METOTREKSAT 0,0025 tabletkalari N50

Peroral qabul qilinganda so'rilish dozaga bog'liq: 30 mg/m2 dozada qabul qilinganda yaxshi so'riladi, o'rtacha biologik kira olishligi - 60%. 80 mg/m2 dan ortiq dozalarda qabul qilinganda so'rilish pasayadi.

Leykemiya bilan og'rigan bolalarda absorbtsiya 23% dan 95% gacha o'zgarib turadi. Cmax ga erishish vaqti - 40 daqiqadan 4 soatgacha. Ovqat so'rilishni sekinlashtiradi va Cmax ni pasaytiradi. Plazma oqsillari bilan bog'lanishi - taxminan 50%, asosan albumin bilan.

To'qimalarda taqsimlangandan so'ng metotreksatning poliglutamatlar shaklidagi yuqori kontsentratsiyalari jigar, buyraklar va ayniqsa taloqda aniqlanadi, ularda metotreksat bir necha hafta yoki hatto oylar davomida saqlanib qolishi mumkin.

Terapevtik dozalarda qabul qilinganda gematoensefalik to'siq orqali deyarli o'tmaydi. Ko'krak sutiga o'tadi.

Peroral yuborilgandan so'ng ichak florasi tomonidan qisman metabolizmga uchraydi, asosiy qismi - jigarda (yuborish yo'lidan qat'i nazar) farmakologik faol poliglutamin shakl hosil bo'lishi bilan, u shuningdek digidrofolatreduktaza va timidin sintezini ingibitsiya qiladi. Т1/2 30 mg/m2 dan kam preparat qabul qilayotgan bemorlarda boshlang'ich fazada 2-4 soatni, yakuniy fazada (u uzoq davom etadi) esa - preparatning kichik dozalaridan foydalanilganda 3-10 soatni va katta dozalaridan foydalanilganda 8-15 soatni tashkil qiladi. Surunkali buyrak yetishmovchiligida preparatning har ikkala chiqarilish fazasi sezilarli darajada uzayishi mumkin.

Asosan buyraklar orqali kalavalar filtratsiyasi va naychalar sekretsiyasi yo'li bilan o'zgarmagan holda chiqariladi, safro bilan 10% gacha (keyinchalik ichakda reabsorbtsiya bilan) chiqariladi. Buyrak funktsiyasi buzilgan, yaqqol astsit yoki transsudati bo'lgan bemorlarda preparatning chiqarilishi sezilarli darajada sekinlashadi.

Qon yaratish tizimi tomonidan: anemiya (shu jumladan aplastik), trombotsitopeniya, leykopeniya, neytropeniya, agranulotsitoz, eozinofiliya, pantsitopeniya, limfoproliferativ kasalliklar, gipogammaglobulinemiya, limfadenopatiya.

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: anoreksiya, ko'ngil aynishi, qusish, stomatit, gingivit, faringit, enterit, oshqozon-ichak traktining eroziv-yarali shikastlanishlari va qon ketishi (shu jumladan melena, gematemezis), gepatotoksiklik (o'tkir gepatit, jigar fibrozi va tsirrozi, jigar yetishmovchiligi, gipoalbuminemiya, "jigar" transaminazalari faolligining oshishi), pankreatit.

Asab tizimi tomonidan: bosh og'rig'i, bosh aylanishi, uyquchanlik, dizartriya, afaziya, gemiparez, parez, tirishishlar; yuqori dozalarda qo'llanilganda - kognitiv funktsiyalarning o'tkinchi buzilishi, hissiy labillik; g'ayrioddiy kranial sezuvchanlik, entsefalopatiya (shu jumladan leykoentsefalopatiya).

Ko'rish a'zosi tomonidan: kon'yunktivit, ko'rishning buzilishi (shu jumladan o'tkinchi ko'rlik).

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: perikardit, perikardial suyuqlik to'planishi, qon bosimining pasayishi, tromboemboliya (shu jumladan arterial tromboz, tserebral tomirlar trombozi, chuqur venalar trombozi, to'r parda venalari trombozi, tromboflebit, o'pka emboliyasi).

Nafas olish tizimi tomonidan: kam hollarda - o'pka fibrozi, nafas yetishmovchiligi, alveolit, interstitsial pnevmonit (shu jumladan fatal), o'pkaning surunkali obstruktiv kasalligi (O'SOK), potentsial jiddiy interstitsial pnevmoniya simptomlari - quruq, mahsulsiz yo'tal, hansirash, isitma.

Siydik chiqarish tizimi tomonidan: og'ir nefropatiya yoki buyrak yetishmovchiligi, azotemiya, sistit, gematuriya, proteinuriya, spermato- va ovogenezning buzilishi, tranzitor oligospermiya, libidoning pasayishi, impotentsiya, dismenoreya, vaginal ajralmalar, ginekomastiya, bepushtlik, tushish, homila o'limi, homila rivojlanish nuqsonlari.

Teri qoplamalari tomonidan: eritematoz toshma, teri qichishishi, eshakemi, fotosezuvchanlik, teri pigmentatsiyasining buzilishi, alopetsiya, ekximoz, teleangioektaziya, husnbuzarlar, furunkulyoz, ko'p shaklli eritema (shu jumladan Stivens-Djonson sindromi), toksik epidermal nekroliz, terining yaralanishi va nekrozi, eksfoliativ dermatit. Psoriaz davolashda - terining achishish hissi, teridagi og'riqli eroziv blyashkalar.

Tayanch-harakat tizimi tomonidan: artralgiya, mialgiya, osteoporoz, osteonekroz, sinishlar.

O'smalar: limfoma (shu jumladan qaytuvchan).

Umumiy reaksiyalar: anafilaktik shokkacha bo'lgan allergik reaksiyalar, allergik vaskulit, o'smani parchalash sindromi, yumshoq to'qimalar nekrozi, to'satdan o'lim, hayotga xavf soluvchi opportunistik infektsiyalar (shu jumladan pnevmotsist pnevmoniya), tsitomegalovirus (TsMV) infektsiyalari (shu jumladan TsMV-pnevmoniya), sepsis (shu jumladan fatal), nokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, Herpes zoster va Herpes simplex keltirib chiqargan infektsiyalar (shu jumladan tarqalgan gerpes), qandli diabet, ko'p terlash.

Metotreksat sitotoksik preparat hisoblanadi, shuning uchun u bilan muomalada ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Preparat metotreksatni qo'llash tajribasiga ega va uning xususiyatlari hamda ta'sir qilish xususiyatlari bilan tanish bo'lgan shifokor tomonidan tayinlanishi kerak. Og'ir va hatto fatal nojo'ya reaksiyalar rivojlanishi mumkinligi sababli, bemorlar shifokor tomonidan ehtimoliy xavflar va tavsiya etiladigan xavfsizlik choralari haqida to'liq xabardor qilinishi kerak. Metotreksat bilan terapiya o'tayotgan bemorlar ustidan tegishli kuzatuvni amalga oshirish kerak, toki ehtimoliy toksik ta'sir belgilari va nojo'ya reaksiyalar o'z vaqtida aniqlansin va baholansin.

Metotreksat bilan terapiyani boshlash yoki qayta tiklashdan oldin trombotsitlar darajasini aniqlash bilan to'liq umumiy qon tahlili, jigar fermentlari, bilirubin, zardob albumini qiymatlarini aniqlash bilan qon biokimyoviy tahlili, ko'krak qafasi rentgenologik tekshiruvi, buyrak funksiyasini tekshirish, zarurat tug'ilganda - sil va gepatitga testlar bajarilishi kerak.

Intoksikatsiya simptomlarini o'z vaqtida aniqlash uchun periferik qon holatini (leykotsitlar va trombotsitlar soni: avval kunora, keyin birinchi oy davomida har 3-5 kunda, so'ngra 7-10 kunda 1 marta, remissiya davrida - 1-2 haftada 1 marta), "jigar" transaminazalari faolligini, buyrak funksiyasini (mochevina azoti, kreatinin klirensi va/yoki zardob kreatinini), qon zardobida siydik kislotasi konsentratsiyasini nazorat qilish, vaqti-vaqti bilan ko'krak qafasi a'zolari rentgenoskopiyasini o'tkazish, har bir qo'llashdan oldin yaralar bor-yo'qligiga og'iz bo'shlig'i va halqum shilliq qavatini tekshirish zarur. Suyak ko'migi qon yaratish holatini nazorat qilishni davolashdan oldin, davolash davrida 1 marta va kurs tugaganidan so'ng o'tkazish tavsiya etiladi.

Metotreksat potensial ravishda o'tkir yoki surunkali gepatotoksiklik (shu jumladan jigar fibrozi va sirrozi) simptomlari rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Surunkali gepatotoksiklik odatda metotreksat uzoq muddat qo'llanilgandan so'ng (odatda 2 yoki undan ko'proq yil davomida) yoki kamida 1,5 g umumiy kumulyativ dozaga erishilganda rivojlanadi va noxush oqibatga olib kelishi mumkin. Gepatotoksik samara shuningdek og'irlashgan yondosh anamnez (alkogolizm, semizlik, qandli diabet) va keksa yosh bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Preparatning jigarga toksik ta'siri sababli davolash vaqtida yaqqol zarurat hollaridan tashqari bemorlarga boshqa gepatotoksik preparatlarni tayinlashdan saqlanish kerak. Boshqa gepatotoksik preparatlarni (masalan, leflunomid) qabul qilayotgan bemorlar ustidan sinchkovlik bilan kuzatuvni amalga oshirish kerak.

Jigar funksiyasini objektivlashtirish uchun biokimyoviy parametrlar bilan bir qatorda davolash boshlanishidan oldin yoki boshlangandan 2-4 oy o'tgach; 1,5 g umumiy kumulyativ dozada va har qo'shimcha 1-1,5 g dan keyin jigar biopsiyasini o'tkazish tavsiya etiladi. O'rtacha jigar fibrozi yoki har qanday darajadagi sirrozda metotreksat bilan terapiya bekor qilinadi; yengil shakldagi fibrozda odatda 6 oydan keyin takroriy biopsiya tavsiya etiladi. Dastlabki terapiya vaqtida ahamiyatsiz gistologik o'zgarishlar (ahamiyatsiz portal yallig'lanish va yog'li o'zgarishlar) bo'lishi mumkin, bu davolashni rad etish yoki to'xtatish uchun asos bo'lmaydi, ammo preparatni qo'llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarurligini ko'rsatadi.

Diareya va yarali stomatit rivojlanganda metotreksat bilan terapiyani to'xtatish kerak, chunki gemorragik enterit va ichak devori teshlilishi rivojlanishi xavfi yuqori bo'lib, bu bemorning o'limiga olib kelishi mumkin.

Himoyalanmagan terini juda uzoq muddat quyosh nurlanishiga tutmaslik yoki UBN chirog'ini suiiste'mol qilmaslik kerak (fotosensibilizatsiya reaksiyasi bo'lishi mumkin). Immun tizimiga ta'siri sababli metotreksat vaksinatsiyaga reaksiyani yomonlashtirishi va immunologik testlar natijalariga ta'sir qilishi mumkin. Preparat qabul qilingandan so'ng 3 oydan 12 oygacha bo'lgan oraliqda immunizatsiyadan voz kechish (agar u shifokor tomonidan ma'qullanmagan bo'lsa) zarur; bemor bilan birga yashovchi boshqa oila a'zolari poliomielitga qarshi peroral vaksina bilan immunizatsiyadan voz kechishlari kerak (poliomielitga qarshi vaksina olgan odamlar bilan muloqotdan qochish yoki burun va og'izni yopib turuvchi himoya niqobini taqish kerak). Tug'ish yoshidagi har ikki jinsdagi bemorlar va ularning sheriklari metotreksat bilan davolash vaqtida va davolashdan keyin kamida 3 oy davomida - erkaklar va kamida bitta ovulyatsion sikl davomida - ayollar ishonchli kontrasepsiya choralarini qo'llashlari kerak.

Metotreksatning yuqori dozalari bilan davolash kursi o'tkazilgandan so'ng uning toksikligini kamaytirish uchun kaltsiy folinatini qo'llash tavsiya etiladi.

Metotreksat markaziy asab tizimiga ta'sir ko'rsatishga qodirligi sababli (charchoq hissi, bosh aylanishi), preparatni qabul qilayotgan bemorlar transport vositalarini yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarishdan saqlanishlari kerak.

Dozani oshirib yuborish

Metotreksat bilan doza oshirib yuborilishining o'ziga xos simptomlari yo'q, plazmada metotreksat konsentratsiyasi bo'yicha tashxislanadi.

Davolash: O'ziga xos antidot - kaltsiy folinatini imkon qadar tezroq, ma'quli birinchi soat davomida, metotreksat dozasiga teng yoki undan yuqori dozada yuborish; keyingi dozalar zaruratga qarab, qon zardobida metotreksat konsentratsiyasiga bog'liq holda yuboriladi. Metotreksat va/yoki uning metabolitlari buyrak naychalarida pretsipitatsiyasini oldini olish uchun organizm gidratatsiyasi va siydik ishqoriylanishi o'tkaziladi, bu metotreksat chiqarilishini tezlashtiradi. Siydikda preparat yoki uning metabolitlari cho'kmasi hosil bo'lishi natijasida nefropatiya xavfini minimallashtirish uchun, har bir yuborishdan oldin va antidot sifatida kaltsiy folinatini qo'llashning butun davri davomida har 6 soatda, plazmada metotreksat konsentratsiyasi 0,05 mkmol/l dan past bo'lguniga qadar, rN 7 dan yuqori bo'lishini ta'minlash uchun qo'shimcha ravishda siydik rN ini aniqlash zarur.

Metotreksatni homiladorlik va emizish davrida, jigar va buyrak funksiyalarining yaqqol o'zgarishlarida, gematologik buzilishlarda (masalan, suyak ko'migi gipoplaziyasi, leykopeniya, trombotsitopeniya, anemiya), yuqumli kasalliklarning o'tkir bosqichida, immunitet tanqisligi sindromida, metotreksat yoki tabletkaning boshqa tarkibiy qismlariga yuqori sezuvchanlikda, 3 yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llash mumkin emas.

Ehtiyotkorlik bilan. Assitda, plevra bo'shlig'ida suyuqlik to'planishida, me'da va o'n ikki barmoqli ichak yara kasalligida, yarali kolitda, suvsizlanishda, anamnezda podagra yoki nefrolitiazda, oldin o'tkazilgan nur terapiyasi yoki kimyoterapiyada, virusli, zamburug'li yoki bakterial tabiatli yuqumli kasalliklarda.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi

Teratogen ta'sirga ega: homila o'limi, tug'ma nuqsonlarni keltirib chiqarishi mumkin. Agar ayol metotreksat bilan davolash paytida homilador bo'lib qolsa, homilaga nojo'ya ta'sir qilish xavfi tufayli homiladorlikni to'xtatish masalasini hal qilish kerak. Metotreksat ko'krak suti bilan ajralib chiqadi, butun davolash kursi davomida emizishni to'xtatish kerak.

Kumarin yoki indandion hosilalari antikoagulyant faolligini oshiradi va/yoki jigarda prokoagulyant omil sintezi kamayishi va trombotsitlar hosil bo'lishi buzilishi hisobiga qon ketishlar xavfini oshiradi.

Qonda siydik kislotasi konsentratsiyasini oshiradi, shuning uchun yondosh giperurikemiya va podagrasi bo'lgan bemorlarni davolashda podagraga qarshi dori vositalari (allopurinol, kolxitsin, sulfinpirazon) dozasini to'g'irlash talab etilishi mumkin; urikozurik podagraga qarshi dori vositalarini qo'llash metotreksat bilan davolash fonida siydik kislotasi hosil bo'lishi oshishi bilan bog'liq nefropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin (allopurinoldan foydalanish afzalroq). Salitsilatlar, fenilbutazon, fenitoin, sulfanilamidlar, sulfonilmochevina hosilalari, aminobenzoy kislotasi, pirimetamin yoki trimetoprim, qator antibiotiklar (penitsillin, tetratsiklin, xloramfenikol), bilvosita antikoagulyantlar va gipolidemik dori vositalari (kolestiramin) bilan bir vaqtda qabul qilish metotreksatni albuminlar bilan bog'lanishdan siqib chiqarish va/yoki naychalar sekretsiyasi pasayishi hisobiga toksiklikni kuchaytiradi, bu qator hollarda og'ir toksik ta'sir, ba'zan hatto o'lim bilan yakunlanadigan holat rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYAQV) metotreksatning yuqori dozalari fonida oxirgisining konsentratsiyasini oshiradi va eliminatsiyasini sekinlashtiradi, bu og'ir gematologik va me'da-ichak intoksikatsiyasidan o'lim bilan yakunlanishiga olib kelishi mumkin. Fenilbutazonni 7-12 kun, piroksikamni 10 kun, diflunizal va indometatsinni 24-48 soat, ketoprofen va qisqa T1/2 ga ega NYAQV ni metotreksat o'rtacha va yuqori dozalarda infuziya qilinishidan 12-24 soat oldin va u tugaganidan keyin kamida 12 soat davomida (qonda metotreksat konsentratsiyasiga qarab) to'xtatish tavsiya etiladi. NYAQV ni metotreksatning past dozalari bilan birga qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak (metotreksatning buyrak naychalari orqali chiqarilishi pasayishi mumkin). Naychalar sekretsiyasini bloklovchi dori vositalari (masalan probenetsid) metotreksatning buyraklar orqali chiqarilishini kamaytirish hisobiga uning toksikligini oshiradi.

MTY da yomon so'riladigan antibiotiklar (tetratsiklinlar, xloramfenikol) ichak normal mikroflorasini bostirish oqibatida metotreksat absorbsiyasini kamaytiradi va uning metabolizmini buzadi.

Retinoidlar, azatioprin, sulfasalazin, etanol va boshqa gepatotoksik dori vositalari gepatotoksiklik rivojlanish xavfini oshiradi.

L-asparaginaza hujayralar replikatsiyasini ingibitsiya qilish hisobiga metotreksatning o'smaga qarshi ta'siri yaqqolligini pasaytiradi.

Dinitrogen oksidi ishlatilgan holda anesteziya o'tkazish oldindan aytib bo'lmaydigan og'ir mielosupressiya va stomatit rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Sitarabinni metotreksat bilan terapiya boshlanishidan 48 soat oldin yoki 10 daqiqa davomida qo'llash sinergik tsitotoksik samara rivojlanishini keltirib chiqarishi mumkin (dozalash tartibini to'g'irlash gematologik ko'rsatkichlar nazorati asosida o'tkazish tavsiya etiladi).

Gematotoksik dori vositalari metotreksat gematotoksikligi rivojlanish xavfini oshiradi.

Metotreksat teofilin klirensini pasaytiradi.

Ichga qabul qilish uchun neomitsin metotreksat absorbsiyasini kamaytirishi mumkin. Psoriaz yoki zamburug'simon mikoz bo'lgan, metotreksat bilan PUVA-terapiya (metoksalen va ultrabinafsha nurlanish (UBN)) kombinatsiyasida davolash olgan bir necha bemorlarda teri saratoni aniqlangan.

Nur terapiyasi bilan birga qo'llash ko'mik susayishi xavfini oshirishi mumkin. Metotreksat tirik va inaktivatsiyalangan virusli vaktsinalar bilan vaktsinatsiyaga immun javobni pasaytirishi mumkin.

Folat saqlovchi dori vositalari (shu jumladan polivitaminlar) metotreksat bilan terapiya samaradorligini pasaytirishi mumkin.

Psoriaz bo'yicha metotreksat bilan terapiya olayotgan bemorlarga amiodaron tayinlash teri yaralanishini chaqirishi mumkin.