GERSEPTIN liofilizat 150mg N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

GERSEPTIN^®

Savdo nomi: Gerseptin^®

Xalqaro patentlanmagan nomi: trastuzumab

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat

Tarkibi:

Infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizatli bir flakon quyidagilarni saqlaydi:

ta‘sir etuvchi modda: trastuzumab – 150 mg;

yordamchi moddalar: L-gistidin gidroxloridi – 3,36 mg, L-gistidin – 2,16 mg, α,α-trigaloza digidrati – 136,2 mg, polisorbat 20 – 0,60 mg.

Ta‘rifi: oqdan to och-sariq rangligacha bo‘lgan liofilizat.

Tayyorlangan eritma – tiniq yoki biroz tovlanuvchi, rangsiz yoki och-sariq rangli suyuqlik.

Farmakoterapevtik guruhi: o‘smalarga qarshi vosita – monoklonal antitelalar.

ATX kodi: L01XC03.

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Trastuzumab rekombinant DNK – gumanizasiyalangan monoklonal antitelalar bo‘lib, ular odam o‘sishi 2 tur epidermal omili (HER2) reseptorlarining hujayradan tashqari domeni bilan tanlab o‘zaro ta‘sirlashadi. Bu antitelalar odam regionlaridan (og‘ir zanjirlarning konstant sohalari) tashkil topgan LgG₁ bo‘lib, r185 HER2 antitelalarning sichqon soxalarini HER2 ga komplementarligini belgilaydi.

Proto-onkogen HER2 yoki s-erB2 molekulyar massasi 185 kDa bo‘lgan transmembran reseptorli oqsilni kodlaydi, u tuzilishi bo‘yicha epidermal o‘sish omilining reseptorlarini boshqa oila a‘zolariga o‘xshash. HER2 ning giperekspressiyasi 15-20% bemorlarda birlamchi sut bezi rakining (SBR) to‘qimasida aniqlanadi.

Tarqalgan me‘da raki to‘qimasida HER2-ijobiy statusi aniqlanishining umumiy tez-tezligi pasientlar skriningida 15% IGX (immun-gistoximik reaksiyasi usuli) 3+ va IGX2 +/FISH+ (in situ gibridizasiya usuli) yoki kengroq aniqlash qo‘llanganida 22,1% ni tashkil qilgan. HER2 genining amplifikasiyasi o‘sma hujayralari membranasida HER2 oqsilini giperekspressiyasiga olib keladi, u o‘z navbatida HER2 reseptorining doimiy faollashishini chaqiradi. Reseptorning xujayradan tashqari domeni (ECD, p105) qon oqimiga tushishi mumkin va qon zardobi namunalarida aniqlanadi.

Tadqiqotlar o‘sma to‘qimasida HER2 amplifikasiyasi yoki giperekspressiyasi aniqlangan sut bezining raki bo‘lgan bemorlar, o‘sma to‘qimasida HER2 amplifikasiyasi yoki giperekspressiyasi bo‘lmagan sut bezining raki bo‘lgan bemorlar bilan solishtirganda, kamroq  yashab qolishga ega ekanliklarini ko‘rsatadi.

Trastuzumab HER2 in vivo va in vitro gipersekresiyasi bo‘lgan odamning o‘sma hujayralarida proliferasiyani bloklaydi. In vitro sharoitda trastuzumabning antitelaga qaram xujayra sitotoksikligi asosan HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan o‘sma hujayralariga qaratilgan.

Immunogenlik

Preparatni vena ichiga olgan 7,0% pasientlarda noad‘yuvant-ad‘yuvant davolashda, trastuzumabga (dastlab antitelalar mavjudligidan qat‘iy nazar) antitelalar paydo bo‘lgan. Bu antitelalarning klinik ahamiyati noma‘lum. Lekin bu antitelalar, ehtimol vena ichiga yuborilganida trastuzumabning farmakokinetikasiga, samaradorligiga (to‘liq patologik javob bo‘yicha aniqlanadigan) yoki xavfsizligiga salbiy ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Gerseptin me‘da rakini davolash uchun qo‘llanganida immunogenligi bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Farmakokinetikasi

Trastuzumabning farmakokinetikasi metastatik SBR (SBRm) va erta bosqichlardagi SBR bo‘lgan bemorlarda, shuningdek me‘daning tarqalgan raki bo‘lgan bemorlarda o‘rganilgan. Dorilarning o‘zaro ta‘siri bo‘yicha mahsus tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Sut bezining raki

Preparat haftada bir marta 10, 50, 100, 250 va 500 mg dozada vena ichiga qisqa infuziyalar ko‘rinishida yuborilganida farmakokinetiksi to‘g‘ri chiziqli xarakterga ega bo‘lmagan. Doza oshirilganda preparatning klirensi pasaygan.

Yarim chiqarilish davri

Yarim chiqarilash davri 28-38 kunlarni tashkil qiladi, demak, preparat bekor qilinganidan keyin chiqarilish davri – 27 haftagacha (190 kun yoki 5 yarim chiqarilish davrlari).

Muvozanat holati fonidagi trastuzumabning farmakokinetikasi

Muvozanat holatiga taxminan 27 hafta o‘tgach erishilish kerak. Metastatik SBR ning 1 fazasi, 2 fazasi va 3 fazasi tadqiqotlarning baholashni populyasion farmakokinetik usuli (ikki kamerali model, modelga bog‘liq taxlil), 3 haftadan keyin muvozanat holatida “konsentrasiya-vaqt” (AUC) egri chizig‘i ostidagi maydonining kutilayotgan medianasi, har hafta 3 doza (2 mg/kg) yuborilganidan keyin sutkada 1677 mg/l va 6 mg/kg doza yuborilganida 3 hafta o‘tgach sutkada 1793 mg/l ni tashkil qilgan. Maksimal konsentrasiyasining (C_max) muvofiq 104 mg/l va 189 mg/l, minimal konsentrasiyasi (C_min) esa – 64,9 mg/l va 47,3 mgn/l ni tashkil qilgan. Erta bosqichlaradagi SBR bo‘lgan 8 mg/kg yuklama, so‘ngra xar 3 haftada 6 mg/kg samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada trastuzumab qabul qilgan pasientlarda, 18 siklning 21 kunida (1 yil davomiyligidagi davolashning oxirgi siklida) muvozanat holatida o‘rtacha C_min 68,9 mkg/ml, C_max esa – 225 mkg/ml ni tashkil qilgan va mSBR bo‘lgan bemorlardagi bilan bir xil bo‘lgan.

Klirensi

Trastuzumabning tipik klirensi (tana massasi 68 kg bo‘lgan pasient uchun) sutkada
0,241 l ni tashkil qilgan.

Taqsimlanish hajmi

Barcha klinik tadqiqotlarda tipik pasient uchun markaziy kameradagi (Vc) taqsimlanish hajmi 3,02 l ni, periferikda (Vp) – 2,68 l ni tashkil qilgan.

HER2-reseptorining (antigen hujayrasidan “ko‘chib chiquvchi”) aylanib yuruvchi xujayradan tashqari domeni

SBR va HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan ayrim pasientlarning qon zardobida HER2-reseptorining (hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigen) aylanib yuruvchi xujayradan tashqari domeni aniqlangan. Tekshirilgan pasientlarning 64% da zardobning dastlabki namunalarida 1880 ng/ml ga yetuvchi (medianasi 11 ng/ml) konsentrasiyalarda hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigen aniqlangan. Hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigenning konsentrasiyasini yuqori darajasiga ega bo‘lgan pasientlar, ehtimol, pastroq C_min ga ega bo‘lishlari mumkin. Lekin hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigenning konsentrasiyasini yuqori darajasiga ega bo‘lgan ko‘pchilik pasientlarda preparat har haftada yuborilganida, trastuzumabning zardobdagi kutilgan konsentrasiyasiga 6 haftaga kelib erishilgan. Hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigenning dastlabki darajasi va klinik javob orasida ahamiyatli aloqa kuzatilmagan.

Me‘daning tarqalgan raki

Muvozanat holati fonidagi trastuzumabning farmakokinetikasi

Me‘daning tarqalgan raki bo‘lgan pasientlarda 8 mg/kg yuklama, keyingi xar 3 haftada
6 mg/kg doza yuborish bilan trastuzumab yuborilganidan keyin muvozanat holati fonida trastuzumabning farmakokinetikasini baxolash uchun, 3 faza tadqiqotlarning ma‘lumotlarini ishlatish bilan to‘g‘ri chiziqli bo‘lmagan ikki kamerali populyasion farmakokinetik usul qo‘llangan.

Qon zardobidagi trastuzumabning konsentrasiyasini kuzatilgan darajasi past bo‘lgan, shunday qilib, preparatning umumiy klirensi me‘daning tarqalgan raki bo‘lgan pasientlarda, xuddi shu dozada trastuzumab qabul qilgan SBR bo‘lgan pasientlardagiga nisbatan yuqoriligi aniqlangan. Buning sababi noma‘lum.

Yuqori konsentrasiyalarda umumiy klirens asosan to‘g‘ri chiziqli xarakterga ega, yarim chiqarilish davri esa taxminan 26 kunni tashkil qiladi.

AUC ning taxmin qilingan ko‘rsatgichining medianasi (3 hafta davr davomidagi muvozanat holatida) sutkada 1213 mg/l ni, muvozanat holatidagi C_max ning medianasi – 132 mg/l ni, C_min medianasi – 27,6 mg/l ni tashkil qiladi.

Me‘da raki bo‘lgan pasientlar zardobidagi HER2-reseptorining (hujayradan “ko‘chib chiquvchi” antigen) aylanib yuruvchi xujayradan tashqari domeni darajasi haqida ma‘lumotlar yo‘q.

Alohida guruh pasientlardagi farmakokinetikasi

Keksa yoshdagi pasientlarda va buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda alohida farmakokinetik tadqiqotlar o‘tkazilmagan.

Keksalik yoshi

Yosh trastuzumabni taqsimlanishiga ta‘sir qilmaydi.

Qo‘llanilishi

Sut bezining raki

O‘smali HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan sut bezining metastatik raki:

• monoterapiya ko‘rinishida, bir yoki ko‘proq ximioterapiya sxemalaridan keyin;
• ilgari ximioterapiya bo‘lmagan xolda paklitaksel yoki dosetaksel bilan majmuada (birinchi yo‘nalish terapiyasi);
• postmenopauzadagi ayollarda ijobiy gormonal reseptorlarda (estrogenli va/yoki progesteronli) aromataza ingibitorlari bilan majmuada.

O‘smali HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan sut bezi rakining erta bosqichlari:

• jarrohlik aralashuv o‘tkazilganidan keyin, ximioterapiya (noad‘yuvant yoki ad‘yuvant) va nur bilan davolash yakunlanganidan keyin ad‘yuvant davolash sifatida;
• doksorubisin va siklofosfamid bilan ad‘yuvant ximioterapiyadan keyin paklitaksel yoki dosetaksel bilan ad‘yuvant davolash ko‘rinishida;
• dosetaksel va karboplatindan tashkil topgan ad‘yuvant ximioterapiya bilan majmuada;
• mahalliy tarqalgan (shu jumladan yallig‘langan shakli) kasallikda yoki o‘smaning diametri 2 sm dan katta bo‘lmagan o‘lchami hollarida, noad‘yuvant ximioterapiya bilan majmuada va keyingi Gerseptin preparati bilan ad‘yuvant monterapiya.

Me‘daning tarqalgan raki

O‘smali HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan me‘daning yoki qizilo‘ngach-me‘da o‘tish joyining tarqalgan adenokarsinomasi:

• metastatik kasallik bo‘yicha ilgarigi o‘smalarga qarshi davolash bo‘lmagan holda kapesitabin yoki vena ichiga ftorurasil va platina preparatlarini yuborish bilan majmuada qo‘llanadi.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Trastuzumabga, preparatning har qanday komponentiga yoki sichqonning oqsiliga yuqori sezuvchanlik.

Homiladorlik va emizish davri.

18 yoshgacha bo‘lgan bolalarda (bolalarda samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan).

Tinch holatda o‘pkadagi metastazlar chaqirgan yoki kislorod bilan saqlab turuvchi davolashni talab qiluvchi og‘ir hansirash.

Anamnezida miokard infarkti, stenokardiyasi, davolashni talab qiluvchi surunkali yurak yetishmovchiligi (NYHA bo‘yicha II va IV funksional sinfi), ChQCHTF <55%, kardiomiopatiya, aritmiya, klinik ahamiyatli yurak nuqsonlari, nazorat qilinmaydigan arterial gipertenziyasi, gemodinamik ahamiyatli perikardial suyuqligi bo‘lgan SBR erta bosqichlaridagi bemorlar (bu guruh pasientlardagi samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan); SBR ning erta bosqichlaridagi pasientlarda ad‘yuvant terapiya tarkibida preparatni antrasiklinlar bilan bir vaqtda qo‘llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan

Yurak ishemik kasalligi, arterial gipertenziya, yurak yetishmovchiligi, o‘pkaning yondosh kasalliklari yoki o‘pkaga metastazlar, kardiotoksik dori vositalari, shu jumladan antrasiklinlar/siklofosfamid bilan oldingi davolash, chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasi (ChQCHTF) <55%, kasallarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llanadi.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanishi

Homiladorlik

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar Gerseptin^® preparati bilan davolanish vaqtida va, davolash tugaganidan keyin eng kamida 7 oy davomida kontrasepsiyaning ishonchli usullarini ishlatishlari kerak.

Homiladorlik yuz bergan holda homilaga zararli ta‘siri mumkinligi haqida ayolni ogohlantirib qo‘yish kerak. Agar homilador Gerseptin preparati bilan davolash olishni davom ettirsa, unda u turli mutaxassislikdagi shifokorlarning sinchikov nazorati ostida bo‘lishi kerak (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga ham qarang).

Gerseptinni ayollarning reproduktiv qobiliyatiga ta‘siri noma‘lum. Hayvonlardagi eksperimentlarda fertillikning buzilish belgilarini yoki homilaga salbiy ta‘siri aniqlanmagan.

Emizish davri

Davolanish vaqtida va Gerseptin preparati bilan davolanish tugaganidan keyin eng kamida 7 oy davomida ko‘krak suti bilan boqish tavsiya etilmaydi (“Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar” bo‘limiga ham qarang).

Qo‘llash usuli va dozalari

Gerseptin preparati bilan davolashni boshlashgacha o‘smali HER2 ekspressiyaga test o‘tkazish shart hisoblanadi.

Gerseptin preparati bilan davolash sitotoksik ximioterapiyani qo‘llash faqat tajribasiga ega bo‘lgan shifokor kuzatuvi ostida o‘tkazilishi kerak, preparat esa tibbiyot xodimi tomonidan yuborilishi kerak.

Gerseptin^® “infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizat” dori shaklida faqat vena ichiga tomchilab yuboriladi! Preparatni vena ichiga oqim bilan yoki bolyusli yuborish mumkin emas!

Diqqat!

Oqsilning agregasiyasi mumkinligi tufayli Gerseptin^® 5% li dekstroza eritmasi bilan nomutanosib.

Gerseptin^®ni boshqa dori preparatlari bilan birga aralashtirish yoki suyultirish mumkin emas.

Gerseptin^® preparatining eritmasi polivinilxlorid, polietilen va polipropilendan tayyorlangan infuzion paketlar bilan mutanosib.

Eritmani tayyorlash

Preparatni yuborishga tayyorlash aseptik sharoitlarda o‘tkazilishi kerak.

Eritmani tayyorlash bo‘yicha yo‘riqnoma

150 mg Gerseptin^® preparati bo‘lgan flakon ichidagisi 7,2 ml in‘eksiya uchun steril suvda eritiladi.

Eritish vaqtida preparat bilan ehtiyotkorlik bilan muomala qilish kerak. Eritishda oshiqcha ko‘pik hosil bo‘lishidan saqlanish kerak, ko‘pik preparatning kerakli dozasini flakondan olishni qiyinlashtirishi mumkin.

1. 150 mg Gerseptin^® preparati bo‘lgan flakonga steril shpris bilan 7,2 ml in‘eksiya uchun steril suv asta-sekin, suyuqlikning oqimini to‘g‘ri liofilizatga yo‘naltirib kiritiladi.
2. Eritish uchun flakon aylanma xarakatlar bilan ehtiyotkorlik bilan tebratiladi. Silkitilmasin!

Preparat eritilganida ko‘pincha ko‘p bo‘lmagan miqdorda ko‘pik hosil bo‘ladi. Bundan saqlanish uchun eritmaga taxminan 5 minut muhlat berish kerak. Tayyorlangan eritma tiniq va rangsiz yoki och-sariq rangli bo‘lishi kerak.

Tayyorlangan eritmani saqlash sharoiti

150 mg preparatli flakon faqat bir marta ishlatiladi.

Gerseptin preparatining eritmasi in‘eksiya uchun steril suvda eritilganidan keyin 2-8^oS haroratda 24 soat davomida fizik va kimyoviy turg‘un.

Infuziya uchun eritma tayyorlashni bevosita liofilizat eritilganidan keyin amalga oshirish kerak. Istisno hollarda liofilizat tayyorlanganidan keyin, agar liofilizatni tayyorlash nazoratli va validasiyalangan aseptik sharoitlarda o‘tkazilgan bo‘lsa, eritma 2-8^oS haroratda 24 soatdan ko‘p bo‘lmagan vaqt saqlanishi mumkin. Bunda saqlash sharoitiga (saqlash tartibi va davomiyligi), liofilizatni eritgan mutaxassis javob beradi.

Infuziya uchun eritma tayyorlash bo‘yicha yo‘riqnoma

Eritmaning hajmini aniqlash:

– trastuzumabning yuborish uchun kerak bo‘lgan tana vazniga 4 mg/kg ga teng yuklama dozasi, yoki 2 mg/kg ga teng samarani bir maromda saqlab turuvchi dozasi, quyidagi formula bo‘yicha aniqlanadi:

                              tana vazni (kg) x doza (4 mg/kg yuklama yoki 2 mg/kg samarani bir

maromda saqlab turuvchi)

Hajm (ml) =  ————————————————————————————————–

                                          21 (mg/ml, tayyorlangan eritmaning konsentrasiyasi)

– trastuzumabning yuborish uchun kerak bo‘lgan tana vazniga 8 mg/kg ga teng yuklama dozasi, yoki har 3 haftada yuboriladigan 6 mg/kg ga teng samarani bir maromda saqlab turuvchi dozasi, quyidagi formula bo‘yicha aniqlanadi:

                              tana vazni (kg) x doza (8 mg/kg yuklama yoki 6 mg/kg samarani bir

maromda saqlab turuvchi)

Hajm (ml) =  ————————————————————————————————–

                                          21 (mg/ml, tayyorlangan eritmaning konsentrasiyasi)

Eritilgan liofilizatli flakondan kerakli hajmda olish va uni 250 ml 0,9% li natriy xloridining eritmasi bo‘lgan infuzion paketga yuborish kerak. So‘ngra infuzion paketni eritma aralashishi uchun, ko‘pik hosil bo‘lishidan saqlanib, ehtiyotkorlik bilan to‘nkarish kerak. Eritmani yuborish oldidan mexanik aralashmalar yo‘qligiga va rangini o‘zgarmaganligiga (vizual) tekshirish kerak. Infuziya uchun eritmani u tayyorlanganidan keyin darhol yuborilishi kerak.

Istisno hollarda infuziya uchun tayyorlangan eritma, agar liofilizatni eritish yoki infuziya uchun eritmani tayyorlash nazoratli va validasiyalangan aseptik sharoitlarda o‘tkazilgan bo‘lsa, 2-8^oS haroratda 24 soatdan ko‘p bo‘lmagan vaqt saqlanishi mumkin. Bunda saqlash sharoitiga (saqlash sharoiti va davomiyligi), eritmani tayyorlagan mutaxassis javob beradi.

Ishlatilmagan yoki yaroqlilik muddati o‘tgan preparatni utilizasiyasi bo‘yicha yo‘riqnoma

Dori preparatini atrof-muhitga tushishini minimumga yetkazish kerak. Preparatni oqova suvlar yordamida yoki maishiy chiqindilar bilan birga utilizasiya qilish mumkin emas. Dori preparatini utilizasiyasi uchun iloji boricha maxsus tizimlarni ishlatish kerak.

Dozalashning standart tartibi

Trastuzumabni har bir yuborish vaqtida pasientda etni uvishishi, isitma yoki boshqa infuzion reaksiyalar paydo bo‘lishiga sinchiklab kuzatish kerak (birinchi infuziya boshlanganidan keyin 6 soat davomida va keyingi infuziyalar boshlanganidan keyin 2 soat davomida). Shoshilinch yordam ko‘rsatish uchun to‘plam tayyor bo‘lishi kerak, infuziyani esa anafilaksiyani davolash tajribasiga ega bo‘lgan tibbiy mutaxassis o‘tkazishi kerak.

Infuzion reaksiyalar paydo bo‘lgan holda infuziya to‘xtatiladi. Og‘irligi yengil yoki o‘rtacha darajali infuzion reaksiyalarning simptomlari yo‘qolganidan keyin NCI-CTC ga (toksiklikning AQSH rakning Milliy institutining umumiy mezonlari) muvofiq infuziyani qayta tiklash mumkin. Og‘ir va hayotga xavf soluvchi infuzion reaksiyalar rivojlangan xolda, Gerseptin preparati bilan keyingi davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak.

Sut bezining metastatik raki

Har haftada yuborish

Yuklama doza: 90 minutlik vena ichiga tomchili infuziya ko‘rinishida tana vazniga 4 mg/kg.

Samarani bir maromda turuvchi doza: tana vazniga 2 mg/kg haftada bir marta. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza yuklama dozadan keyin 1 hafta o‘tgach yuboriladi. Agar oldingi yuklama doza yaxshi o‘zlashtirilgan bo‘lsa, preparatni 30 minutlik tomchili infuziya ko‘rinishida yuborish mumkin.

Muqobil yuborish – 3 hafta o‘tgach.

Yuklama doza: 90 minutlik vena ichiga tomchili infuziya ko‘rinishida tana vazniga 8 mg/kg.

Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza: tana vazniga 6 mg/kg xar 3 haftada. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza yuklama dozadan keyin 3 hafta o‘tgach yuboriladi. Agar oldingi yuklama doza yaxshi o‘zlashtirilgan bo‘lsa, preparatni 30 minutlik tomchili infuziya ko‘rinishida yuborish mumkin.

Paklitaksel yoki dositaksel bilan majmuada qo‘llash

Paklitaksel yoki dositaksel Gerseptin preparati yuborilganidan keyingi kuni (dozalash bo‘yicha tavsiyalarni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha muvofiq yo‘riqnomalardan qarang) yoki agar Gerseptin^® preparatini oldingi yuborish yaxshi o‘zlashtirilgan bo‘lsa, darhol yuborilgan.

Aromataza ingibitorlari bilan majmuada qo‘llash

Gerseptin^® va anastrozol 1 kuni yuborilgan. Gerseptin^® preparatini va anastrozolni yuborish bo‘yicha cheklanishlar bo‘lmagan (dozalash bo‘yicha tavsiyalarni anastrozolni tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasidan qarang).

Sut bezi rakining erta bosqichlari

Har haftada yuborish

Har haftalik yuborishda Gerseptin^® tana vazniga 4 mg/kg yuklama dozada, keyinchalik haftada bir marta tana vazniga 2 mg/kg samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada yuboriladi. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza yuklama doza yuborilganidan keyin  1 hafta o‘tgach yuboriladi. Yuklama doza 90 minutlik vena ichiga tomchili infuziya ko‘rinishida yuboriladi. Agar oldingi yuklama doza yaxshi o‘zlashtirilgan bo‘lsa, preparatni 30 minutlik tomchili infuziya ko‘rinishida yuborish mumkin.

3 haftadan keyin yuborish

3 haftadan keyin yuborishdagi yuklama doza: tana vazniga 8 mg/kg (90 minutlik vena ichiga tomchili infuziya ko‘rinishida).

Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza: tana vazniga 6 mg/kg har 3 haftada. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza yuklama dozadan keyin 3 hafta o‘tgach yuboriladi. Agar oldingi yuklama doza yaxshi o‘zlashtirilgan bo‘lsa, preparatni 30 minutlik tomchili infuziya ko‘rinishida yuborish mumkin.

Sut bezi rakining erta bosqichlarida Gerseptin^® preparatini qo‘llash, quyida ta‘riflangan sxemalarga muvofiq ximioterapiya bilan majmuada o‘rganilgan.

Doksorubisin va siklofosfamid bilan ximioterapiyadan keyin paklitaksel yoki dosetaksel bilan majmuada qo‘llash

Paklitaksel:

80 mg/m² davomli vena ichiga infuziya ko‘rinishida , har haftada, 12 hafta davomida

yoki

175 mg/m² davomli vena ichiga infuziya ko‘rinishida, har 3 haftada 4 sikllar davomida (har siklning 1 kuni).

Dosetaksel:

100 mg/m² vena ichiga infuziya ko‘rinishida 1 soat davomida, har 3 haftada, 3 sikllar davomida (5 siklning 2 kunidan boshlab, keyinchalik xar bir navbatdagi siklning 1 kuni).

Gerseptin^®:

Paklitaksel yoki dosetakselning birinchi dozasidan boshlab Gerseptin^® ximioterapiya vaqtida xar haftalik sxemaga muvofiq yuborilgan (yuklama doza 4 mg/kg, keyinchalik xar haftada 2 mg/kg samarani bir maromda saqlab turuvchi doza).

Keyinchalik Gerseptin^® bilan monoterapiya paklitaksel bilan majmuaviy qo‘llashdan keyin har haftalik sxemaga muvofiq yoki dosetaksel bilan majmuada qo‘llanganidan keyin 3 hafta o‘tgach yuborishga muvofiq davom ettirilgan. Gerseptin^® bilan umumiy davolash davomiyligi, olingan yoki o‘tkazib yuborilgan dozalardan qat‘iy nazar, birinchi yuborilgan vaqtdan boshlab 1 yilni tashkil qilgan. Agar paklitaksel yoki dositaksel va Gerseptin^® preparatini bir kunda yuborish kerak bo‘lsa, unda paklitaksel yoki dosetaksel birinchi yuborilgan.

Dosetaksel va karboplatin bilan majmuada qo‘llash

Dosetaksel/Karboplatin (birinchi siklning 2 kunidan boshlab har 3 haftada 6 sikl davomida, keyinchalik har navbatdagi siklning 1 kuni):

Dosetaksel 75 mg/m² dozada vena ichiga infuziya ko‘rinishida 1 soat davomida, undan keyin karboplatin vena ichiga infuziya ko‘rinishida kutilgan AUC – minutiga 6 mg/ml ga erishish uchun dozada 30-60 minut davomida yuboriladi.

Gerseptin^®: Gerseptin^® ximioterapiya bilan birga xar haftalik sxemaga muvofiq yuborilgan (yuklama doza 4 mg/kg, keyinchalik xar haftada 2 mg/kg samarani bir maromda saqlab turuvchi doza). Ximioterapiyadan keyin Gerseptin^® bilan monoterapiya 3 hafta o‘tgach yuborishga muvofiq davom ettirilgan. Gerseptin bilan umumiy davolash davomiyligi, olingan yoki o‘tkazib yuborilgan dozalardan qat‘iy nazar, birinchi yuborilgan vaqtdan boshlab 1 yilni tashkil qilgan. Agar dositaksel, karboplatin va Gerseptin preparatini bir kunda yuborish kerak bo‘lsa, unda dosetaksel birinchi, undan keyin karboplatin, keyin Gerseptin yuborilgan.

Noad‘yuvant-ad‘yuvant terapiya

Gerseptin^® tartibga muvofiq noad‘yuvant ximioterapiya bilan majmuada xar 3 haftada yuborilgan (10 sikl):

doksorubisin 60 mg/m² va paklitaksel 150 mg/m², har 3 haftada, 3 sikl davomida;

keyinchalik paklitaksel 150 mg/m², har 3 haftada, 4 sikl davomida;

keyinchalik siklofosfamid, metotreksat va ftorurasil 1 va 8 kunlari, har 4 haftada, 3 sikl davomida.

Jarrohlik aralashuv o‘tkazilganidan keyin Gerseptin^® preparati bilan monoterapiya tartibga muvofiq har 3 haftada davom ettirilgan.

Gerseptin^® preparati bilan davolash umumiy davomiyligi 1 yilni tashkil qilgan.

Me‘daning tarqalgan raki

3 hafta o‘tgach yuborish

Yuklama doza: tana vazniga 8 mg/kg 90 minutlik vena ichiga tomchili infuziya ko‘rinishida.

Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza: tana vazniga 6 mg/kg har 3 haftada. Samarani bir maromda saqlab turuvchi doza yuklama dozadan keyin 3 hafta o‘tgach yuboriladi. Agar oldingi doza yaxshi o‘zlashtirilsa, preparatni 30 minutlik tomchili infuziya ko‘rinishida yuborish mumkin.

SBR metastatik va erta bosqichlari va me‘daning tarqalgan raki

Davolash davomiyligi

Metastatik SBR yoki me‘daning tarqalgan raki bo‘lgan pasientlarda Gerseptin^® preparati bilan davolash kasallik avj olishgacha o‘tkaziladi. SBR erta bosqichlari bo‘lgan pasientlar Gerseptin^® bilan davolashni 1 yil davomida yoki kasallikni qaytalanishigacha (qaysi biri tezroq yuz terishiga qarab) olishlari kerak. SBR erta bosqichlari bo‘lgan pasientlarni Gerseptin^® bilan bir yildan ortiq davolash tavsiya etilmaydi.

Rejali yuborishdagi o‘tkazib yuborish

Agar trastuzumabni rejali yuborishda o‘tkazib yuborish 7 kun yoki kamroq bo‘lsa, navbatdagi rejali yuborishni kutmasdan iloji boricha tezroq preparatni odatdagi samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada yuborish kerak (har haftalik tartib: tana vazniga 2 mg/kg; har 3 haftalik rejim: tana vazniga 6 mg/kg). Keyinchalik preparat samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada belgilangan rejaga muvofiq yuboriladi (har haftalik tartib: tana vazniga 2 mg/kg; har 3 haftalik rejim: tana vazniga 6 mg/kg).

Agar trastuzumabni rejali yuborishda o‘tkazib yuborish 7 kundan ko‘proqni tashkil qilgan bo‘lsa, trastuzumabning yuklama dozasini 90 minutlik vena ichiga infuziya ko‘rinishida yuborish kerak (har haftalik tartib: tana vazniga 4 mg/kg; har 3 haftalik tartib: tana vazniga 8 mg/kg). So‘ngra preparatni samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada yuborish davom ettiriladi (har haftalik tartib: tana vazniga 2 mg/kg; har 3 haftalik tartib: tana vazniga 6 mg/kg).

Dozaga tuzatish kiritish

Ximioterapiya chaqirgan qaytuvchan mielosupressiya paydo bo‘lgan davrda Gerseptin^® preparati bilan davolash kursi, neytropeniya bilan bog‘liq bo‘lgan asoratlarni sinchkov nazorati sharoitida, ximioterapiya dozasi pasaytirilganidan yoki u vaqtinchalik bekor qilinganidan keyin (paklitaksel, dosetaksel yoki aromataza ingibitorining qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomalaridagi tavsiyalarga muvofiq) davom ettirilishi kerak.

Chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasi (ChQCHTF) dastlabkidan ≥10 birlikka VA 50% qiymatdan pasayganida davolash to‘xtatilishi kerak. ChQCHTF ni takroriy baholash taxminan 3 haftadan keyin o‘tkazilishi kerak. ChQCHTF ko‘rsatgichining yaxshilanishi bo‘lmaganida, yoki surunkali yurak yetishmovchiligining (SYUE) simptomlari paydo bo‘lganida, agar faqat aniq pasient uchun foyda xavfdan yuqori bo‘lmasa, Gerseptin^® preparati bilan davolashni to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Barcha pasientlar tekshirish o‘tkazilishi uchun kardiologga yuborilishlari va kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

Dozalash bo‘yicha umumiy ko‘rsatmalar

Keksa yoshdagi pasientlar

Keksa yoshdagi pasientlarda Gerseptin^® preparatining dozasini pasaytirish talab qilinmaydi (“Farmakologik xususiyatlari” bo‘limi, “Aloxida guruh pasientlaridagi farmakokinetikasi” kichik bo‘limiga qarang).

Nojo‘ya ta‘siri

Xozirgi vaqtda Gerseptin^® preparati ishlatilganida xabar berilgan eng jiddiy va/yoki ko‘proq kuzatiladigan noxush reaksiyalar: yurak disfunksiyasi, infuzion reaksiyalar, gematotoksiklik (xususan neytropeniya), infeksiyalar va o‘pka tomonidan buzilishlardir.

Nohush reaksiyalar tez-tezligini ta‘riflash uchun bu bo‘limda quyidagi tasnif ishlatiladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/1000, lekin <1/10) tez-tez emas (≥1/1000, lekin <1/100), kam hollarda (≥1/10000, lekin <1/1000), juda kam hollarda (≤1/10000), noma‘lum (bor bo‘lgan ma‘lumotlar asosida aniqlash mumkin emas). Har bir guruh chegarasida nohush reaksiyalar jiddiyligini pasayishiga muvofiq berilgan.

Quyida Gerseptin^® preparati asosiy klinik tadqiqotlarda va postmarketing ishlatishda monoterapiyada ham, ximioterapiya bilan majmuada ham qo‘llanganida xabar berilgan noxush reaksiyalar berilgan.

Tez-tezligi asosiy klinik tadqiqotlarda maksimal kuzatilishiga muvofiq ko‘rsatilgan.

Infeksion va parazitar kasalliklar: tez-tez – pnevmoniya*, neytropenik sepsis, sistit, Herpes zoster, infeksiyalar, gripp, nazofaringit, sinusit, teri infeksiyalari, rinit, yuqori nafas yo‘llarining infeksiyalari, siydik chiqarish yo‘llarining infeksiyalari, saramas, flegmona; tez-tez emas – sepsis.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar): noma‘lum – xavfli o‘smani avj olishi, o‘smani avj olishi.

Qon va limfatik tizimini buzilishlari: juda tez-tez – febril neytropeniya, anemiya, neytropeniya, leykopeniya; tez-tez – trombositopeniya; noma‘lum – gipoprotrombinemiya.

Immun tizimi tomonidan buzilishlari: tez-tez – o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari; noma‘lum – anafilaktik reaksiyalar*, anafilaktik shok*.

Moddalar almashinuvi tomonidan buzilishlar: tez-tez – tana vaznini pasayishi, anoreksiya; noma‘lum – giperkaliemiya.

Ruhiy buzilishlar: tez-tez – xavotirlik, depressiya, uyqusizlik, fikrlashni buzilishi.

Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – tremor¹, bosh aylanishi, bosh og‘rig‘i; tez-tez – periferik neyropatiya, paresteziyalar, mushak gipertonusi, uyquchanlik, disgevziya (ta‘m sezishni buzilishi), ataksiya; kam hollarda- parez; noma‘lum – miya shishi.

Ko‘rish  a‘zosi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – kon‘yunktivit, ko‘p ko‘z yoshini oqishi; tez-tez – ko‘zlarni quruqligi; noma‘lum – ko‘ruv nervi diskini shishi, to‘r pardaga qon quyilishi.

Eshitish a‘zosi tomonidan buzilishlar va labirint buzilishlar: tez-tez emas – karlik.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – arterial bosimini (AB) oshishi va pasayishi¹, yurak ritmini buzilishi¹, yurak urishi¹, xilpillash (bo‘lmachalar yoki qorinchalarning)¹, chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasini pasayishi*, “oqib kelishlar”; tez-tez – yurak yetishmovchiligi (surunkali)*, supraventrikulyar taxiaritmiya*¹, kardiomiopatiya, arterial gipertenziya*¹, vazodilatasiya; tez-tez emas perikardial suyuqlik; noma‘lum – kardiogen shok, perikardit, bradikardiya, “galop” ritmi.

Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va ko‘ks oralig‘i a‘zolari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – xirillashlar*¹, hansirash*, yo‘tal, burundan qon ketishi, rinoreya; tez-tez – bronxial astma, o‘pka faoliyatini buzilishi, faringit; tez-tez emas – plevral suyuqlik*; kam hollarda – pnevmonit; noma‘lum – o‘pka fibrozi*, nafas yetishmovchiligi*; o‘pkalarning infiltrasiyasi*, o‘pkaning o‘tkir shishi*, o‘tkir distress – sindrom*, bronxospazm*, gipoksiya*, gemoglobinning kislorod bilan to‘yinishini pasayishi*, xalqumni shishi, ortopnoe, o‘pka shishi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – diareya, qusish, ko‘ngil aynishi, lablarni shishi¹, qorinda og‘riqlar, dispepsiya, qabziyat; tez-tez – pankreatit, gemorroy, og‘izni quruqligi.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – gepatit, jigar sohasida og‘riq, gepatosellyulyar shikastlanish; kam hollarda- sariqlik; noma‘lum – jigar yetishmovchiligi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – eritema, toshma, yuzni shishi¹, alopesiya, tirnoqlarning strukturasini buzilishi; tez-tez – akne, terini quruqligi, ekximoz, gipergidroz, makulo-papulyoz toshma, qichishish, onixoklaziya, dermatit, eshakemi; noma‘lum – angionevrotik shish.

Suyak-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda tez-tez – artralgiya, mushak tangligi¹, mialgiya; tez-tez – artrit, belda og‘riq, ossalgiya, mushaklar spazmi, bo‘yin soxasida og‘riq, oyoq-qo‘llarda og‘riq.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez – buyrak kasalligi; noma‘lum – membranoz glomerulonefrit, glomerulonefropatiya, buyrak yetishmovchiligi.

Homiladorlikni kechishiga ta‘siri, tug‘ruqdan keyingi va perinatal holatlar: noma‘lum – oligogidramnion, o‘pkaning fatal gipoplaziyasi va homila buyraklarining gipoplaziyasi va/yoki faoliyatini buzilishi.

Jinsiy a‘zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: tez-tez – sut bezini yallig‘lanishi/mastit.

Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar: juda tez-tez – asteniya, qo‘krakda og‘riq, etni uvishishi, kuchsizlik, grippsimon sindrom, infuzion reaksiyalar, og‘riqlar, isitma, mukozit; tez-tez – periferik shishlar, lohaslik, shishlar.

Jarohat, intoksikasiyalar va muolajalarning asoratlari: tez-tez – lat yeyish.

*- o‘lim bilan assosiasiyalangan xabarlardagi noxush reaksiyalar.

¹– asosan infuzion reaksiyalar bilan assosiasiyada xabar berilgan noxush reaksiyalar. Aniq foiz miqdori aniqlanmagan.

*- antrasiklinlardan keyingi majmuaviy davolashda va taksanlar bilan majmuada kuzatilgan noxush reaksiyalar.

Quyida alohida noxush reaksiyalar bo‘yicha ma‘lumot berilgan.

Yurak disfunksiyasi

NYHA (N‘yu-York Kardiologlar Assosiasiyalining tasnifi)  bo‘yicha II-IV funksional sinfi surunkali yurak yetishmovchiligi, Gerseptin^® preparati qo‘llanganidagi eng ko‘p uchraydigan noxush reaksiya xisoblanadi va o‘lim bilan assosiasiyalanadi. Gerseptin^® preparatini qabul qilgan pasientlarda, yurak faoliyatini buzilishlarini quyidagi belgilari va simptomlari kuzatilgan: hansirash, ortopnoe, yo‘talni kuchayishi, o‘pka shishi, “galop” ritmi yoki chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasini pasayishi.

Trastuzumabni ad‘yuvant ximioterapiya bilan majmuada qo‘llashning 3 asosiy klinik tadqiqotlarida ¾ darajadagi yurak disfunksiyasining tez-tezligi (xususan, simptomatik surunkali yurak yetishmovchiligi), faqat ximioterapiya olgan (ya‘ni Gerseptin^® preparatisiz) pasientlar va taksanlar va Gerseptin^®ni ketma-ket qabul qilgan pasientlardagi shundaydan farq qilmagan (0,3-0,4%). Gerseptin^®ni taskanlar bilan birga olgan pasientlarda tez-tezligi eng yuqori bo‘lgan (2,0%).

Gerseptin^® preparatini noad‘yuvant terapiyada antrasiklinlarning past dozali tartiblari bilan majmuada ishlatish tajribasi cheklangan.

Ad‘yuvant ximioterapiya yakunlanganidan keyin bir yil davomida Gerseptin preparatini qo‘llashda, NYHA)  bo‘yicha III-IV funksional sinfi surunkali yurak yetishmovchiligi 12 oy kuzatish medianasida 0,6% pasientlarda va 8 yil kuzatish medianasida 0,89% pasientlarda kuzatilgan. Chap qorinchaning yengil simptomatik va simptomsiz disfunksiyasining tez-tezligi 6,35% tashkil qilgan. Og‘ir SYUE 70% hollarda qaytuvchan bo‘lgan (qaytuvchanligi ChQCHTF ≥50% ko‘rinishdan keyin eng kamida ikki ketma-ket oshishida aniqlangan. Chap qorinchaning yengil simptomatik va simptomsiz disfunksiyasi 83,1% hollarda qaytuvchan bo‘lgan. Yurak disfunksiyasi bilan bog‘liq bo‘lgan taxminan 10% ko‘rinishlar, Gerseptin^® preparati bilan davolash yakunlanganidan keyin paydo bo‘lgan.

Metastatik SBR asosiy klinik tadqiqotlarda yurak disfunksiyasining tez-tezligi paklitaksel bilan qo‘shib Gerseptin^® preparati vena ichiga yuborilganida, paklitaksel monoterapiyasi uchun 1%-4% bilan solishtirganda, 9% dan 12% gacha bo‘lgan. Gerseptin^® preparati bilan monoterapiya uchun tez-tezligi 6%-9% ni tashkil qilgan. Yurak disfunksiyasining eng katta tez-tezligi Gerseptin^®ni antrasiklinlar/siklofosfamid bilan bir vaqtda qabul qilgan pasientlarda kuzatilgan (7%-10%). Yurak faoliyatini prospektiv monitoring bilan tekshirishda simptomatik SYUE ning tez-tezligi Gerseptin^® preparati va dosetaksel qabul qilgan pasientlarda, dosetaksel bilan monoterapiya olgan pasientlardagi 0% bilan solishtirganda 2,2% ni tashkil qilgan. Yurak disfunksiyasi bo‘lgan ko‘pchilik pasientlarda (79%) SYUE standart davolashni olgandan keyin holatning yaxshilanishi kuzatilgan.

Infuzion reaksiyalar va o‘ta yuqori sezuvchanlik reaksiyalari

Gerseptin^® qabul qilayotgan taxminan 40% pasientlar u yoki bu shaklda infuzion reaksiyalarni xis qilishlari xisoblab chiqilgan. Lekin ko‘pchilik infuzion reaksiyalar og‘irlik darajasi (NCI-CTC) bo‘yicha yengil yoki o‘rtacha bo‘ladilar va davolashning boshida, ya‘ni 1,2 va 3-nchi infuziya vaqtida paydo bo‘lishga moyil bo‘ladilar, keyingi yuborishlarda kamroq paydo bo‘ladilar. Reaksiyalar quyidagi simptomlardan iborat bo‘ladi: etni uvishishi, isitma, xansirash, arterial gipotenziya, o‘pkalarda xirillashlar, bronxospazm, taxikardiya, gemoglobinning kislorod bilan to‘yinishini pasayishi, respirator distress-sindrom, toshma, ko‘ngil aynishi, qusish va bosh og‘rig‘i.

Og‘irligi xamma darajadagi infuzion reaksiyalarning tez-tezligi o‘zgarib turadi va ko‘rsatilishi, ma‘lumotni yig‘ish uslubi, shuningdek Gerseptinni ximioterapiya bilan birga yuborilishi yoki monoterapiyada qo‘llanishiga ham bog‘liq.

Shoshilinch qo‘shimcha tibbiy aralashuvlarni talab qiluvchi og‘ir anafilaktik reaksiyalar, ko‘pincha Gerseptin^® preparatini birinchi yoki ikkinchi infuziyasi vaqtida paydo bo‘lishi mumkin, bunday reaksiyalar o‘lim bilan assosiasiyalangan.

Alohida hollarda anafilaktoid reaksiyalar kuzatilgan.

Gematologik toksiklik

Febril neytropeniya tez-tez paydo bo‘lgan. Tez-tez paydo bo‘ladigan noxush reaksiyalar anemiyani, leykopeniyani, trombositopeniyani va neytropeniya o‘z ichiga oladi. Gipoprotrombinemiyaning paydo bo‘lish tez-tezligi noma‘lum. Neytropeniya xavfi antrasiklin qatori preparatlari bilan davolashdan keyin trastuzumab dosetaksel bilan majmuada qo‘llanganida biroz yuqori bo‘lishi mumkin.

O‘pka tomonidan buzilishlar

O‘pka tomonidan og‘ir noxush ko‘rinishlar (shu jumladan o‘lim bilan yakunlanuvchi) Gerseptin^® preparatini qo‘llash bilan assosiasiyalanadi. Bu reaksiyalar quyidagilarni o‘z ichiga oladi (lekin cheklanmaydi): o‘pkalarda infiltratlar, o‘tkir respirator distress-sindrom, pnevmoniya, pnevmonit, plevral suyuqlik, o‘pkalarning o‘tkir shishi va nafas yetishmovchiligi.

Dozani oshirib yuborilishi

Klinik tadqiqotlarda preparatning dozasini oshirib yuborilishi kuzatilmagan. Gerseptin preparatini 10 mg/kg dan yuqori bir martalik dozalarini yuborish o‘rganilmagan. Gerseptin^® preparati ≤10 mg/kg dozalarda yaxshi o‘zlashtirilgan.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta‘siri

Gerseptin^® preparatini dorilar bilan o‘zaro ta‘sirini maxsus tekshirishlari o‘tkazilmagan.

Klinik tadqiqotlarda bir vaqtda ishlatilayotgan preparatlar (shu jumladan doksorubisin, paklitaksel, dosetaksel, kapesitabin yoki sisplatin) bilan klinik ahamiyatli o‘zaro ta‘siri aniqlanmagan.

Trastuzumabning boshqa o‘smalarga qarshi preparatlarning farmakokinetikasiga ta‘siri

HER2-musbat metastatik SBR bo‘lgan ayollarda olingan farmakokinetik ma‘lumotlar, paklitaksel va doksorubisin va ularning asosiy metabolitlarining (6-alfa-gidroksipaklitaksel va doksorubinol) ekspozisiyasi yuklama doza (8 mg/kg yoki 4 mg/kg), so‘ngra esa samarani bir maromda saqlab turuvchi doza (vena ichiga 6 mg/kg har 3 haftada yoki 2 mg/kg har haftada) yuborilganida trastuzumab ishtirokida o‘zgarmasligini taxmin qiladi.

Shunga qaramasdan, trastuzumab doksorubisinning metabolitlaridan birining (7-dezoksi-13-digidrodoksorubisinon) umumiy ekspozisiyasini oshirishi mumkin. Bu metabolitining biologik faolligi va uning ekspozisiyasining oshishini klinik ahamiyati noma‘lum.

HER2-musbat metastatik SBR bo‘lgan yapon pasientlarida trastuzumabni (vena ichiga
4 mg/kg yuklama dozada va 2 mg/kg haftada bir marta samarani bir maromda saqlab turuvchi dozada) va dosetakselni (60 mg/m²) ishlatishni o‘rganishda olingan ma‘lumotlar, trastuzumabni bir vaqtda yuborish, bir marta yuborilgan dosetakselning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmasligini taxmin qilish imkoniyatini beradi.

Me‘daning tarqalgan raki bo‘lgan erkak va ayol jinsi yapon pasientlarida kapesitabin va sisplatin trastuzumab bilan majmuada yoki usiz ishlatilganidagi farmakokinetikasini o‘rganishning natijalari, sisplatin yoki sisplatin va trastuzumab bir vaqtda qo‘llanganida, kapesitabinning biologik faol metabolitlarining (masalan, ftorurasil) ekspozisiyasini o‘zgarmasligini taxmin qiladi. Lekin trastuzumab bilan majmuada kapesitabinning yuqoriroq konsentrasiyalari va uning davomliroq yarim chiqarilish davri qayd qilingan. Ma‘lumotlar shuningdek kapesitabin yoki kapesitabin trastuzumab bilan majmuada bir vaqtda qo‘llanganida sisplatinning farmakokinetikasi o‘zgarmaganligini ham ko‘rsatadi.

O‘smalarga qarshi preparatlarni trastuzumabning farmakokinetikasiga ta‘siri

Trastuzumab bilan monoterapiyada (vena ichiga 4 mg/kg yuklama doza va har haftada 2 mg/kg samarani bir maromda saqlab turuvchi doza) uning modellashtirilgan zardob konsentrasiyalari va HER2-musbat metastatik SBR bo‘lgan yapon pasientlarida trastuzumab dosetaksel bilan majmuada ishlatilganida uning konsentrasiyalari solishtirilganida, dosetakselni trastuzumabning farmakokinetikasiga ta‘siri haqida dalolat beruvchi biron-bir belgilar topilmagan.

HER2-musbat metastatik SBR bo‘lgan pasientlarda Gerseptin^® preparati paklitaksel bilan bir vaqtda qo‘llanganidagi va Gerseptin^® preparati monoterapiya sifatida qo‘llanganidagi farmakokinetik ko‘rsatgichlarni qiyoslash, Gerseptin^® preparatining minimal zardob konsentrasiyasini shaxsiy va o‘rtacha ko‘rsatgichlari, bir guruh chegaralarida ham, guruhlar orasida ham o‘zgarib turgan, lekin paklitakselni bir vaqtda yuborishdan trastuzumabning farmakokinetikasiga biron-bir aniq samara kuzatilmagan.

Anastrozol bilan bir vaqtda qo‘llash trastuzumabning farmakokinetikasiga ta‘sir qilmaydi.

Gerseptin^® oqsilning agregasiyasi tufayli dekstrozaning 5% eritmasi bilan nomutanosib.

Gerseptin^®ni boshqa dori vositalari bilan birga aralashtirish yoki eritish mumkin emas.

Gerseptin^® preparatining eritmasi va polivinilxlorid, polietilen yoki polipropilendan tayyorlangan infuzion paketlar orasida nomutanosiblik belgilari kuzatilmagan.

Maxsus ko‘rsatmalar

Bemorning tibbiy xujjatida preparatning savdo nomini ko‘rsatish kerak. Preparatni biron-bir boshqa biologik dori preparatiga almashtirish davolovchi shifokor bilan kelishishni talab qiladi.

HER2 testlash ixtisoslashgan laboratoriyada o‘tkazilishi kerak, u testlash muolajasi sifatini nazorat qilishni ta‘minlashi mumkin.

Gerseptin^® metastatik SBR yoki erta bosqichlardagi SBR bo‘lgan pasientlarda faqat immuno-gistoximik (IGX) usuli, yoki in situ gibritizasiya usuli (FISH CISH) bilan aniqlangan HER2 geni amplifikasiyasi bilan aniqlangan HER2 ni o‘smali giperekspressiyasi bo‘lganida ishlatilishi kerak. Aniqlashni aniq va validasiyalangan usullarini ishlatish kerak.

Gerseptin^® me‘daning metastatik raki bo‘lgan pasientlarda faqat IGX ham IGX2+ usuli va SISH va FISH, yoki IGX3+ bilan tasdiqlangan HER2 ni o‘smali giperekspressiyasi bo‘lganida ishlatilishi kerak. Aniqlashni aniq va validasiyalangan usullarini ishlatish kerak.

Hozirgi vaqtda klinik tadqiqotlardan ad‘yuvant davolash qo‘llanganidan keyin takroran Gerseptin^® qabul qilgan pasientlar haqida ma‘lumotlar yo‘q.

Yurak disfunksiyasi

Umumiy ko‘rsatmalar

Monoterapiya sifatida yoki paklitaksel yoki dosetaksel bilan majmuada, ayniqsa antrasiklinlarni (doksorubisin yoki epirubisin) xam o‘z ichiga olgan ximioterapiyadan keyin Gerseptin^® qabul qilayotgan pasientlar, surunkali yurak yetishmovchiligi (SYUE) (NYHA bo‘yicha II-IV funksional sinfi) yoki yurak faoliyatini simptomsiz buzilishlari rivojlanishining yuqori xavfiga ega. Bu ko‘rinishlarning og‘irligi o‘rtachadan to og‘ir darajaligacha o‘zgarishi mumkin. Bu ko‘rinishlar o‘limga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, yuqori yurak-qon tomir xavfi bo‘lgan pasientlarni davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, masalan, arterial gipertenziyasi bo‘lgan keksa yoshdagi pasientlarda, xujjatli tasdiqlangan yurak ishemik kasalligida, surunkali yurak yetishmovchiligida, <55% chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasida (ChQCHTF).

Gerseptin^® preparatini buyurish rejalashtirilayotgan pasientlar, ayniqsa ilgari antrasiklinlar qatori preparatlari va siklofosfamid olganlari, oldin anamnezni yig‘ish, fizikal ko‘rik, elektrokardiografiya (EKG), exokardiografiya va/yoki radioizotop ventrikulografiya (MUGA) yoki magnitli-rezonans tomografiyani (MRT) o‘z ichiga olgan sinchkov kardiologik tekshiruvdan o‘tishlari kerak.

Monitorlash yurak faoliyatini buzilishlari paydo bo‘lgan pasientlarni aniqlash imkoniyatini berishi mumkin. Dastlabki o‘tkazilgan kardiologik tekshirish davolash vaqtida har 3 oyda va u tugaganidan keyin preparatning oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 24 oy davomida xar 6 oyda takrorlanishi kerak.

Gerseptin^® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin uni qo‘llashdan mumkin bo‘lgan foyda va xavfni sinchiklab solishtirish kerak.

Trastuzumabning yarim chiqarilish davri taxminan 28-38 kunlarni tashkil qilishi tufayli, davolash yakunlanganidan keyin preparat qonda 27 haftagacha bo‘lishi mumkin.

Gerseptin^® preparati bilan davolash yakunlanganidan keyin antrasiklinlarni qabul qilayotgan pasientlarda, yurak disfunksiyasining xavfi yuqori bo‘lishi mumkin. Gerseptin^® preparati bilan davolash yakunlanganidan keyin shifokorlar iloji boricha antrasiklinlar asosidagi ximioterapiyani buyurishdan 27 hafta davomida saqlanishlari kerak. Antrasiklinlar qatori preparatlari qo‘llanganida yurak faoliyatini sinchkov monitoringini o‘tkazish kerak.

Yurak-qon tomir kasalliklariga gumon qilingan pasientlarda standart kardiologik tekshirishni o‘tkazish zaruratini baholash kerak. Davolash vaqtida hamma pasientlarda yurak faoliyatini monitorlash kerak (masalan, har 12 haftada). Monitorlash natijasida yurak faoliyatini buzilishlari rivojlangan pasientlarni aniqlash mumkin.

Yurak faoliyatini simptomsiz buzilishlari bo‘lgan pasientlarda monitoringni tez-tezroq (masalan, har 6-8 haftada) o‘tkazish foydali bo‘lishi mumkin. Chap qorincha faoliyatini simptomatik namoyon bo‘lmaydigan davomli yomonlashishida, agar uni qo‘llashdan klinik foyda bo‘lmasa, preparatni bekor qilish masalasini ko‘rish maqsadga muvofiq bo‘ladi.

Yurak faoliyatini buzilishlari rivojlangan pasientlarda Gerseptin^® preparati bilan davolashni davom ettirish yoki qayta boshlashning xavfsizligi o‘rganilmagan.

Chap qorinchaning chiqarib tashlash fraksiyasi (ChQCHTF) dastlabkidan ≥10 birlikka va 50% qiymatdan kamga pasayganida davolash to‘xtatilishi kerak. ChQCHTF takroriy baholash taxminan 3 haftadan keyin o‘tkazilishi kerak. ChQCHTF ko‘rsatgichini yaxshilanishi bo‘lmaganida yoki uni yanada pasayishida, yoki surunkali yurak yetishmovchiligining (SYUE) simptomlari paydo bo‘lganida, agar faqat aniq pasient uchun foyda xavfdan yuqori bo‘lmasa, Gerseptin^® preparati bilan davolashni to‘xtatish masalasi ko‘rib chiqilishi kerak. Hamma pasientlar tekshirish o‘tkazilishi uchun kardiologga yuborilishlari va kuzatuv ostida bo‘lishlari kerak.

Agar Gerseptin^® preparati bilan davolash fonida simptomatik yurak yetishmovchiligi rivojlansa, SYUE ni muvofiq standart dorili davolashni o‘tkazish kerak.

SYUE yoki simptomsiz yurak disfunksiyasi bo‘lgan ko‘pchilik pasientlarda asosiy tekshirishlarda SYUE ni standart dorili davolash: angiotenzinga-aylantiruvchi ferment ingibitorlari yoki angiotenzin reseptorlarining blokatorlari va beta-adrenoblokatorlari fonida holatni yaxshilanishi kuzatilgan. Gerseptin^® preparatini qo‘llashdan klinik foyda bo‘lganida yurak tomonidan nojo‘ya reaksiyalari bo‘lgan ko‘pchilik pasientlar, yurak tomonidan qo‘shimcha klinik ahamiyatli reaksiyalarni ko‘rinishlarisiz davolashni davom ettirganlar.

Sut bezining metastatik raki

Sut bezining metastatik rakini davolash uchun Gerseptin^® preparatini antrasiklinlar bilan majmuada birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Sut bezining metastatik raki bo‘lgan pasientlarda antrasiklinlar bilan oldingi davolashda yurak disfunksiyasining rivojlanishini xavfi yuqori, lekin antrasiklinlar va Gerseptin^® preparati bir vaqtda qo‘llangandagi shunday bilan solishtirganda u past.

Sut bezi rakining erta bosqichlari

Sut bezi rakining erta bosqichlari bo‘lgan pasientlarda davolashni boshlashdan oldin, davolash vaqtida har 3 oyda va preparatning oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 24 oy davomida har 6 oyda kardiologik tekshiruvni o‘tkazish kerak. Gerseptin^® preparati antrasiklinlar bilan majmuada davolashdan keyin davomliroq monitorlash, Gerseptin^® preparatining oxirgi dozasi yuborilgan vaqtdan boshlab 5 yil davomida yoki keyin agar ChQCHTF doimiy pasayishi kuzatilsa yiliga 1 marta tekshirish o‘tkazish tavsiya etiladi.

Erta bosqichdagi SBR bo‘lgan bemorlarni Gerseptin^® preparati bilan davolash (ad‘yuvant va noad‘yuvant) quyidagilarda tavsiya etilmaydi: anamnezdagi miokard infarkti; davolashni talab qiluvchi stenokardiya; anamnezdagi yoki hozirgi vaqtdagi SYUE (NUHA bo‘yicha II-IV funksional sinfi); 55% dan past ChQCHTF; boshqa kardiomiopatiyalar; davolashni talab qiluvchi aritmiyalar; klinik ahamiyatli yurak nuqsonlari; yomon nazorat qilinuvchi arterial gipertenziya, standart dorili davolashga beriluvchi arterial gipertenziyadan tashqari; gemodinamik ahamiyatli perikardial suyuqlikli, chunki bunday pasientlarda preparatni qo‘llashning samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan.

Ad‘yuvant davolash

Gerseptin^® preparatini antrasiklinlar bilan majmuada ad‘yuvant davolash tarkibida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Antrasiklinlar asosidagi ximioterapiyadan keyin Gerseptin^® preparatini qabul qilgan erta bosqichlardagi SBR bo‘lgan pasientlarda, dosetaksel va karboplatin bilan ximioterapiya (antrasiklinlar qatori preparatlarini saqlamaydigan tartiblar) olganlardagi shunday bilan solishtirganda yurak tomonidan simptomatik va simptomsiz noxush ko‘rinishlar tez-tezligini oshishi kuzatilgan. Bunda Gerseptin^® preparati va taksanlar birga qo‘llangan hollarda ketma-ket ishlatilganidagiga nisbatan farq katta bo‘lgan.

Ishlatilgan tartibdan qat‘iy nazar, ko‘pchilik simptomatik kardial ko‘rinishlar davolashning birinchi 18 oylarida paydo bo‘lgan. O‘tkazilgan asosiy tadqiqotlarning 3 dan birida (keyingi kuzatish davri medianasi 5,5 yil) simptomatik kardial ko‘rinishlar yoki ChQCHTF ni pasayishi bilan bog‘liq bo‘lgan ko‘rinishlarning kumulyativ tez-tezligini davomli oshishi kuzatilgan: qiyosiy guruhlardagi (antrasiklinlar va siklofosfamid, keyin taksanlar bilan davolash guruhida va taksanlar, karboplatin va Gerseptin^® preparati bilan davolash guruhida) 1% pasientlar bilan solishtirganda, antrasiklinlar bilan davolashdan keyin Gerseptin^®ni taksanlar bilan birga qabul qilgan 2,7% pasientlarda.

Gerseptin^® preparati bilan ad‘yuvant davolashda yurak tomonidan noxush ko‘rinishlar rivojlanishining identifikasiyalangan xavf omillari: >50 yosh, paklitaksel bilan davolashni boshlash oldidan va keyin dastlabki past ChQCHTF (<55%), ChQCHTF 10-15 birlikka pasayishi, antigipertenziv preparatlarni oldingi yoki yondosh qabul qilish. Ad‘yuvant ximioterapiya yakunlanganidan keyin Gerseptin^® qabul qilgan pasientlarda yurak faoliyatining buzilishini xavfi, Gerseptin^® preparati bilan davolashni boshlash oldidan antrasiklinlarning yuqoriroq yig‘indi dozasi va tana vazni indeksi (TVI)
>25 kg/m² bilan assosiasiyalangan.

Noad‘yuvant va ad‘yuvant davolash

Noad‘yuvant-ad‘yuvant davolash buyurilishi mumkin bo‘lgan SBRning erta bosqichlari bo‘lgan pasientlar uchun, Gerseptin^® preparatini antrasiklinlar bilan birga qo‘llash, faqat agar ular ilgari ximioterapiya olmagan bo‘lsalar va faqat antrasiklinlari bilan davolashnining past dozali tartiblarini (doksorubinning 180 mg/m²  yoki epirubinning 360 mg/m² maksimal yig‘indi dozasi) ishlatilgan xolda tavsiya etiladi.

Noad‘yuvant davolash tarkibida past dozali antrasiklinlar va Gerseptin^®ning to‘liq kursini olgan pasientlarda, jarrohlik aralashuv o‘tkazilganidan keyin qo‘shimcha sitotoksik ximioterapiya o‘tkazish tavsiya etilmaydi. Barcha boshqa hollarda qo‘shimcha sitotoksik ximioterapiyaning kerakligi haqidagi qaror shaxsiy omillar asosida qabul qilinadi. Trastuzumabni antrasiklinlar bilan davolashning past dozali tartiblari bilan birga qo‘llashning tajribasi ikki tadqiqotlar bilan cheklangan. Gersep