KAPESITABIN tabletkalari 500 mg N120

Plyonka qobiq bilan qoplangan 1 tabletka quyidagilarni saqlaydi:

ta'sir etuvchi modda: kapesitabin 150 mg, 500 mg

yordamchi moddalar: gipromelloza – 3,0 mg/10,0 mg, natriy karboksimetilkraxmal (primogel) – 9,3 mg/31,0 mg, kopovidon – 1,5 mg/5,0 mg, natriy kroskarmelloza – 4,8 mg/ 16,0 mg, laktoza monogidrati – 30,6 mg/102,0 mg, magniy stearati – 2,25 mg/7,5 mg, talk – 1,95 mg/6,5 mg, mikrokristall tsellyuloza – 15,6 mg/52,0 mg. 

tayyor suvda eruvchan plyonka qobig'i: 6,0 mg/20,0 mg (qobig'ini tarkibi: gipromelloza – 74,2%, makrogol 6000 – 14,3%, titan dioksidi – 3,5%, talk – 2,3%, temir II oksidi bo'yovchisi – 4,3%, temir III oksidi bo'yovchisi – 1,4%).

Plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar 150 mg, 500 mg

Dori preparatining birlamchi o'rami 

10 plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkadan polivinilxlorid plyonka va laklangan bosma alyumin folgali kontur uyali o'ramlarda. 

60, 120, 360 va 500 plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar birinchi marta ochilish nazorati bo'lgan buraladigan qopqoqli polimer bankalarda. Bankalarga yozma qog'oz yoki o'zi elimlanadigan polimer materiallardan tayyorlangan yorliq elimlanadi. 

Dori vositasining ikkilamchi o'rami 

6 yoki 12 kontur uyali o'ram tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi. 1 bankadan tibbiyotda qo'llanilishiga doir yo'riqnomasi bilan birga karton qutiga joylanadi.

Kapesitabin – ftorpirimidin karbamatining hosilasi bo'lib, peroral tsitostatik hisoblanadi, o'sma to'qimasida faollashadi va unga selektiv tsitotoksik ta'sir ko'rsatadi. In vitro sharoitida kapesitabin tsitotoksik samaraga ega, bir vaqtning o'zida in vivo sharoitida ftorurasil (Fu)ga aylanadi, u keyinchalik metabolizmga uchraydi. 

Funi hosil bo'lishi asosan o'sma to'qimasida o'smaning angiogen faktori – timidinfosforilaza ta'sirida amalga oshadi, bu esa organizmning sog'lom to'qimalariga Funing tizimli ta'sirini minimal darajaga olib keladi. Kapesitabinni Fuga ketma-ket keluvchi fermentli biotransformasiyasi, atrofdagi sog'lom to'qimalarga nisbatan o'sma to'qimalarida yanada yuqoriroq kontsentrasiyalarini hosil qiladi. Yo'g'on ichak raki bo'lgan bemorlarga kapesitabin peroral qo'llanganidan keyin o'pka to'qimasida Funing kontsentrasiyasi, atrofdagi sog'lom to'qimalardagi uning kontsentrasiyasiga nisbatan 

3,2 barobar yuqori bo'ladi. O'sma to'qimasi va plazmadagi Funing kontsentrasiyasi nisbati 21,4, uning sog'lom to'qimalar va plazmadagi kontsentrasiyasi nisbati 8,9 ga teng. Birlamchi kolorektal o'smada timidinfosforilazaning faolligi ham atrofidagi sog'lom to'qimalardagiga nisbatan 4 barobar yuqori. 

Sut bezlari, me'da, yo'g'on ichak, bachadon bo'yni va tuxumdonlar raki bilan xastalangan bemorlarning o'sma hujayralarida 5'-DFUR (5'-dezoksi-5-ftoruridin) ni Fuga aylantirishga qodir timidinfosforilaza, muvofiq sog'lom to'qimalardagiga nisbatan ko'proq saqlanadi. 

Ham sog'lom, ham o'sma hujayralari Funi 5-ftor-2-dezoksiuridin monofosfat (Fdumf) va 5-ftoruridin trifosfati (FUTF)ga metabolizmga uchrashiga olib keladilar. Ushbu metabolitlar ikkita turli mexanizmlar orqali hujayralarni shikastlaydilar. Birinchidan, Fdumf va folat kofaktori N5-10-metilentetragidrofolati timidilatsintetaza bilan bog'lanib, uchlamchi kompleks hosil qiladi. Ushbu bog'lanish urasildan timidilat hosil bo'lishini bostiradi. Timidilat timidin trifosfatning muhim o'tmishdoshi hisoblanadi, u o'z navbatida DNK sintezi uchun juda muhim, shu boisdan ushbu moddaning etishmovchiligi hujayralarni bo'linishini susayishiga olib kelishi mumkin. Ikkinchidan, RNK sintezi jarayonida yadroning transkripsion fermentlari uridin trifosfati (UTF)ni o'rniga xato ravishda unga Futfni jalb qilishi mumkin. Ushbu metabolik "xatolik" RNK prosessingini va oqsil sintezini izdan chiqaradi.

Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin tez va to'liq so'riladi, shundan keyin uni 

5'-dezoksi-5-ftortsitidin (5'-DFST) va 5'-DFUR metabolitlariga transformasiyasi kuzatiladi. Ovqat bilan bir vaqtda qabul qilish kapesitabinni so'rilish tezligini kamaytiradi, biroq 5'-DFUR va navbatdagi metaboliti, Fu ning "kontsentrasiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydoni (AUC) kattaligiga ahamiyatsiz ta'sir qiladi. Kapesitabin 1250 mg/m2 dozada ovqatdan keyin qabul qilinganida 14-chi kunga kelib kapesitabin, 

5'- DFST, 5'- DFUR, Fu va FBAL ning maksimal kontsentrasiyalari (Smax) muvofiq ravishda 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 va 5,46 mkg/ml ni tashkil etgan. Maksimal kontsentrasiyaga erishish vaqti (Tmax) muvofiq ravishda 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 va 3,34 soatni, AUC0-∞ esa – 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 va 36,3 mkg×soat/ml ni tashkil etgan. Kapesitabin, 5'-DFST, 5'-DFUR va Fu larni plazma oqsillari (eng avvalo, albumin) bilan bog'lanishi muvofiq ravishda 54 %, 10 %, 62 % va 10 % ni tashkil etadi. 

Jigar karboksiesterazasi kapesitabinni 5'-DFST ga birinchi marta metabolik aylantiradi, so'ngra esa asosan jigarda va o'sma to'qimalarida mavjud bo'ladigan tsitidindezaminaza ta'siri ostida 5'-DFUR ga transformasiya bo'ladi. Keyinchalik faol tsitotoksik metabolit Fu gacha transformasiyasi, asosan o'sma to'qimasida o'sma angiogen faktori – timidinfosforilaza ta'sirida amalga oshadi. 

Fu uchun AUC ko'rsatkichi, Fu 600mg/m2 dozada vena ichiga oqim bilan yuborilgandan keyingi ko'rsatkichga nisbatan 6-22 barobar kam. Kapesitabinning metabolitlari Fu ga va Funing metabolitlariga aylanganidan keyingina tsitotoksik bo'ladilar. So'ngra Fu katalizga uchrab, nofaol metabolitlar – digidro-5-ftorurasil (FUN2), 

5-ftorureidopropion kislotasi (FUPK) va alfa-ftor-beta-alanin (FBAL) hosil bo'ladi; ushbu jarayon digidropirimidindegidrogenaza (DPD) ta'sirida amalga oshadi, uning faolligi reaktsiya tezligini cheklaydi. 

Kapesitabin, 5'-DFSR, 5'-DFUR, Fu va FBAL larning yarim chiqarilish davri (T½) muvofiq ravishda 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 va 3,23 ni tashkil etadi. Kapesitabin, 5'-DFST va 5'-DFUR larning farmakokinetik ko'rsatkichlari 1-chi va 14-chi kunlarda bir xil bo'ladi. Funing AUC ko'rsatkichi 14-chi kunga kelib 30-35% oshadi va shundan keyin (22 kun) oshmaydi. Terapevtik dozalar diapazonida, Fu dan tashqari, kapesitabin va uning metabolitlarining farmakokinetik ko'rsatkichlari dozaga bog'liq hususiyatga ega bo'ladi. Kapesitabin ichga qabul qilinganidan keyin uning metabolitlari asosan buyraklar orqali – 95,5%, ichak orqali – 2,6% chiqariladi. Siydikdagi asosiy metaboliti bo'lib FBAL hisoblanadi, u qabul qilingan dozaning 57% ni tashkil etadi. Qabul qilingan dozaning taxminan 3% siydik bilan o'zgarmagan holda chiqariladi. 

Majmuaviy davolash 

Kapesitabinni dosetaksel yoki paklitakselning farmakokinetikasiga (Smax va AUC) biror-bir ta'siri, shuningdek dosetaksel yoki paklitakselni 5'-DFUR (kapesitabinning asosiy metaboliti) ning farmakokinetikasiga ta'siri aniqlanmagan. 

Pasientlarning maxsus guruhlaridagi farmakokinetikasi 

Jins, davolashni boshlashdan avval jigarda metastazlarni borligi yoki yo'qligi, pasientning umumiy ahvoli indeksi, umumiy bilirubin, zardob albuminining kontsentrasiyasi, alaninaminotransferaza (Alt) va aspartataminotransferaza (ast)ning faolligi 5'-DFUR, Fu va FBAL larning farmakokinetikasiga ishonarli ta'sir ko'rsatmagan. 

Jigarni metastatik shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlar 

Jigar funktsiyasini, metastazlar bilan bog'liq bo'lgan, engil va o'rtacha darajada buzilishlari bo'lgan pasientlarda kapesitabinning farmakokinetikasi va biofaollashuvini klinik ahamiyatli o'zgarishlari kuzatilmaydi. Jigar funktsiyasini og'ir buzilishlari bo'lgan bemorlarda farmakokinetikasi bo'yicha ma'lumotlar yo'q. 

Buyrak funktsiyasini buzilishi bo'lgan bemorlar 

Turli darajadagi (engildan og'ir darajagacha) jigar etishmovchiligi bo'lgan onkologik bemorlarda o'tkazilgan farmakokinetik tadqiqotlarning natijalari, kapesitabin va Funing farmakokinetikasi kreatinin klirensi (kk) ga bog'liq emasligini ko'rsatadi. Kk 

5'-DFUR ning AUC kattaligiga (kk 50% ga pasayganida AUC ni 35% ga oshishi) va Fbalning AUC kattaligiga (kk 50% ga pasayganida AUC ni 114% ga oshishi) ta'sir qiladi. FBAL – antiproliferativ faollikka ega bo'lmagan metabolit. 

Keksa yoshdagi bemorlar 

Pasientlarning yoshi 5'-DFUR va Funing farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. 65 yosh va undan oshgan pasientlarda Fbalning AUC ko'rsatkichi oshgan (yoshni 20% ga oshishi Fbalning AUC ko'rsatkichini 15% ga oshishi bilan kechgan), bu holat ehtimol, buyrak funktsiyasini o'zgarishi bilan ifodalanadi. 

Pasientlarning irqi 

Negroid irqiga mansub pasientlarda kapesitabinning farmakokinetikasi Evropa irqiga mansub pasientlardagi ko'rsatkichlardan farq qilmagan.

Kapesitabinni qo'llash bilan bog'liq bo'lgan eng ko'p kuzatiladigan nojo'ya samaralar me'da-ichak yo'llari (miy) tomonidan buzilishlar (diareya, ko'ngil aynishi, qusish, qorinda og'riq, stomatit), kaft-tovon sindromi, kuchli toliqish, asteniya, anoreksiya, kardiotoksiklik, anamnezida buyrak funktsiyasini buzilishi bo'lgan pasientlarda buyrak etishmovchiligini kuchayishi, shuningdek trombozlar/emboliyalar bo'lgan. Preparatni qo'llash bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan nojo'ya samaralar 4 va 5-jadvallarda uchraz tezligi bo'yicha keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 - <1/10), tez-tez emas (≥1/1000 - < 1/100), kam hollarda (≥ 1/10000 - <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000).

4-jadval. Kapesitabinni monoterapiya sifatida qabul qilgan pasientlarda qayd etilgan nojo'ya samaralar.

5-jadval. Kapesitabinni majmuaviy davolash tarkibida qabul qilgan pasientlarda qayd etilgan nojo'ya samaralar, kapesitabin bilan monoterapiyada qayd etilgan reaktsiyalarga qo'shimcha, yoki kapesitabin bilan monoterapiyada kuzatilgan nojo'ya samalarga nisbatan ko'proq kuzatilgan nojo'ya samaralar.

Klinik tadqiqotlarda va kapesitabin qo'llanganida jigar etishmovchiligi va xolestatik gepatit holatlari qayd etilgan. Kapesitabinni qabul qilish bilan sabab-oqibat bog'liqligi aniqlanmagan.

Ro'yxatdan o'tkazilgandan keyingi tajriba

Ko'rish a'zolari tomonidan kuzatilgan buzilishlar: kam hollarda – shox pardani shikastlanishi, jumladan keratit, nuqtali keratit, ko'z yoshi kanalini noma'lum stenozi.

Jigar va o't chiqarish yo'llari tomonidan: kam hollarda – jigar etishmovchiligi, xolestatik gepatit.

Yurak tomonidan kuzatilgan buzilishlar: kam hollarda – qorinchalar fibrillyasiyasi, QT oralig'ini uzayishi, "piruet" taxisistoliya tipidagi qorinchalar aritmiyasi, bradikardiya.

Qon-tomirlari tomonidan kuzatilgan buzilishlar: kam hollarda – vazospazm.

Teri va teri osti yog'kletchatkasi tomonidan: kam hollarda – tizimli qizil yugurik (teri shakli), juda kam hollarda – Stivens-Djoson sindromi va toksik epidermal nekroliz.

Buyrak va siydik chiqarish yo'llari tomonidan: kam hollarda – degidratasiya oqibatid

Kapesitabin bilan davolash o'smalarga qarshi kimyoterapevtik preparatlar bilan ishlash tajribasiga ega bo'lgan shifokorning nazorati ostida o'tkaziladi. Ko'pgina nojo'ya samaralari orqaga qaytuvchan va preparatni butunlay bekor qilishni talab etmaydi, garchi preparatning dozasiga tuzatish kiritish yoki vaqtinchalik bekor qilish zaruriyati yuzaga kelishi mumkin. 

Preparatning dozasini cheklaydigan nojo'ya reaktsiyalar diareya, qorinda og'riq, ko'ngil aynishi, stomatit, kaft-tovon sindromi hisoblanadi. 

Diareya 

Kapesitabin diareyani, ba'zida og'ir darajadagi diareyani chaqirishi mumkin. Og'ir diareyasi bo'lgan bemorlarni yaxshilab kuzatish, degidratasiya kuzatilganida suyuqlik va elektrolitlarni o'rnini to'ldirish kerak. Kanada Milliy onkologiya institutining mezonlariga muvofiq (NCIC sts, 2 versiyasi) diareyaning 2 darajasi – axlat kelishini sutkada 4-6 martagacha ko'payishi yoki tungi vaqtda axlatni kelishi, diareyaning 3 darajasi – axlat kelishini sutkada 7-9 martagacha ko'payishi yoki axlatni ushlab turolmaslik va malabsorbtsiya sindromi, diareyaning 4 darajasi – axlat kelishini sutkada 10 marta va undan ko'proq martaga ko'payishi, axlatda qonni paydo bo'lishi yoki parenteral tutib turuvchi davolash zaruriyati sifatida belgilanadi. 2, 3 va 4 darajadagi diareya paydo bo'lganida kapesitabin bilan davolashni diareya yo'qolgunicha yoki uning jadalligi 1 darajagacha kamaygunicha to'xtatish kerak. 3 va 4 darajadagi diareyada kapesitabin bilan davolash kamaytirilgan doza bilan boshlanishi kerak. Diareyaga qarshi standart preparatlar (masalan, loperamid)ni buyurish tavsiya etiladi. 

Degidratasiya 

Degidratasiyani (anoreksiya, asteniya, ko'ngil aynishi, qusish yoki diareyasi bo'lgan bemorlarda tezda rivojlanishi mumkin) oldini olish yoki rivojlangan zahoti bartaraf qilish kerak. 

Degidratasiya, ayniqsa davolashni boshlanishi vaqtida buyrak funktsiyasini buzilishi bo'lgan pasientlarda yoki agar pasient kapesitabinni nefrotoksik ta'sirga ega bo'lgan preparatlar bilan bir vaqtda qabul qilayotgan bo'lsa, o'tkir buyrak etishmovchiligini rivojlanishiga, ayrim holatlarda o'lim bilan yakunlanishiga sabab bo'lishi mumkin. 

2 yoki undan yuqori darajadagi degidratasiya rivojlanganida kapesitabin bilan davolashni zudlik bilan to'xtatish va regidratasiya o'tkazish kerak. Regidratasiya tugamagunicha va degidratasiyaga olib kelgan omillar bartaraf yoki korrektsiya qilinmagunicha davoshlashni qayta boshlash mumkin emas. 

Kaft-tovon sindromi 

Terini zaharlanish ko'rinishlari bo'lib 1-3 darajadagi kaft-tovon sindromini (sinonimlari: kaft-tovon eritrodizesteziyasi yoki kimyoterapiya oqibatida yuzaga kelgan akral eritema) rivojlanishi hisoblanadi. Rivojlangungacha bo'lgan vaqt 11 kundan 360 kungacha, o'rtacha 79 kunni tashkil etadi. 

1 darajadagi kaft-tovon sindromi bemorning kundalik faolligini izdan chiqarmaydi va kaft va/yoki tovonlarni uvishishi, dizesteziyalari va paresteziyalari, sanchishi yoki qizarishi, diskomfort bilan namoyon bo'ladi. 2 darajadagi kaft-tovon sindromi oyoq kafta va/yoki tovonlarni og'riqli qizarishi va shishi bilan namoyon bo'ladi, bunda ushbu simptomlar tomonidan chaqirilgan diskomfort pasientning kundalik faolligini izdan chiqaradi. 

3 darajadagi kaft-tovon sindromi kaftlarda va/yoki tovonlarda nam deskvamasiya, yaralarni hosil bo'lishi, pufakchalarni hosil bo'lishi va keskin og'riqlar bilan xarakterlanadi, ular pasientda kuchli diskomfort chaqiradi, bunda kundalik faollikning har qanday turlarini bajarish imkoni bo'lmaydi. 

2 yoki 3 darajadagi kaft-tovon sindromi rivojlanganida preparatni qo'llashni simptomlar yo'qolgunicha yoki 1 darajagacha kamaygunicha to'xtatish kerak; 3 darajadagi sindrom rivojlanganida kapesitabinning navbatdagi dozalarini kamaytirish kerak. 

Agar kapesitabin tsisplatin bilan bir vaqtda qo'llanilsa, kaft-tovon sindromini rivojlanishini oldini olish yoki simptomatik davolash o'tkazish uchun V6 vitaminini buyurish mumkin emas, chunki piridoksin qo'llanganida tsisplatinning samaradorligi pasayishi mumkin. 

Kapesitabin bilan davolanishda kaft-tovon sindromi rivojlanishini oldini olishda dekspantenolning samaradorligi xaqida ma'lumotlar mavjud. 

Kardiotoksiklik 

Kapesitabin bilan davolanganda kardiotoksiklik doirasi boshqa ftormirimidinlar ishlatilganida kuzatiladigan kardiotoksiklik doirasi bilan o'xshash va miokard infarkti, stenokardiya, aritmiyalar, kardiogen shok, to'satdan kuzatiladigan o'lim va EKG dagi o'zgarishlar, jumladan QT oralig'ini uzayishidan iborat. Aritmiyalar (jumladan qorinchalar fibrillyasiyasi, piruet tipidagi qorinchalar taxikardiyasi, bradiaritmiya), stenokardiya, miokard infarkti, yurak etishmovchiligi va kardiomiopatiya kapesitabin qabul qilgan pasientlarda kuzatilgan. Ushbu noxush ko'rinishlar yurak ishemik kasalligi bilan xastalangan pasientlar uchun ko'proq xos. Anamnezida stenokardiya va aritmiyalari bo'lgan pasientlar kapesitabin bilan davolanganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. 

Keksa yoshdagi pasientlarda qo'llanishi 

Kolorektal rak bilan xastalangan, kapesitabin bilan monoterapiya sifatida davolangan 60-79 yoshdagi pasientlarda me'da-ichak yo'llari tomonidan kuzatiladigan toksik ko'rinishlarni tezligi pasientlarning umumiy populyasiyasidagi uchrash tezligidan farqlanmagan. 80 yosh va undan oshgan pasientlarda diareya, ko'ngil aynishi va stomatit kabi 3 va 4 darajadagi orqaga qaytuvchan me'da-ichak buzilishlari ko'proq rivojlangan. Kapesitabin va boshqa o'smalarga qarshi preparatlar bilan majmuaviy davolangan, ≥ 65 yoshdagi pasientlarda davolash bilan bog'liq 3 va 4 darajadagi noxush ko'rinishlar, jiddiy noxush ko'rinishlar va noxush ko'rinishlar tufayli davolashni erta bekor qilish tezligini 65 yoshdan kichik pasientlardagi rivojlanish tezligiga nisbatan oshishi kuzatilgan. Kapesitabin va dosetaksel bilan majmuaviy davolangan ≥ 60 pasientlarda havfsizligi bo'yicha ma'lumotlar tahlil qilinganida davolash bilan bog'liq 3 va 4 darajadagi noxush ko'rinishlar, jiddiy noxush ko'rinishlar va noxush ko'rinishlar tufayli davolashni erta bekor qilish tezligini 60 yoshdan kichik pasientlardagi rivojlanish tezligiga nisbatan oshishi kuzatilgan.

Gipo - yoki giperkaltsiemiya 

Kapesitabin bilan davolanish vaqtida gipo - yoki giperkaltsiemiyani rivojlanish holatlari xaqida xabarlar tushgan. Gipo - yoki giperkaltsiemiya mavjud bo'lgan pasientlarni kapesitabin bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. 

Markaziy va periferik nerv tizimining kasalliklari 

Markaziy va periferik nerv tizimining kasalliklari (masalan, bosh miyada metastazlari yoki neyropatiyalar) bo'lgan pasientlarni kapesitabin bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. 

Qandli diabet yoki suv-elektrolitlar muvozanatini buzilishlari 

Qandli diabet bilan xastalangan yoki suv-elektrolitlar muvozanatini buzilishlari bo'lgan pasientlarni kapesitabin bilan davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, chunki kapesitabin bilan davolash suv-elektrolitlar muvozanatini buzilishlari yoki qandli diabetning kechishini og'irlashtirishi mumkin. 

Kumarin hosilalari bilan davolash 

Kapesitabinni varfarinning bir martalik dozasi bilan o'zaro ta'sirini o'rganishda varfarinning S-izomerining AUC ko'rsatkichini ahamiyatli oshishi aniqlangan. Tadqiqot natijalari, ehtimol kapesitabin CYP2C9 izofermentini ingibitsiya qilishini ko'rsatadi. Kapesitabin qabul qilayotgan pasientlarga peroral antikoagulyantlar – kumarin hosilalari buyurilganida antikoagulyantlarning samaradorligi (Xnn va protrombin vaqti) ni nazorat qilish, va zarurat bo'lganida dozaga tuzatish kiritish kerak. 

Digidropirimidindegidrogenaza tanqisligi 

Kam holatlarda toksiklikning, ftorurasil (Fu) ni qabul qilish bilan bog'liq bo'lgan, kutilmagan og'ir ko'rinishlari (masalan, stomatit, diareya, neytropeniya va neyrotoksiklik) digidropirimidindegidrogenaza (DPD) ning faolligini etishmovchiligi bilan bog'liq bo'lgan. Shunday ekan, Dpdning faolligini pastligi va Funing o'limga olib keluvchi potentsial toksik samaralarini oshishi o'rtasidagi bog'liqlikni istisno qilish mumkin emas. DPD tanqisligi bo'lgan pasientlarda kapesitabinni qo'llash mumkin emas. DPD tanqisligiga tashxis qo'yilmagan pasientlarda dozani o'tkir oshirib yuborilishi sifatida namoyon bo'luvchi hayot uchun havf tug'diruvchi toksik reaktsiyalar rivojlanishi mumkin. 2-4 darajadagi o'tkir toksiklik kuzatilgan pasientlarda toksiklikning ko'rinishlari bartaraf bo'lgunicha davolash zudlik bilan to'xtatilishi kerak. Kapesitabin bilan davolashni bekor qilish masalasini hal qilish uchun toksik samaralarning og'irligi va davomiyligiga klinik baho berish kerak. 

Buyrak etishmovchiligi 

Shifikorlar buyrak funktsiyasini buzilishlari bo'lgan pasientlarga kapesitabin buyurishganida ehtiyotkorlikka rioya qilishlari kerak. Fu qo'llash tajribasi, davolash bilan bog'liq bo'lgan 3 va 4 darajadagi noxush reaktsiyalar ko'pincha o'rtacha darajadagi buyrak etishmovchiligi (kk minutiga 30-50 ml) bo'lgan bemorlarda rivojlanishini ko'rsatadi. 

Jigar etishmovchiligi 

Engil yoki o'rtacha darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan pasientlarda sinchkov monitoring (jigarda metastazlar borligi yoki yo'qligidan qat'iy nazar) o'tkazish talab etiladi. 

Agar kapesitabin bilan davolash tufayli, normaning yuqori chegarasidan 3 barobardan ko'proq oshgan giperbilirubinemiya, yoki "jigar" aminotransferazalari (Alt, ast) ning faolligini normaning yuqori chegarasidan 2,5 barobardan ko'proq oshishi kuzatilsa, kapesitabinni qo'llashni to'xtatish kerak. Bilirubinning kontsentrasiyasi va "jigar" transaminazalarining faolligi ko'rsatilgan chegalardan past qiymatlarga pasayganida davolashni qayta boshlash mumkin. 

Oftalmologik asoratlar 

Kapesitabin bilan davolanish vaqtida, ayniqsa anamnezida ko'z kasalliklari bo'lgan pasientlarda, keratit va shox pardani shikastlanishi kabi, oftalmologik asoratlarni aniqlash uchun sinchkov monitoring o'tkazish lozim. Aniqlangan patologiyani davolashni klinik vaziyatga qarab o'tkazish lozim. 

Og'ir darajadagi teri reaktsiyalari 

Kapesitabin Stivens-Djonson sindromi va toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi) kabi jiddiy teri reaktsiyalari rivojlanishini, shu jumladan o'lim bilan yakunlanishini chaqirishi mumkin. Kapesitabinni qo'llash fonida og'ir darajadagi teri reaktsiyalari rivojlanganida preparatni qabul qilishni to'xtatish va uni qayta boshlamaslik kerak. 

Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri 

Sut bezi raki

Sut bezining mahalliy tarqalgan yoki metastatik rakini, antrasiklinlardan iborat kimyoterapiya samarasiz bo'lganida, dosetaksel bilan birga majmuaviy davolash uchun. 

Taksanlar va antrasiklinlar bilan kimyoterapiyaga rezistent bo'lgan yoki ularni qo'llashga qarshi ko'rsatmalar bo'lgan sut bezining mahalliy tarqalgan yoki metastatik rakini monoterapiya sifatida davolash uchun qo'llanadi. 

Kolorektal rak

Yo'g'on ichak rakining III bosqichini jarrohlik yo'li bilan davolangandan keyingi adyuvant davolash uchun.

Metastatik kolorektal rakni davolash uchun qo'llanadi. 

Me'da raki

Me'daning tarqalgan rakini birinchi qator davolash uchun qo'llanadi.

Kapesitabinga yoki preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlikda;

ftorurasilga yuqori sezuvchanlik yoki anamnezida ftorpirimidin hosilalari bilan davolashga nisbatan kutilmagan yoki og'ir nojo'ya reaktsiyalarni qayd etilgan rivojlanish holatlarida;

boshqa ftorpirimidinlar uchun bo'lgani kabi, digidropirimidindegidrogenazani (DPD) aniqlangan tanqisligida;

sorivudin yoki uning kimyoviy analoglari, masalan, brivudin bilan bir vaqtda qabul qilinganida;

og'ir darajadagi jigar etishmovchiligida;

og'ir leykopeniya, neytropeniya (1,5 × 109/l dan kam), trombositopeniya (100 × 109/l dan kam) bo'lganida;

og'ir darajadagi buyrak etishmovchiligida (kk minutiga 30 ml dan kam);

homiladorlik va emizish davrida;

18 yoshgacha bo'lgan bolalarda (qo'llash havfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan) preparatni qo'llash mumkin emas.

Agar majmuaviy davolash sxemasining istalgan boshqa preparatiga qarshi ko'rsatmalar bo'lsa, u holda preparatni qo'llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan: yurak ishemik kasalligi, o'rtacha darajadagi buyrak etishmovchiligi (kk minutiga 30-50 ml), engil va o'rtacha darajadagi jigar etishmovchiligi, keksa shaxslar (60 yosh va undan oshgan), kumarin qatori peroral antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qabul qilish, Markaziy va periferik nerv tizimining kasalliklari, qandli diabet va suv-elektrolitlar muvozanatini buzilishlari, gipo - va giperkaltsiemiya, anamnezida yurak-qon tomir kasalliklari (aritmiyalar, stenokardiya) va anemiya, anamnezida ko'z kasalliklari bo'lganida; laktozani o'zlashtirolmaslik, laktaza tanqisligi, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiya sindromida ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Dori preparatlari – SUR2S9 izofermentining substratlari 
Kapesitabin va, varfarindan tashqari, SUR2S9 izofermenti ta'sirida metabolizmga uchraydigan preparatlarning o'zaro ta'sirini o'rganish yuzasidan maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan. Kapesitabin va SUR2S9 izofermentining substratlari hisoblangan preparatlar bir vaqtda qo'llanganida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, masalan. 

Antikoagulyantlar – kumarin hosilalari 
Kapesitabin va kumarin hosilalari guruhiga mansub antikoagulyantlar (varfarin yoki fenprokumon kabilar)ni bir vaqtda qabul qilgan pasientlarda koagulyasiya ko'rsatkichlarini o'zgarish holatlari va/yoki qon ketishlari xaqida xabarlar tushgan. Ushbu noxush ko'rinishlar preparatni qabul qilish boshlangan vaqtdan boshlab bir necha kundan bir necha oygacha bo'lgan davrda, ayrim holatlarda esa – kapesitabin bilan davolash to'xtatilganidan so'ng 1 oy davomida rivojlangan. 
Varfarinning bir martalik 20 mg dozasi qabul qilinganidan so'ng dorilarning o'zaro ta'sirini o'rganish natijalariga binoan kapesitabin varfarinning S-izomerining AUC ko'rsatkichini 57% ga oshirgan, bunda xalqaro normallashtirilgan nisbatni (Xnn) 91% ga oshishi kuzatilgan. R-izomeri o'zaro ta'sirga uchramaganligi tufayli, tadqiqotning natijalari, kapesitabin CYP2C9 izofermentini ingibitsiya qilishini, ammo SUZ1A2 va CYP3A4 izofermentlariga ta'sir qilmasligini ko'rsatadi. 
Kapesitabin va peroral antikoagulyantlar – kumarin hosilalarini bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarda qon ivishi ko'rsatkichlari (protrombin vaqti, Xnn) ni yaxshilab nazorat qilish va antikoagulyantning dozasiga muvofiq ravishda tuzatish kiritish kerak. 
Fenitoin 
Fenitoin va kapesitabin bir vaqtda qo'llanganida qon plazmasida fenitoinning kontsentrasiyasi oshadi, bu holat fenitoinning nojo'ya samaralarini rivojlanish havfini oshiradi. Fenitoinni kapesitabin bilan bir vaqtda qabul qilayotgan pasientlarda fenitoinning qon plazmasidagi kontsentrasiyasini sinchkov monitoringini o'tkazish kerak. 
Kaltsiy folinat 
Kaltsiy folinat kapesitabin va uning metabolitlarining farmakokinetik ko'rsatkichlariga ta'sir qilmaydi. Biroq kaltsiy folinatni kapesitabinning farmakodinamikasiga ta'siri hisobiga kapesitabinning toksik samarasi kuchayishi mumkin. 
Sorivudin va uning analoglari 
Digidropirimidindegidrogenaza (DPD) fermentini sorivudin tomonidan bostirilishi tufayli, sorivudin va ftorurasil o'rtasida yuzaga keluvchi klinik ahamiyatli o'zaro ta'sir yoritilgan. Bu holat ftorpirimidinlarning potentsial fatal toksikligini kuchayishiga olib keladi. Shuning uchun kapesitabinni sorivudin yoki uning brivudin kabi kimyoviy analoglari bilan qo'llash mumkin emas. Sorivudin va uning analoglari bilan davolashni to'xtatish va kapesitabin bilan davolashni boshlash o'rtasida kamida to'rt hafta o'tishi kerak. 
Antasidlar 
Albminiy va magniy gidroksidlarini saqlovchi antasidlarni ta'siri qon plazmasida kapesitabin va bitta metaboliti (5'-DFST) ning kontsentrasiyasini biroz oshishidan iborat bo'lgan; ular uchta asosiy metabolitlariga (5'-DFUR, 5-Fu va FBAL) ta'sir qilmagan. 
Allopurinol 
Allopurinol kapesitabinning samaradorligini pasaytirishi mumkin. Kapesitabinni allopurinol bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi. 
Interferon alfa 
Interferon 2-alfa (sutkada 3 mln me/m2) bilan bir vaqtda qo'llanganida kapesitabinning o'zlashtira olinadigan maksimal dozasi sutkada 2000 mg/m2 ni, interferon alfasiz buyurilganida – sutkada 3000mg/m2 ni tashkil etadi. 
Oksaliplatin 
Kapesitabin va oksaliplatin o'rtasida klinik ahamiyatli o'zaro ta'sirlar aniqlanmagan. 
Bevasizumab 
Bevasizumab oksaliplatin mavjudligida kapesitabinning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. 
Nur bilan davolash 
Kolorektal rakni davolash uchun nur bilan davolash bilan bir vaqtda qo'llanganida kapesitabinning o'zlashtira olinadigan maksimal dozasi (uzluksiz tartibda yoki 6 hafta davomida dushanbadan jumagacha bo'lgan 5-kunlik davolash kurslari bilan buyurilganida) sutkada 2000 mg/m2 ni tashkil etadi, ayni vaqtda kapesitabinning monoterapiya sifatida o'zlashtira olinadigan maksimal dozasi sutkada 3000 mg/m2 ni tashkil etadi.

150 mg dozasi uchun: dumaloq, ikki tomonlama qavariq, och jigarrang rangdan jigarrang ranggacha bo'lgan plyonka qobiq bilan qoplangan riskali tabletkalar. 

500 mg dozasi uchun: kapsulasimon, ikki tomonlama qavariq, och jigarrang rangdan jigarrang ranggacha bo'lgan plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar. 

Ko'ndalang kesimida tabletka oq rangli.

Kapesitabin ichga, ovqatdan so'ng uzog'i 30 minutdan keyin suv bilan qabul qilinadi.

Standart dozalash tartibi

Monoterapiya

Kolorektal rak, yo'g'on ichak raki va sut bezi raki

Preparatning tavsiya etilgan dozasi sutkada 2500 mg/m² ni tashkil etadi, 2 marta qabulga bo'linib, 1250 mg/m² dan ertalab va kechqurun 14 kun davomida qabul qilinadi, keyinchalik 7-kunlik tanaffus qilinadi.

Majmuaviy davolash

Sut bezi raki

Dosetaksel bilan majmuada preparat 1250 mg/m² dozada sutkada 2 marta 14 kun davomida buyuriladi, keyinchalik 7-kunlik tanaffus qilinadi. Dosetaksel 75 mg/m² dozada vena ichiga bir soatlik infuziya ko'rinishida 3 haftada 1 marta yuboriladi. Premedikasiya dosetakselni yuborishdan oldin uning qo'llash bo'yicha yo'riqnomasiga muvofiq o'tkaziladi.

Kolorektal rak va me'da raki

Majmuaviy davolash tarkibida kapesitabinning dozasi 14 kun davomida keyinchalik 7-kunlik tanaffus bilan sutkada 2 marta 800-1000 mg/m² gacha kamaytirilishi yoki tanaffussiz qabul qilganda sutkada ikki marta 625 mg/m² gacha kamaytirilishi kerak. Majmuaviy davolashga bevasizumabni qo'shilishi kapesitabinning boshlang'ich dozasiga ta'sir qilmaydi. Qusishga qarshi vositalar va adekvat gidratasiyani ta'minlash uchun premedikasiya tsisplatin va oksaliplatinni yuborishdan oldin ular kapesitabin bilan majmuada qo'llanganida qo'llash bo'yicha yo'riqnomasiga muvofiq yuboriladi.

Yo'g'on ichak rakining III bosqichini ad'yuvant davolashda kapesitabin bilan davolashni tavsiya etilgan davomiyligi 6 oyni, ya'ni 8 davolash kursini tashkil etadi.

Tsisplatin bilan majmuada

Preparat 1000 mg/m² dan sutkada 2 marta 14 kun davomida keyinchalik 7-kunlik tanaffus bilan tsisplatin (80 mg/m² dan 3 haftada 1 marta 2 soatlik vena ichiga infuziya ko'rinishida yuboriladi, birinchi infuziyasi tsiklning dastlabki kunida buyuriladi) bilan majmuada buyuriladi. Kapesitabinning dastlabki dozasi tsiklning birinchi kunida kechqurun, oxirgisi – tsiklning 15 kunida ertalab yuboriladi.

Oksaliplatin bilan yoki oksaliplatin va bevasizumab bilan majmuada

Preparat 1000 mg/m² dan sutkada 2 marta 14 kun davomida keyinchalik 7 kunlik tanaffus bilan oksaliplatin bilan yoki oksaliplatin bevasizumab bilan majmuada buyuriladi. Kapesitabinning dastlabki dozasi tsiklning 1-chi kunida, oxirgisi – tsiklning 15-chi kunida buyuriladi. Bevasizumab 7,5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta vena ichiga infuziya ko'rinishida 30-90 minut davomida yuboriladi, dastlabki infuziyasi tsiklning 1-chi kunida buyuriladi. Bevasizumab yuborilganidan keyin oksaliplatin 130 mg/m² dozada 2-soatlik vena ichiga infuziya ko'rinishida yuboriladi.

Epirubitsin va platina preparatlari bilan majmuada

Preparat 625 mg/m² dan sutkada 2 marta tanaffussiz epirubitsin bilan (50 mg/m² dan 3 haftada 1 marta vena ichiga bolyus holida tsiklning birinchi kunidan boshlab) va platina preparati bilan majmuada buyuriladi. Platina preparatlari (tsisplatin 60 mg/m² dozada yoki oksaliplatin 130 mg/m² dozada) tsiklning 1-chi kunida vena ichiga infuziya ko'rinishida 2 soat davomida, keyinchalik 3 haftada 1 marta yuborilishi kerak.

Irinotekan bilan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada

Preparat 800 mg/m² dan sutkada 2 marta 14 kun davomida keyinchalik 7-kunlik tanaffus bilan irinotekan bilan yoki irinotekan va bevasizumab bilan majmuada buyuriladi. Irinotekan 200 mg/m² dozada 3 haftada 1 marta, vena ichiga infuziya ko'rinishida 30 minut davomida, dastlabki dozasi tsiklning 1-chi kunida yuboriladi. Bevasizumab 7.5 mg/kg dozada 3 haftada 1 marta, vena ichiga infuziya ko'rinishida 30-90 minut davomida yuboriladi, dastlabki infuziya tsiklning 1-chi kunida boshlanadi.

Preparatning dozasi tana yuzasi maydoniga qarab hisoblanadi. Quyida keltirilgan 1 va 2 jadvallarda kapesitabinning tana yuzasi maydoniga qarab 1250 mg/m² yoki 1000 mg/m² dan hisoblangan boshlang'ich dozalari uchun standart va kamaytirilgan dozalari ko'rsatilgan.

1-jadval. Tana yuzasi maydoniga qarab 1250 mg/m² dan hisoblangan boshlang'ich dozasi uchun Kapesitabin preparatining standart va kamaytirilgan dozalari

2-jadval. Tana yuzasi maydoniga qarab 1000 mg/m² dan hisoblangan boshlang'ich dozasi uchun Kapesitabin preparatining standart va kamaytirilgan dozalari

Davolash vaqtida dozaga tuzatish kiritish

Umumiy tavsiyalar

Kapesitabin bilan davolanganda toksiklikning belgilarini simptomatik davolash va/yoki preparatning dozasini kamaytirish (davolashni to'xtatish yoki preparatning dozasini kamaytirish) yordamida bartaraf qilish mumkin. Agar kapesitabinning dozasini kamaytirishga to'g'ri kelgan bo'lsa, u holda keyinchalik uni oshirish mumkin emas.

Agar davolovchi shifokorning fikriga ko'ra, kapesitabinning samarasi jiddiy yoki bemorning hayotiga havf tug'diruvchi xarakterga ega bo'lmasa, davolash, preparatning dolzasini kamaytirmasdan yoki davolashni to'xtatmasdan, boshlang'ich do

Dozani o'tkir oshirib yuborilishi simptomlari: ko'ngil aynishi, qusish, diareya, mukozit, me'da-ichak yo'llarini ta'sirlanishi, qon ketishi, suyak ko'migi funktsiyasini susayishi bo'lishi mumkin. 

Davolash: klinik simptomlarni korrektsiya qilishga va ularning asoratlarini oldini olish qaratilgan standart davolovchi va pasientning ahvolini tutib turuvchi tibbiy choralar o'tkazish lozim bo'ladi.

Homiladorlik 

Homilador ayollarda kapesitabinni qo'llash bo'yicha tadqiqotlar yo'q, biroq, preparatning farmakologik va toksikologik hususiyatlariga asoslanib, kapesitabin homilaga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin deb taxmin qilish mumkin. Hayvonlarda reproduktivlikka ta'sirini o'rganish yuzasidan o'tkazilgan tadqiqotlarda kapesitabinni qo'llash embrionlarni nobud bo'lishi va teratogen ta'siri bilan kechgan, bu ftorpirimidin hosilalarining kutiladigan samarasi hisoblanadi. Kapesitabinni odam uchun potentsial teratogen vosita deb hisoblash kerak. Homiladorlik vaqtida kapesitabinni qo'llash mumkin emas. 

Emizish davri 

Emizayotgan sichqonlarning sutida kapesitabin va uning metabolitlari ahamiyatli darajada aniqlangan. Kapesitabinni odamning suti bilan ajralib chiqishi noma'lum. Kapesitabin bilan davolanganda emizishni to'xtatish kerak. 

Reproduktiv yoshdagi ayollar 

Reproduktiv yoshdagi ayollar kapesitabin bilan davolanish vaqtida homilador bo'lishdan saqlanishlari kerak. Kapesitabin bilan davolanish vaqtida va davolash tugaganidan so'ng kamida 3 oy davomida ishonchli kontratsepsiya usullaridan foydalanish kerak. Agar pasientda kapesitabinni qabul qilish vaqtida homiladorlik kuzatilsa, ushbu preparat homilaga qanday potentsial havf tug'dirishi mumkinligini ayolga tushuntirish lozim.