslarga nisbatan faollikni saqlagan. Sofosbuvir NS5B polimeraza ingibitorlari, NS3 proteaza ingibitorlari va NS5A ingibitorlari kabi turli xil ta'sir mexanizmlariga ega, boshqa to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi virusga qarshi preparatlarga chidamlilik bilan bog'liq mutatsiyalarga nisbatan faolligini to'liq saqlagan. Sofosbuvirning samaradorligi genotip 1dan  6 gacha bo'lgan  viruslar genotipi chaqirgan surunkali gepatit C (SGS) bo'lgan 19 yoshdan 77 yoshgacha 1568 patsientlar ishtirokidagi besh tadqiqotlarda baholandi.

Bolalar

18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda Fregato preparatining samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan. Ma'lumotlar mavjud emas.

So'rilishi

Ichga qabul qilingandan so'ng sofosbuvir tez so'riladi, uning qon plazmasida maksimal kontsentratsiyasiga (Cmax) esa qabul qilingan dozaning miqdoridan qat'iy nazar 0,5-2 soatda erishiladi. Qon plazmasidagi faol bo'lmagan metabolitning (GS-331007) Cmax preparatni qabul qilgandan so'ng 2-4 soatga erishilgan. GSV genotiplari 1-6 bo'lgan patsientlarda farmakokinetik ma'lumotlarning populyatsion tahlili natijalariga ko'ra sofosbuvirning "kontsentratsiya-vaqti" egri chizig'i (AUC0-24) ostidagi maydonning qiymatlari va muvozanat holatidagi faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) mos ravishda 1010 ng*soat/ml va 7200 ng*soat/ml ga teng bo'lgan. Sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda, sofosbuvirning AUC0-24 va GSV bo'lgan patsientlarda faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) mos ravishda 57% yuqori va 39% past edi. Sofosbuvirni yog' miqdori yuqori bo'lgan standartlashtirilgan oziq-ovqat bilan bir martalik dozada olish sofosbuvirning so'rilish tezligini sekinlashtirdi. Sofosbuvirning to'liq so'rilishi taxminan 1,8 martaga ortdi, shuningdek Cmax - ga ozgina ta'sir ko'rsatilgani kuzatildi. Yog' miqdori yuqori bo'lgan ovqat faol bo'lmagan metabolitning(GS -331007) ekspozitsiyasiga ta'sir qilmadi.

Taqsimlanishi

Sofosbuvir, shu jumladan, 1V1 yoki 1V3 transport polipeptid organik anionlarini (OATR) tashuvchi jigar transportyotrlari substrati hisoblanmaydi. Faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) buyrak kanalchalrit orqali faol sekretsiyaga uchrab, na substrat, na buyrak transporterlari ingibitorlari, shuningdek, 1 yoki 3 organik anionlari  tauvchilari (OAT) yoki 2 organik kationlar tashuvchilari(OKT), ko'plab dorilarga chidamli oqsillar (MRP2), glikoprotein R, ko'krak bezi rakiga chidamli oqsil (BCRP) yoki MATE1 tashuvchi oqsil hisoblanmaydi. Sofosbuvir taxminan 85% odam plazma oqsillari (ex vivo ma'lumotlari) bilan bog'lanadi va bog'lanish 1-20 mkg/ml oralig'ida preparatning kontsentratsiyasiga bog'liq emas. Faol bo'lmagan metabolit (GS-331007) odam plazma oqsillari bilan minimal darajada bog'langan. Sog'lom ko'ngillilar tomonidan sofosbuvirning -400 mg [14C] bir martalik dozada qabul qilgandan so'ng, qon/plazma da 14C radioaktivlik nisbati taxminan 0,7 tashkil qiladi.

Metabolizm

Sofosbuvir trifosfatning farmakologik faol nukleozid (uridin) analogini (GS -461203) hosil qilishi bilan jigarda jadal metabollanadi. Metabolik faollashtirish yo'li katepsin A (CatA) yoki karboksilesteraza 1 (CES1) tomonidan karboksilesteraz molekulasining navbatdagi gidrolizi va fosforamidatni nukletoid bog'lovchi oqsil 1 bilan, gistidin triadalari(H1NT1) bilan, primidin nukleotidni biosintez yo'il bilan keyinchalik fosforilirlanish bilan parchalanishdan iborat. Defosforililrlanish  butunlay refosforilirlangan bo'lishi mumkin bo'lmagan, nukleozid faol bo'lmagan (>90%) metabolitini shakllantirishga olib keladi va  in vitro GSV ga qarshi faollikka ega emas. Sofosubvir va faol bo'lmagan metabolit (GS-331007) UGT1A1 yoki tsitoxrom CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6 izofermentlarining na substrati, nu ingibitori hisoblanadi. [14C]-sofosbuvirning 400 mg bir martalik, peroral qabul qilingandan so'ng, sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolitning (GS-331007) tizimli ta'siri mos holda, dori bilan bog'liq materiallar tizimli ta'siriga ko'ra (molekulyar og'irligiga moslab, sofosbuvir va uning metabolitlarining AUC yig'indisi), taxminan 4% va >90% tashkil qildi,.

Сhiqarilishi

[14S]-Sofosbuvirning 400 mg bir martalik ichga qabul qilinganidan so'ng, radiofaol dozaning o'rtacha umumiy chiqarilishi taxminan 92% dan yuqorini tashkil qiladi,  shuningdek, taxminan 80%, 14% va 2,5% buyraklar, ichak, va o'pkalar tomonidan chiqariladi. Buyraklar orqali chiqarilgan sofosbuvir dozasining ko'p qismi faol bo'lmagan metabolit (GS-331007) (78%) namoyon qilgan, shuningdek 3.5% esa sofosbuvir sifatida chiqarilgan. Bu ma'lumotlar buyrak klirensi asosan faol sekretsiya bilan faol bo'lmagan metabolitining (GS-331007) chiqarilishining asosiy yo'li ekanligini ko'rsatadi. Sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) ning o'rtacha yarim chiqarilish davri 0,4 soat va 27 soatni tashkil etadi. Sofosbuvirni och qoringa 200 mg dan 400 mg gacha dozalarda qabul qilganda sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolitning (GS-331007) AUC dozaga deyarli proportsional ekanligi aniqlandi.

Maxsus guruhlardagi patsientlar farmakokinetikasi

Bolalar

Sofosbuvirning va faol bo'lmagan metabolitining (GS-331007) farmakokinetika ko'rsatkichlari bolalarda aniqlanmagan.

Keksa patsientlar

SCG bilan og'rigan patsientlarda 19 yoshdan 75 yoshgacha bo'lgan yosh oralig'ida sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) ta'siriga klinik jihatdan sezilarli ta'sir ko'rsatmaganligi ko'rsatildi. KI ichida 65 yosh va undan katta yoshdagi patsientlarda va yosh patsientlarda javoblar tez-tezligi o'xshash edi.

Jins va irq

Sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolit farmakokinetikasi ko'rsatkichlarida patsientlarning jinsi va irqiga ko'ra klinik jihatdan ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.

Buyrak yetishmovchiligi

Buyrak funktsiyasi normal bo'lgan(kreatinin klirensi, KK, minutiga 80 ml) VSG bilan kasallanmagan patsientlarni, yengil, o'rta, og'ir darajadagi sofosbuvirning AUCo-inf yuqori edi, mos holda 61%, 107% va 171%, faol bo'lmagan metabolitning (GS-331007) AUCo-inf esa mos holda 55%, 88% va 451% ga yuqori bo'lgan. Normal buyrak funktsiyasi bo'lgan patsientlarga nisbatan surunkali buyrak yetishmovchiligi (CBE) bo'lgan patsientlarda sofosbuvirning AUCo-inf aga,r gemodializ seansidan 1 soat oldin sofosbuvir ichilsa 28% dan yuqori va agar, sofosbuvir gemodializ seansidan 1 soat keyin ichilgan bo'lsa 60% dan yuqori bo'ladi. CBE bo'lgan patsientlarda faol bo'lmagan metabolitning AUCo-inf (GS-331007) ishonchli aniqlanishi mumkin emas edi. Biroq, ma'lumotlar gemodializ seansidan 1 soat oldin sofosbuvirni qabul qilganda yoki gemodializ seansidan 1 soat keyin sofosbuvirni ichganda, CBE bo'lgan patsientlarda, normal buyrak funktsiyasiga ega bo'lgan patsientlar bilan solishtirganda, mos holda, faol bo'lmagan metabolitning (GS -331007) ta'siri kamida 10-barobar va 20-barobar ortishini ko'rsatadi. Asosiy faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) gemodializ (klirens tahminan 53% tashkil qiladi) yordamida samarali yo'qotilishi mumkin. Gemodializning 4 soatlik seansidan so'ng, preparatning qabul qilingan dozasining taxminan 18% chiqariladi. Yengil yoki o'rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda dozani o'zgartirish talab qilinmaydi. Sofosbuvirning xavfsiz qo'llanilishi og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda va terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda ("Qo'llash usuli va dozalari" va "Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar" bo'limlariga qarang) baholanmagan.

Jigar yetishmovchiligi

Normal jigar funktsiyasi bo'lgan patsientlar bilan solishtirganda, sofosbuvirning AUC0-24 og'ir va o'rta og'irlik darajasiga ega jigar yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda 126% va 143% ga yuqori edi, faol bo'lmagan metabolitning (GS-331007) AUC0-24 mos ravishda, 18% va 9% dan yuqori edi. SSG bo'lgan patsientlarda farmakokinetik ma'lumotlarning populyatsion tahlili tsirroz sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolitning (GS -331007) ta'siriga klinik jihatdan sezilarli ta'sir ko'rsatmaganligini ko'rsatdi. Yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda sofosbuvir dozasini o'zgartirish tavsiya etilmaydi.

Farmakokinetikasining/ farmakodinamikasining o'zaro bog'liqligi

Tez virusologik javob shaklida davolashning samaradorligi sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolitning (GS -331007) ta'sir o'lchami bilan bog'liqligini ko'rsatdi. Shuningdek, bu ko'rsatkichlarning hech biri 400 mg terapevtik dozasini qo'llashda samaradorlikni (SV012) baholash uchun asosiy sun'iy marker hisoblanmaydi.

KI davomida ro'yxatga olingan eng tez-tez uchrovchi nojo'ya dori reaktsiyalari (NDR), kutilayotgan NDR chastotasini yoki og'irligini ortishisiz ribavirin va peginterferon al'fa xafvsizligi ma'lum profilga mos.

NDR rivojlanishi tufayli, platsebo olgan 1,4% patsientlarda, 12 hafta davomida sofosbuvir + ribavirin olgan 0,5% patsientlarda, 16 hafta davomida  sofosbuvir + ribavirin olgan 0 % patsientlarda, 24 hafta davomila peginterferon al'fa+ ribavirin olgan 11,1% patsientlarda va 12 hafta davomida sofosbuvir+peginterferon al'fa+ribavirin olgan patsientlarda davolash to'xtatilgan. 

Fregato preparati asosan ribavirin bilan birgalikda yoki peginterferon al'fa bilan birgalikda o'rganilgan. Ushbu kombinatsion terapiya fonida sofosbuvirga xos NDR aniqlanmagan. Eng tez-tez NDR, sofosbuvir va ribavirin yoki sofosbuvir, ribavirin, va peginterferon al'fa olgan patsientlarda aniqlangan bo'lib, charchoq, bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi, va uyqusizlik bo'lgan.

Sofosbuvirni ribavirin bilan birgalikda yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birgalikda ishlatishda quyidagi NDR lar aniqlangan (3-jadval). NDR tizimi va a'zolar sinflari va yuzaga kelish chastotasiga ko'ra quyida guruhlangan. Nojo'ya reaktsiyalarning tez-tezligi quyidagi gradatsiya bo'yicha aniqlandi: juda tez-tez (>1/10); tez-tez (>1/100, <1/10); tez-tez emas (>1/1000, <1/100), kamdan-kam hollarda (>1/10000, <1/1000), yoki juda kam hollarda (<1/10000).

Jadval 3. NDR ribavirin yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birga sofosbuvirdan foydalanish paytida belgilangan 

Tez-tezlik sofosbuvir + ribavirin sofosbuvir + peginterferon al'fa + ribavirin

Infektsion va parazitar kasalliklar:

Tez-tez nazofaringit

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez Gemoglobin miqdorini pasayishi anemiya, neytropeniya, limfotsitlar sonini pasayishi, trombotsitlar sonini pasayishi

Tez-tez anemiya

Moddalar almashinuvi va oziqlanish tomonidan buzulishlar:

Juda tez-tez Ishtaxani pasayishi

Tez-tez Tana og'irligini pasayishi

Ruhiyatni buzilishi:

Juda tez-tez Uyqusizlik Uyqusizlik 

Tez-tez depressiya depressiya, xavotir, qo'zg'alish

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez Bosh og'rig'i Bosh aylanishi, bosh og'rig'i

Tez-tez Diqqatni buzilishi Bosh og'rig'i, xotirani yomonlashuvi, diqqatni buzilishi

Ko'ruv a'zolari tomonidan buzulishlar:

Tez-tez Aniq ko'rmaslik

Nafas tizimi, ko'krak qafasi va ko'ks oralig'i a'zolari tomonidan buzilishlar: 

Juda tez-tez xansirash, yo'tal

Tez-tez Xansirash, jismoniy yuklamada hansirash, yo'tal jismoniy yuklamada hansirash

Me'da-ichak yo'li tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez Ko'ngil aynish diareya, ko'ngil aynish, qusish

Tez-tez Qorinda noqulaylik, qabziyat, dispepsiya qabziyat, og'iz qurushi, gastroezofageal reflyuks

Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez Qonda bilirubin kontsentratsiyasini oshishi Qonda bilirubin kontsentratsiyasini oshishi

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez Toshma, qichishish

Tez-tez alopetsiya, teri qurushi, qichishish alopetsiya, teri qurushi

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to'qima tomonidan buzilishlar:

Juda tez-tez artralgiya, mialgiya

Tez-tez Artralgiya, belda og'riq, mushak spazmi, mialgiya belda og'riq, mushak spazmi 

Tizimli buzilishlar va yuborilgan joydagi asoratlar:

Juda tez-tez Сharchoq, ta'sirchanlik Et uvishishi, charchoqlik, grippsimon holat, ta'sirchanlik, og'riq, isitma

Tez-tez isitma, asteniya ko'krakda og'riq, asteniya

Boshqa maxsus patsientlar guruhlari

OITV / VSG infektsiyalari birga kelishi

OITV/VCG infektsiyalari birga kelgan patsientlarda sofosbuvir va ribavirinning xavfsizlik profili faqat KT paytida sofosbuvir va ribavirin olgan VCG bilan kasallangan patsientlarga o'xshash edi.

Jigar ko'chirib o'tkazilishini kutayotgan patsientlar

VCG bor jigar ko'chirib o'tkazilishini kutayotgan patsientlarda sofosbuvir va ribavirin xavfsizlik profili KT davomida sofosbuvir va ribavirin qabul qilgan patsientlar bilan o'xshash edi.

Alohida noxush dori reaktsiyalari ta'rifi

Bradikardiya va yurak blokadasi

Fregato va Daklinza (daklatasvir) preparatlarini amiodaron va/yoki yurak qisqarishlar tezligini sekinlashtiradigan boshqa dorilar bilan birgalikda qo'llaganda ifodalangan bradikardiya va yurak blokadalari rivojlanish holatlari bo'lgan("Dorilarning o'zaro ta'siri" va "Maxsus ko'rsatmalar"bo'limlariga qarang).

Fregato preparati monoterapiya sifatida foydalanish uchun tavsiya etilmaydi, u surunkali gepatit S ni davolash uchun boshqa dorilar bilan birgalikda buyurilishi kerak. Fregato preparati bilan kombinatsiyada tavsiya etilgan boshqa dori preparati to'xtatilsa, Fregato preparati ham to'xtatilishi kerak.Fregato preparatidan foydalanishni boshlashdan oldin, birgalikda belgilangan dori preparatlari uchun tibbiyotda foydalanish uchun yo'rinomani diqqat bilan o'qish kerak.

Bradikardiya va yurak blokadasi

Fregato va Daklinza (daklatasvir) preparatlari kombinatsiyasini amiodaron va/yoki yurak qisqarishlar tezligini sekinlashtiradigan boshqa dorilar bilan birgalikda qo'llashda ifodalangan bradikardiya va yurak blokadasi rivojlanish holatlari ma'lum qilindi. Ushbu reaktsiyaning rivojlanish mexanizmi aniqlanmagan.

Klinik  tadkikotlarda sofosbuvir va bevosita ta'sir qiluvchi virusga qarshi preparatlar kombinatsiyasi bilan birga amiodaronni birgalikda qo'llash cheklangan. Bunday kombinatsiyalangan terapiyani qo'llash fonida yuzaga keladigan salbiy reaktsiyalar potentsial hayot uchun xavflidir, shuning uchun amiodaronni Fregato va Daklinza preparatlari kombinatsiyasi bilan birga ishlatish faqat o'zlashtira olmaslikda yoki muqobil antiaritmik davolanishga qarshi ko'rsatmalar mavjud bo'lganda mumkin.

Amiodarondan birgalikda foydalanish zarur bo'lgan hollarda, Fregato va Daklinza preparatlari kombinatsiyasi bilan davolashning boshida patsientlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi. Bradiaritmiya rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan patsientlar tegishli jihozlangan klinikada 48 soat davomida doimiy ravishda kuzatilishi kerak.

Agar ilgari amiodaronni qabul qilgan patsientlarda Fregato va Daklinza preparatlari bilan birgalikda davolanishni boshlash kerak bo'lsa, amiodaronni so'nggi bir necha oy ichida qabul qilishni to'xtatganlar uchun tegishli nazorat o'tkazilishi kerak, chunki amiodaronning yarim chiqarilish davri uzoq.

Amiodaron bilan birgalikda Fregato va Daklinza preparatlari kombinatsiyasini olgan barcha patsientlar bradikardiya va yurak blokadasi belgilari va bunday alomatlar yuzaga kelganda, darhol tibbiy yordamga murojat qilish kerakligi haqida ogohlantirilishi kerak. 

Ilgari davolangan 1. 4. 5 va 6 genotipli surunkali C gepatiti bo'lgan patsientlar 

Ilgari davolangan 1. 4. 5 va 6 genotipli surunkali gepatit C patsientlarda 

Fregato preparatining KI o'tkazilmagan. Shuning uchun patsientlarning bu populyatsiyasida davolashning optimal muddati belgilanmagan.

Bu patsientlar uchun davolash taktikasi muhokama talab qiladi, ehtimol, davoni 12 haftadan yuqori va 24 haftagacha davom ettirish to'g'risida; ayniqsa, bir yoki bir necha omillar bor, inteferon bilan davolashga past chastotali javob bilan tarixan bog'liq bo'lgan patsientlarning o'sha kichik guruhlar uchun (masalan, ifodalangan fibroz/tsirroz, virus yukalmasining yuqori oxirgi darajasi, negroid irqi, SS allel bo'lmagan IL28B genining mavjudligi).

5 yoki 6 genotipli SSG bo'lgan patsientlarni davolash

5 yoki 6 genotipli SGS bo'lgan patsientlarda Fregato preparatidan foydalanishni qo'llab-quvvatlaydigan KI ma'lumotlar hajmi juda cheklangan.

Interferonsiz 1. 4. 5 va 6 genotipli SSG bo'lgan patsientlarni davolash 

Interferonsiz 1. 4. 5 va 6 genotipli SSG bo'lgan patsientlarni  Fregato preparati bilan davolash tartibi o'rganilmagan. Davolashning optimal tartibi va davomiyligi belgilanmagan. Bunday tartiblar faqat interferonli davoni o'zlashtira olmaydigan yoki mos kelmagan va zudlik bilan davolanishga muhtoj bo'lgan patsientlarda qo'llanilishi kerak.

C gepatitini davolash uchun boshqa bevosita ta'sirga ega virusga qarshi preparatlar bilan birga qo'llash

Fregato preparatini boshqa bevosita ta'sirga ega virusga qarshi preparatlar bilan birgalikda ishlatilishi faqatgina, bunday kombinatsiyaning foydasi mavjud ma'lumotlarga ko'ra xavflardan ustun bo'lganda mumkin. Fregato preparati va telaprevir yoki botseprevir preparatini birgalikda ishlatishni qo'llab-quvvatlash uchun hech qanday ma'lumot yo'q. Preparatlarning bu kombinatsiyasi tavsiya etilmaydi.

Homiladorlik va ribavirindan bir vaqtning o'zida qo'llash

Fregato preparati ribavirin bilan birga yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birga ishlatilgan hollarda, ribavirinni qo'llash bo'yicha tavsiyalarga ko'ra, saqlangan tug'ish yoshidagi ayollarda  yoki ularning juftlari davolanish vaqtida va uning tugashidan keyin kerakli vaqt davomigacha samarali kontratseptiv usullarini qo'llashlari kerak. (qo'shimcha ma'lumot olish uchun ribavirindan foydalanish bo'yicha ko'rsatmalarga qarang).

R-glikoprotein induktorlari bilan bir vaqtda foydalanish

Ichakdagi R-glikoproteinning kuchli induktorlari bo'lgan dorilar (masalan, rifampitsin, teshik dalachoy [Hypericum perforatum], karbamazepin va fenitoin) qon plazmasidagi sofosbuvir kontsentratsiyasini sezilarli darajada kamaytirishi mumkin, bu yesa o'z navbatida Fregato preparatining terapevtik samaradorligini pasaytiradi. Ushbu dorilar Fregato preparati bilan birgalikda ishlatilmasligi kerak.

Buyrak yetishmovchiligi 

Fregatoning xavfsizligi og'ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK <30 ml/min) yoki gemodializ talab qiladigan buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichida bo'lgan patsientlarda o'rganilmagan. Bundan tashqari, preparatning tegishli dozasi belgilanmagan. KK <50 ml/min bo'lgan patsientlarda ribavirin yoki peginterferon alifa / ribavirin bilan birgalikda Fregato preparatini qo'llashda ribavrini preparatini tibbiyotda qo'llash bo'yicha yo'riqnomasiga ham qarang ("Farmakokinetika"bo'limi).

GCV/GVV ko-infektsiya bor patsientlar

GCV/GVV ko-infektsiya bor patsientlarda Fregato preparatidan foydalanish haqida hech qanday ma'lumot yo'q.

Transport vositalari, mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Fregato preparati transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga o'rtacha ta'sir ko'rsatadi. Patsientlarga sofosbuvirni peginterferon al'fa va ribavirin bilan birgalikda ishlatish paytida diqqat buzilishi, charchoq, bosh aylanishi va ko'rish o'tkirligini pasayishi hafida ma'lumot berish kerak. Ko'rsatilgan belgilar paydo bo'lsa, patsientlar transport vositalarini haydash va mexanizmlardan foydalanish kabi potentsial xavfli faoliyat turlaridan saqlanishlari kerak.

* Homiladorlik;

• 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (ushbu populyatsiyada samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan);

* gemodializ o'tkazish zarur bo'lgan holatda og'ir darajadagi og'irlikdagi buyrak yetishmovchiligi(KK < minutiga 30 ml) yoki buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichi (ushbu populyatsiyadagi patsientlarda xavfsizlik belgilanmagan);

* C va V gepatiti (VSG / VGV) viruslari bilan birgalikdagi infektsiya (ushbu populyatsiyadagi patsientlarda Fregato preparatidan foydalanish haqida hech qanday ma'lumot yo'q);

* Dekompensatsiyalangan jigar tsirrozi (ushbu populyatsiyadagi patsientlarda samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan);

* R-glikoproteinning kuchli induktorlarini olgan patsientlarda (masalan, rifampitsin, teshik dalachoy [Hypericum perforatum], karbamazepin va fenitoin, fenobarbital, okckarbazepin).

Ehtiyotkorlik bilan

* Genotip 1,4,5 va 6 GCV bo'lgan patsientlarda oldin virusga qarshi davo olgan, ayniqsa, interferon davolashda past javob darajasi bilan tarixan bog'liq bo'lgan, bir yoki bir necha omillar bo'lganda (tarqalgan jigar fibrozi/tsirrozi, virusning dastlab konsentratsiyasi yuqoriligi, negroid irqi, IL28B genotipining  SS allel bo'lmagan mavjudligi).

* Gepatit C ni davolash uchun bir vaqtning o'zida boshqa virusga qarshi preparatlarni qabul qilayotgan patsientlarda (masalan, telaprevir yoki boceprevir).

* Amiodaron bilan birgalikda davolash fonida Fregato va Daklinza preparatlar kombinatsiyasini olayotgan patsientlarda.

Homiladorlik va laktatsiya davrida qo'llanilishi

Homiladorlik

Homiladorlik davrida sofosbuvirni qo'llash bo'yicha yetarli ma'lumot yo'q(300 dan kam homiladorlik natijalari). Homiladorlik paytida Fregato preparatini ishlatmaslik kerak.

Preklinik tadqiqotlar natijalari sofosbuvirning bevosita yoki bilvosita reproduktiv toksikligini aniqlamadi. Kalamush va quyonlarda maksimal dozadan foydalanish xomilaning homila ichida rivojlanishiga ta'sir ko'rsatmadi. Biroq, sofosbuvirning hayvonlardagi maksimal kontsentratsiyalarining ta'sirini to'liq baholash va uni odamlarda tavsiya etilgan klinik dozalar ta'siri bilan bog'lash mumkin emas.

Ribavirin yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birgalikda Fregato preparatidan foydalanish

Biroq, agar ribavirin sofosbuvir bilan bir vaqtda ishlatilsa, homiladorlik paytida ribavirinni qo'llashga qarshi ko'rsatmalar qo'llaniladi (ribavirinni qo'llash bo'yicha yo'riqnomalarga qarang). Fregato preparati ribavirin bilan yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birgalikda ishlatilgan hollarda patsientlarda va erkak patsientlarning sheriklarida homiladorlikning oldini olish uchun barcha zarur choralarni ko'rish kerak. Barcha eksperimental hayvonlarda ribavirinni qo'llashda aniq teratogen va/yoki embriogen ta'sirlar kuzatildi ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang). Saqlangan tug'ish yoshidagi ayollar yoki ularning juftlari (qo'shimcha ma'lumot olish uchun ribavirindan foydalanish uchun yo'riqnomaga qarang) ribavirindan foydalanish paytida tavsiyalarga ko'ra, davolanish vaqtida va kerakli vaqt  davri davomida uni tugashidan keyin  kontratseptsiyaning samarali usullaridan foydalanishlari kerak.

Emizish

Sofosbuvir va uning metabolitlari odam ko'krak sutiga o'tishi ma'lum emas, garchi preklinik tadqiqotlar ko'krak suti orqali metabolitlarning chiqarilishini aniqlagan.

Homila/yangi tug'ilgan chaqaloq uchun xavfni istisno qilinishi mumkin emasligi uchun, Fregato preparatini emizish paytida foydalanish kerak emas.

Reproduktiv funktsiyaga ta'siri

Fregato preparatining odam reproduktiv funktsiyasiga ta'siri haqida hech qanday ma'lumot yo'q. Hayvonlardagi tadqiqotlar reproduktiv funktsiyaga salbiy ta'sirlarni ko'rsatmadi.

Sofosbuvir va faol bo'lmagan metabolit (GS -331007) R-glikoprotein va BCRP ingibitorlari emas, shuning uchun bu tashuvchilarning substratlari bo'lgan dori preparatlarning ta'sirini oshirilishi kutilmayapti.

Sofosbuvir metabolizmining hujayra ichidagi faolligi past affinlikka va yuqori faollikka ega gidrolaza bilan, shuningdek, boshqa dori preparatlarini birga qo'llashga deyarli ta'sir qilmaydigan, nukleotid fosforilirlash yo'llari bilan vositachilik qiladi.

Boshqa o'zaro ta'sirlar

4-jadvalda quyida mumkin bo'lgan yondosh dori vositalar bilan Fregato preparatini dorilar bilan o'zaro ta'siri haqida ma'lumot keltirilgan (90% bo'lgan ishonch intervali (II) oldindan belgilangan ekvivalentlik chegaralari bilan solishtirganda o'rtacha geometrik moslangan munosabatlar(GLSM) o'zgarmagan "↔", ortgan "↑", kamaygan "↓"). Jadvalda xamma dorilar keltirilmagan.

Jadval 4. Fregato preparati va boshqa dorilar o'rtasidagi o'zaro aloqalar.

Dori preparati (terapevtik guruh) Preparat kontsentratsiyasiga ta'siri. AUC, Cmax, Cmin a,b uchun o'rtacha munosabat (ishonch intervali 90%)

Fregato preparati bilan birgalida qo'llashdagi tavsiyalar. 

ANALEPTIKLAR

Modafinil O'zaro ta'sir o'rganilmagan.

Tahmin qilinadi:↓ Sofosbuvir↓ GS-331007 Fregat preparatini modafinil bilan birgalikda qo'llaganda sofosbuvir konsentratsiyasi kamayishi tahmin qilinadi, bu esa Fregato preparatining terapevtik samaradorligini pasayishiga olib keladi. Ushbu birgalikdagi kombinatsiya tavsiya etilmaydi. 

ANITIARITMIKLAR

Amiodaron O'zaro ta'sir o'rganilmagan. Amiodarondan foydalanishga faqat muqobil davolash usullari bo'lmagan taqdirda yo'l qo'yiladi. Fregato va Daklinza preparatlari kombinatsiyasi bilan birga amiadarondan foydalanganda, ayniqsa, yaxshiroq nazorat tavsiya etiladi("Nojo'ya ta'sirlar" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlariga qarang).  

TIRIShIShGA QARShI PREPARATLAR

Karbamazepin

Fenitoin

Fenobarbital

Okskarbazepin O'zaro ta'sir o'rganilmagan.

Tahmin qilinadi:

↓ 

Sofosbuvir

↓ GS-331007 Fregato preparatini karbamazepin, fenitoin, fenobarbital yoki okskarbazepin bilan birgalikda qo'llash sofosbuvir kontsentratsiyasini kamaytirish ehtimoli bor, bu esa Fregato preparatining terapevtik samaradorligini pasayishiga olib keladi.

Bunday  birga qo'llash tavsiya etilmaydi.

Fregato preparati karbamazepin, fenitoin, fenobarbital yoki okskarbazepin, ichakdagi P-gp kuchli induktorlari bilan birgalikda ishlatilmasligi kerak. 

ZAMBURUG'LARGA QARShI ANTIBIOTIKLAR

Rifabutin

Rifampitsin

Rifapentin O'zaro ta'sir o'rganilmagan.

Tahmin qilinadi:

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007 Fregato preparatini rifabutin yoki rifapentin bilan birgalikda qo'llash sofosbuvir kontsentratsiyasini kamaytirish ehtimoli bor, bu esa Fregato preparatining terapevtik samaradorligini pasayishiga olib keladi. Bunday  birga qo'llash tavsiya etilmaydi. Fregato preparatini ichakdagi P-gp kuchli induktori, rifampitsin bilan birga ishlatmaslik kerak. 

O'SIMLIKLARDAN OLINGAN PREPARATLAR  

Teshik dalachoy

(Hypericum perforatum) O'zaro ta'sir o'rganilmagan.

Tahmin qilinadi:

↓ Sofosbuvir

↓ GS-331007 Fregato preparatini ichakdagi P-gp kuchli induktori, rifampitsin, teshik dalachoy tarkibli preparatlar bilan birga ishlatmaslik kerak. 

SSG DAVOLASh UСhUN VIRUSGA QARShI PREPARATLAR: VSG PROTEAZA INGIBITORLARI 

Botseprevir (VOS)

Telaprevir (TRv) O'zaro ta'sir o'rganilmagan.

Tahmin qilinadi:

↑ Sofosbuvir (TPv)

↔ Sofosbuvir (VOS)

↔ GS-331007 (TPv yoki VOS) Botseprevir yoki telaprevir bilan Fregato preparatining o'zaro ta'siri haqida hech qanday ma'lumot yo'q. 

NARKOTIK ANAL'GETIKLAR

Metadonf

(metadon bilan ushlab turuvchi terapiya [ 30 dan 130 mg/kun gacha]) R-metadon

↔ Cmax 0.99 (0.85, 1.16)

↔ AUC 1.01 (0.85, 1.21)

↔ Cmin 0.94 (0.77, 1.14)

S-metadon

↔ Cmax 0.95 (0.79, 1.13)

↔ AUC 0.95 (0.77, 1.17)

↔ Cmin 0.95 (0.74,1.22)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0.95c (0.68, 1.33)

↑ AUC 1.30c (1.00, 1.69)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0.73c (0.65, 0.83)

↔ AUC 1.04c (0.89, 1.22)

Cmin (NA) Sofosbuvirni metadon bilan birgalikda ishlatishda sofosbuvir yoki metadon dozasini to'g'irlash shart talab qilinmaydi. 

IMMUNODEPRESSANTLAR

Tsiklosporine (600 mg bir martalik doza) Tsiklosporin

↔ Cmax 1.06(0.94, 1.18)

↔ AUC 0.98 (0.85, 1.14)

Cmin (NA)

Sofosbuvir

↑ Cmax 2.54 (1.87, 3.45)

↑ AUC 4.53 (3.26,6.30)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Cmax 0.60 (0.53, 0.69)

↔ AUC 1.04(0.90, 1.20)

Cmin (NA) Sofosbuvirni tsiklosporin bilan birgalikda ishlatishda sofosbuvir yoki tsiklosporin dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

Takrolimuse

(5 mg bir martalik doza) Takrolimus

↓ Cmax 0.73 (0.59, 0.90)

↔ AUC 1.09(0.84, 1.40)

Cmin (NA)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0.97 (0.65, 1.43)

↑ AUC 1.13(0.81, 1.57)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 0.97 (0.83, 1.14)

↔ AUC 1.00 (0.87, 1.13)

Cmim (NA) Sofosbuvirni takrolimus bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki takrolimus dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

OITV DAVOLASh UСhUN VIRUSGA QARShI PREPARATLAR: TESKARI TRANSKRIPTAZA INGIBITORLARI 

Efavirenzf

(600 mg kunda bir marta)d Efavirenz

↔ Cmax 0.95 (0.85, 1.06)

↔ AUC 0.96 (0.91, 1.03)

↔ St1P 0.96 (0.93, 0.98)

Sofosbuvir

↓ Smax 0.81 (0.60, 1.10)

↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cmin (NA)

GS-331007

↓ Smax 0-77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmim (NA) Sofosbuvirni efavirenz bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki efavirenz dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

Emtritsitabinf

(200 mg kunda bir marta )d Emtritsitabin

↔ Smax 0.97 (0.88, 1.07)

↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05)

↔ Smin 1.04(0.98, 1.11)

Sofosbuvir

↓ Smax 0.81 (0.60, 1.10)

↔> AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cmim (NA)

GS-331007

↓ Smax 0.77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmim (NA) Sofosbuvirni emtritsitabin

 bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki emtritsitabin

dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

Tenofovirf

(300 mg kunda bir marta)d Tenofovir

↑ Cmax 1.25 (1.08, 1.45)

↔ AUC 0.98(0.91, 1.05)

↔ Cmin 0.99 (0.91, 1.07)

Sofosbuvir

↓ Cmax 0.81 (0.60, 1.10)

↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16)

Cm,n (NA) GS-331007

↓ Cmax 0.77 (0.70, 0.84)

↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92)

Cmim (NA) Sofosbuvirni tenofovir

 bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki tenofovir

dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

Rilpivirinf

(25 mg kunda bir marta) Rilpivirin

↔ Cmax 1.05 (0.97, 1.15)

↔ AUC 1.06(1.02, 1.09)

↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1.21 (0.90, 1.62)

↔ AUC 1.09(0.94, 1.27)

Cmim (NA)

GS-331007

↔ Cmax 1.06(0.99, 1.14)

↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04)

Cmim (NA) Sofosbuvirni rilpivirin

 bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki rilpivirin dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.  

OITV DAVOLASh UСhUN VIRUSGA QARShI PREPARATLAR: PROTEAZA INGIBITORLARI 

Darunavir, ritonavir bilan kuchaytirilgan f

(800/100 mg kunda bir marta) Darunavir

↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01)

↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00)

↔ Cmin 0.86 (0.78, 0.96)

Sofosbuvir

↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92)

↑ AUC 1.34(1.12, 1.59)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05)

↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30)

Cmin (NA) Sofosbuvirni darunavir

 bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki darunavir dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi. (ritonavir bilan kuchaytirilgan ) 

OITV DAVOLASh UСhUN VIRUSGA QARShI PREPARATLAR: INTEGRAZA INGIBITORLARI 

Raltegravirf

(400 mg kunda bir marta) Raltegravir

↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75)

↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91)

↔ Cmin 0.95 (0.81,1.12)

Sofosbuvir

↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08)

↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09)

Cmin (NA)

GS-331007

↔ Cmax 1.09(0.99, 1.20)

↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08)

Cmin (NA) Sofosbuvirni raltegravir

 bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki raltegravir dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi

PERORAL KONTRATsEPTIVLAR

Norgestimat/ etinilestradiol Norgestromin

↔ Cmax 1.06(0.93, 1.22)

↔ AUC 1.05 (0.92, 1.20)

Cmin (NA)

Norgestrel

↔ Cmax 1.18 (0.99, 1.41)

↔ AUC 1.19(0.98, 1.44)

Cmin (NA)

Etinipestradiol

↔ Cmax 1.14(0.96, 1.36)

↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25)

Cmin (NA) Sofosbuvirni norgestimat/ etinilestradiol bilan birgalikda ishlatganda sofosbuvir yoki norgestimat/ etinilestradiol dozasini to'g'irlash talab qilinmaydi.

NA = mavjud emas/qo'llanilmagan

a sofosbuvir bilan/usiz ishlatiladigan dori farmakokinetikasi parametrlarining o'rtacha nisbati (90% II) va bir vaqtning o'zida ishlatiladigan preparat bilan/usiz, sofosbuvir va GS -331007 ning farmakokinetikasi parametrlarining o'rtacha nisbati. Ta'siri mavjud emas = 1.00;

b Barcha o'zaro ta'sir tadqiqotlari sog'lom ko'ngillilarda o'tkazildi;

c. Tarixiy nazorat asosida taqqoslash;

d Atripla preparati sifatida ishlatilgan;

e Biekvivalentlik chegarasi 80-125 %;

f  Ekvivalentlik chegarasi 70-143%.

Yaroqlilik muddati

Yaroqlilik muddati 3 yil. O'ramda ko'rsatilgan yaroqlilik muddati tugagandan so'ng ishlatilmasin.

Fregato preparati bilan davolanish surunkali S gepatitini davolashda tajribaga ega bo'lgan shifokor tomonidan boshlanishi va nazorat qilinishi kerak.

Fregato preparatining 400 mg bitta tabletkasini, kuniga bir marta, ovqat bilan qabul qilish tavsiya etiladi. Tabletkani suv bilan butun holda yutish kerak. Tabletkalarni chaynash yoki maydalash kerak emas.

Agar Fregato preparatini qabul qilishning kechikishi 18 soatdan kam bo'lsa, patsient keyingi dozani iloji boricha tezroq qabul qilishi, so'ng esa odatiy preparatni qabul qilishni davom ettirishi kerak.

Fregato preparatini qabul qilishning kechikishi 18 soatdan ortiq bo'lsa, patsient odatdagi vaqtda keyingi tabletkani kutish va qabul qilish kerak.

Agar patsient Fregato preparatini qabul qilgandan so'ng 2 soat ichida qussa, preparatning yana bitta dozasini ichish kerak.

Agar patsient Fregato preparatini qabul qilgandan 2 soatdan so'ng qussa, preparatning yana bitta dozasini ichishga hojat yo'q (preparat dozasining ko'p qismini so'rilishi 2 soat ichida sodir bo'ladi).

Fregato boshqa dorilar bilan birgalikda ishlatilishi kerak.

Fregato bilan monoterapiya tavsiya etilmaydi. Fregato bilan birgalikda foydalanish uchun tavsiya etilgan dorilar va kombinirlangan davoning davomiyligi 1-jadvalda ko'rsatilgan.

Jadval 1. Fregato bilan birgalikda foydalanish uchun tavsiya etilgan dorilar va kombinirlangan terapiya davomiyligi 

* Bir vaqtning o'zida odam immunitet tanqisligi virusi (OITV) bilan kasallangan patsientlarni o'z ichiga oladi. 

a Oldin davolangan surunkali C gepatitining 1 genotipi bo'lgan patsientlar uchun, Fregato, ribavirin va peginterferon al'fa bilan kombinirlangan terapiya haqida ma'lumot yo'q ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang),

b 12 hafta va 24 haftadan ko'p davolashni mumkin bo'lgan uzaytirilishni ko'rib chiqish kerak; ayniqsa, interferonga asoslangan davolashga past chastotali javobga tarixan bog'liq bo'lgan bir yoki bir necha omillar bor kichik guruhlardagi patsientlar uchun (masalan, tarqalgan fibroz/tsirroz, virusli yuklamaning yuqori so'nngi darajasi, negroid irqi, IL28R genining SS allel bo'lmagan mavjudligi, peginterferon al'fa va ribavirin bilan davolashga oldindan nol javob).

c quyidagi "Patsientlarning maxsus guruhlari" bo'limiga qarang-jigar ko'chirib o'tkazilishini kutayotgan patsientlar.

Ribavirin dozasi Fregato bilan birgalikda patsientning tana vazniga (<75 kg= 1000 mg va >75 kg = 1200 mg) asoslanib aniqlanadi va preparat ikki qabulda ovqat paytida ichga qabul qilinadi. Gepatit C ni davolash uchun boshqa virusga qarshi preparatlar bilan birga qo'llash haqida ma'lumot olish uchun "Maxsus ko'rsatmalar"bo'limiga qarang.

Dozani o'zgartirish

Fregato dozasini kamaytirish tavsiya etilmaydi. Sofosbuvir peginterferon al'fa bilan birgalikda ishlatilsa va patsient peginterferon al'fa bilan bog'liq jiddiy nojo'ya reaktsiyani kelib chiqsa, uning dozasi kamaytirilishi yoki ichishni to'xtatish kerak. Peginterferon al'fa dozasini kamaytirish va/yoki davolashni to'xtatish imkoniyati haqida qo'shimcha ma'lumot olish uchun "Peginterferon al'fa preparatining tibbiyotda qo'llash bo'yicha yo'riqnoma" ga qarang. 

Agar patsientda ribavirin bilan bog'liq jiddiy nojo'ya reaktsiya rivojlangan bo'lsa, unda ribavirin dozasini kamaytirish yoki undan foydalanishni to'xtatish kerak, agar tegishli bo'lsa, salbiy reaktsiya yo'qolguncha yoki uning og'irligi kamaymaguncha. 2-jadvalda gemoglobin kontsentratsiyasi va patsientning yurak qon-tomir tizimi holatini hisobga olgan holda ribavirin dozasini o'zgartirish va uni bekor qilish bo'yicha tavsiyalar keltirilgan.

Jadval 2. Fregato bilan birgalikda qo'llanilganda ribavirin dozasini o'zgartirish bo'yicha qo'llanma

Laboratoriya ko'rsatkichlar me'yoridan chetga chiqishi yoki klinik belgilarning rivojlanishi tufayli ribavirin bekor qilingandan so'ng, ribavirin bilan 600 mg / cutkada dozasida davolanishni davom ettirish,  keyin esa dozani sutkada 800 mg gacha oshirish mumkin. Biroq ribavirin dozasini boshlang'ich dozagacha oshirish tavsiya etilmaydi (sutkada 1000 mg-1200 mg). 

Terapiyani bekor qilish

Agar Fregato bilan birgalikda buyurilgan boshqa dorilarni qo'llash to'xtatilsa, Fregato bilan davolash ham to'xtatilishi kerak ("Maxsus ko'rsatmalar"bo'limiga qarang).

Maxsus patsientlar guruhlari

Keksa patsientlar

Keksa patsientlarda preparatning dozasini o'zgartirish kerak emas.

Buyrak yetishmovchiligi

Engil yoki o'rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda Fregato dozasini o'zgartirish kerak emas. Xavfsizlik va Fregato preparatining tegishli dozasi og'ir og'irlik darajasidagi burak yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda (KK< minutiga 30 ml) yoki gemodializ qilishni talab qiluvchi buyrak yetishmovchiligining terminal bosqichidagi patsientlarda beliglanmagan("Farmakokinetika” bo'limiga qaralsin).

Jigar yetishmovchiligi

Engil, o'rta yoki og'ir darajadagi jigar yetishmovchiligi bo'lgan patsientlarda Fregato preparati dozasini o'zgartirish talab qilinmaydi (Сhayld-P'yu-Turkott shkalasi bo'yicha A, B yoki C sinf). Dekompensatsiyalangan jigar 0tsirrozi bo'lgan patsientlarda Fregato preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Jigar ko'chirib o'tkazilishini kutayotgan patsientlar

Jigar transplantatsiyasini kutayotgan patsientlarda Fregato preparatini qo'llash muddatini aniqlashda ma'lum bir patsient uchun foyda-xatar nisbatini baholashga asoslanish kerak.

Bolalar

18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda Fregato preparati terapiyasining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, ma'lumotlar mavjud emas ("Qo'llash mumkin emas"bo'limiga qarang).

Fregato preparati uchun o'ziga xos antidot yo'q. Doza oshib ketgan holatida patsient toksiklik belgilarini o'z vaqtida aniqlash uchun nazorat qilinishi kerak.

Fregato preparatining dozasi oshib ketish belgilarini davolash umumiy qo'llab-quvvatlovchi choralarni, jumladan, hayotiy muxim funktsiyalar ko'rsatkichlarini va patsientning klinik holatini kuzatishni o'z ichiga oladi. Gemodializ qondan asosiy faol bo'lmagan metabolitni (GS-331007) samarali yo'qotishi mumkin (klirens 53%). 4 soatlik gemodializ seansi qabul qilingan dori dozasining 18% ni yo'qotadi. 

Preklinik tadqiqotlar natijalari sofosbuvirning bevosita yoki bilvosita reproduktiv toksikligini aniqlamadi. Kalamush va quyonlarda maksimal dozadan foydalanish xomilaning homila ichida rivojlanishiga ta'sir ko'rsatmadi. Biroq, sofosbuvirning hayvonlardagi maksimal kontsentratsiyalarining ta'sirini to'liq baholash va uni odamlarda tavsiya etilgan klinik dozalar ta'siri bilan bog'lash mumkin emas.

Ribavirin yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birgalikda Fregato preparatidan foydalanish

Biroq, agar ribavirin sofosbuvir bilan bir vaqtda ishlatilsa, homiladorlik paytida ribavirinni qo'llashga qarshi ko'rsatmalar qo'llaniladi (ribavirinni qo'llash bo'yicha yo'riqnomalarga qarang). Fregato preparati ribavirin bilan yoki peginterferon al'fa/ribavirin bilan birgalikda ishlatilgan hollarda patsientlarda va erkak patsientlarning sheriklarida homiladorlikning oldini olish uchun barcha zarur choralarni ko'rish kerak. Barcha eksperimental hayvonlarda ribavirinni qo'llashda aniq teratogen va/yoki embriogen ta'sirlar kuzatildi ("Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang). Saqlangan tug'ish yoshidagi ayollar yoki ularning juftlari (qo'shimcha ma'lumot olish uchun ribavirindan foydalanish uchun yo'riqnomaga qarang) ribavirindan foydalanish paytida tavsiyalarga ko'ra, davolanish vaqtida va kerakli vaqt  davri davomida uni tugashidan keyin  kontratseptsiyaning samarali usullaridan foydalanishlari kerak.

Emizish

Sofosbuvir va uning metabolitlari odam ko'krak sutiga o'tishi ma'lum emas, garchi preklinik tadqiqotlar ko'krak suti orqali metabolitlarning chiqarilishini aniqlagan.

Homila/yangi tug'ilgan chaqaloq uchun xavfni istisno qilinishi mumkin emasligi uchun, Fregato preparatini emizish paytida foydalanish kerak emas.

Reproduktiv funktsiyaga ta'siri

Fregato preparatining odam reproduktiv funktsiyasiga ta'siri haqida hech qanday ma'lumot yo'q. Hayvonlardagi tadqiqotlar reproduktiv funktsiyaga salbiy ta'sirlarni ko'rsatmadi.