METOTREKSAT EBEVE 0,0025 tabletkalari N50

Peroral qabul qilinganda so'rilish dozaga bog'liq. O'rtacha biokiraolishlik - 60 %. So'rilish 80 mg/m2 dan ortiq dozalarda qabul qilinganda pasayadi, ehtimol, to'yinish effekti bilan bog'liq. Leykozi bo'lgan bolalarda absorbsiya 23 dan 95 % gacha o'zgarib turadi. Peroral qabul qilinganda preparatning maksimal konsentratsiyasiga erishish vaqti 4 soat. Ovqat so'rilishni sekinlashtiradi va plazmadagi metotreksatning maksimal konsentratsiyasini pasaytiradi. Plazma oqsillari bilan bog'lanishi - 50 %, asosan albumin bilan.

Terapevtik dozalarda qabul qilinganda gematoensefalik to'siq orqali o'tmaydi (intratekal yuborilgandan so'ng orqa miya suyuqligida yuqori konsentratsiyalarga erishiladi). Ko'krak sutiga o'tadi.

Peroral qo'llanilgandan so'ng qisman ichak mikroflorasi tomonidan metabolizmga uchraydi, asosiy qismi - jigarda farmakologik faol poliglyutamin shakl hosil bo'lishi bilan, u ham digidrofolatreduktaza va timidin sintezini ingibitsiya qiladi.

Preparatni 30 mg/m2 dan kam dozalarda olgan bemorlarda metotreksatning yarim chiqarilish davri boshlang'ich fazada 2-4 soatni tashkil qiladi, yakuniy fazada esa - kichik dozalar qo'llanilganda 3-10 soat va katta dozalar qo'llanilganda - 8-15 soat. Surunkali buyrak yetishmovchiligida metotreksatning har ikkala chiqarilish fazasi sezilarli darajada uzayishi mumkin.

Buyrak ekskretsiyasi asosiy chiqarilish yo'li hisoblanadi va doza hamda yuborish usuliga bog'liq. 80 % dan 90 % gacha qismi o'zgarmagan holda kalavachalar filtratsiyasi va naychalar sekretsiyasi yo'li bilan 24 soat ichida chiqariladi. Oz miqdori (yuborilgan dozaning 10 % dan ko'p bo'lmagan qismi) safro bilan ajralib chiqadi, keyinchalik ichakda reabsorbsiyalanadi.

Buyrak funksiyasining buzilishi, yaqqol assit yoki transsudat, shuningdek kuchsiz organik kislotalar kabi naychalar sekretsiyasiga uchraydigan preparatlarni bir vaqtda qo'llash qon zardobidagi metotreksat konsentratsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Taqsimlanishga muvofiq metotreksat jigar, buyraklar va taloqda poliglyutamatlar ko'rinishida to'planadi va ko'rsatilgan organlarda bir necha hafta yoki oy davomida ushlanib qolishi mumkin.

Bolalarda biokiraolishlik 23 % dan 95 % gacha o'zgarib turadi. Qon plazmasidagi metotreksatning maksimal konsentratsiyasiga erishish vaqti 15 mg/m2 doza qabul qilinganda 0,67 dan 4 soatgacha o'zgarib turadi. Bolalarda metotreksat absorbsiyasi 40 mg/m2 dan yuqori dozalar qabul qilinganda pasayadi. Yarim chiqarilish davri 0,7-5,8 soatni tashkil qiladi.

Jahon Sog‘liqni Saqlash Tashkiloti (JSST) ma’lumotlariga ko‘ra, noxush holatlar rivojlanish tezligiga muvofiq quyidagicha tasniflangan: juda tez-tez (? 1/10), tez-tez (?1/100 dan
Yuqumli va parazitar kasalliklar

tez-tez: o‘rab oluvchi gerpes; tez-tez emas: opportunistik infeksiyalar, shu jumladan pnevmoniya (sh.j. fatal); kam hollarda: sepsis (shu jumladan, juda kam hollarda - o‘lim bilan yakunlanuvchi); juda kam hollarda: iokardioz, gistoplazmoz, kriptokokkoz, gepatit va oddiy gerpes virusi chaqirgan tarqalgan infeksiyalar, sitomegalovirus chaqirgan infeksiyalar (shu jumladan pnevmoniya); tezligi noma’lum: gepatit B, gepatit C virusining reaktivatsiyasi. Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (kista va poliplarni o‘z ichiga oladi) tez-tez emas: limfoma.

Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar

juda tez-tez: leykopeniya, trombotsitopeniya; tez-tez: anemiya, pantsitopeniya, agranulotsitoz; tez-tez emas: burun qonashi; kam hollarda: megaloblast anemiya; juda kam hollarda: suyak ko‘migi funksiyasining og‘ir kuchayib boruvchi susayishi, aplastik anemiya, limfadenopatiya va limfoproliferativ kasalliklar, eozinofiliya, neytropeniya;

Immun tizimi tomonidan buzilishlar

tez-tez emas: allergik reaksiyalar, anafilaktik shok, allergik vaskulit, tana haroratining oshishi, immunosupressiya; juda kam hollarda: gipogammaglobulinemiya.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar

tez-tez emas: qandli diabet

Ruhiyat buzilishlari

tez-tez emas: depressiya; kam hollarda: kognitiv funksiyalarning tranzitor buzilishi, hissiy labillik.

Asab tizimi tomonidan buzilishlar

tez-tez: bosh og‘rig‘i, yuqori toliqish, uyquchanlik, paresteziya; tez-tez emas: gemiparez rivojlanishi, vertigo (bosh aylanishi), ongning chalkashishi, tirishishlar; kam hollarda: parez, nutq buzilishlari, shu jumladan dizartriya va afaziya, leykoentsefalopatiya; juda kam hollarda: bosh sohasida noxush sezgilar, miasteniya, qo‘l-oyoqlarda og‘riq, ta’m buzilishi (og‘izda metall ta’mi), meningizm belgilari (falaj, qusish) bilan o‘tkir aseptik meningit, uyqusizlik. tezligi noma’lum: quloqlarda jaranglash.

Ko‘rish a’zosi tomonidan buzilishlar

kam hollarda: ko‘rish buzilishlari (ko‘rish xiralashishi, shu jumladan etiologiyasi noma’lum og‘ir ko‘rish buzilishlari); juda kam hollarda: periorbital shish, blefarit, ko‘z yoshlanishi, fotofobiya, kon’yunktivit, o‘tkinchi ko‘rlik, ko‘rishning yo‘qolishi.

Yurak tomonidan buzilishlar

kam hollarda: arterial gipotenziya (arterial bosimning pasayishi); juda kam hollarda: perikardit, perikard bo‘shlig‘iga suyuqlik yig‘ilishi (shu jumladan yurak tamponadasi);

Tomirlar tomonidan buzilishlar

tez-tez emas: vaskulit; kam hollarda: tromboembolik asoratlar (shu jumladan arterial trombozlar, bosh miya tomirlari trombozi, tromboflebit, chuqur venalar trombozi, to‘r pardasi venalari trombozi, o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi).

Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi a’zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar

tez-tez: interstitsial pnevmonit/alveolit (shu jumladan fatal, metotreksat dozasi va davolash davomiyligidan qat’i nazar). Interstitsial pnevmonitda o‘pkaning jiddiy shikastlanishi mumkinligidan dalolat beruvchi simptomlar: quruq, balg‘amsiz yo‘tal, tinch holatdagi hansirashgacha kuchayib boruvchi hansirash, ko‘krakda og‘riq, tana haroratining oshishi. Ushbu simptomlar paydo bo‘lganda metotreksat bilan davolash zudlik bilan to‘xtatilishi kerak, shuningdek quyi nafas yo‘llari infeksiyalari istisno qilinishi lozim; tez-tez emas: o‘pka fibrozi, plevra bo‘shlig‘iga suyuqlik yig‘ilishi; kam hollarda: faringit, apnoe; juda kam hollarda: o‘pkaning surunkali obstruktiv kasalligi (O‘SOK), bronxial astmaga o‘xshash reaksiyalar (yo‘tal, hansirash, funksional o‘pka sinamalarida og‘ishlar bilan kechuvchi), Pneumocystis carinii chaqirgan pnevmoniya.

Me’da-ichak yo‘llari tomonidan buzilishlar

juda tez-tez: stomatit, qorin sohasida og‘riq, ishtaha yo‘qolishi, ko‘ngil aynishi va qusish (ayniqsa davolash boshlanganidan keyin dastlabki 24-48 soat ichida); tez-tez: diareya; tez-tez emas: me’da-ichak yo‘llari (MITY) shilliq qavatining yaralanishi, MITYdan qon ketishi, pankreatit;

kam hollarda: enterit, gingivit, melena, malabsorbsiya sindromi; juda kam hollarda: gematemezis (qon qusish), toksik megakolon; tezligi noma’lum: noinfeksion peritonit.

Jigar va o‘t chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar

juda tez-tez: «jigar» transaminazalari, ishqoriy fosfataza faolligining oshishi, qon plazmasida bilirubin konsentratsiyasining oshishi; tez-tez: steatoz, jigar fibrozi yoki sirrozi rivojlanishi, gipoalbuminemiya; kam hollarda: o‘tkir gepatit va gepatotoksiklikning boshqa ko‘rinishlari; juda kam hollarda: surunkali gepatitning zo‘rayishi, jigar o‘tkir distrofiyasi (sh.j. o‘tkir gerpetik gepatit fonida), jigar nekrozi, o‘tkir jigar yetishmovchiligi.

Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar

tez-tez: ekzantema, eritematoz toshma, teri qoplamalari qichishishi; tez-tez emas: alopesiya, ko‘p shaklli eritema (shu jumladan xavfli ekssudativ eritema [Stivens-Djonson sindromi]), toksik epidermal nekroliz (Layell sindromi), terida gerpetiform toshmalar, teri nekrozi, eksfoliativ dermatit, fotosezuvchanlik, eshakemi, teri pigmentatsiyasining kuchayishi, jarohatlar bitishining sekinlashishi; kam hollarda: akne, teri yaralanishi, ekximozlar, terida tugunchalar paydo bo‘lishi, og‘riqli eroziyalar, psoriatik blyashkalar, tirnoqlar pigmentatsiyasi,onixoliz, revmatoid tugunchalar o‘lchamining kattalashishi; juda kam hollarda: furunkulyoz, teleangioektaziya, o‘tkir paronixiya.

Metotreksat bilan davolash fonida ultrabinafsha nurlanish ta’siri oqibatida psoriatik tugunchalar tomonidan asoratlar rivojlanishi mumkin.

Skelet-mushak tizimi va biriktiruvchi to‘qima tomonidan

tez-tez emas: artralgiya, mialgiya, osteoporoz; kam hollarda: marsh (charchoqdan) sinishi; tezligi noma’lum: osteonekroz.

Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan

juda tez-tez: kreatinin klirensining pasayishi; tez-tez emas: og‘ir nefropatiya, buyrak yetishmovchiligi, qovuq shilliq qavatining yaralanishi bilan sistit, dizuriya (siydik chiqarish buzilishlari), oliguriya, anuriya; kam hollarda: giperurikemiya, qon plazmasida mochevina konsentratsiyasining oshishi, qon plazmasida kreatinin konsentratsiyasining oshishi; juda kam hollarda: azotemiya, gematuriya, proteinuriya.

Homiladorlik kechishi, tug‘ruqdan keyingi va perinatal holatlarga ta’siri

tez-tez emas: homila rivojlanishi anomaliyalari; kam hollarda: homiladorlikning muddatidan oldin to‘xtashi; juda kam hollarda: homila o‘limi.

Jinsiy a’zolar va sut bezi tomonidan buzilishlar tez-tez emas: vaginit va qin shilliq qavatining yaralanishi; kam hollarda: hayz siklining buzilishi; juda kam hollarda: spermatogenez yoki tuxum hujayra yetilishining buzilishi, impotensiya, bepushtlik, libido yo‘qolishi, o‘tkinchi oligospermiya, patologik qin ajralmalari, hayz siklining buzilishi, ginekomastiya.

Metotreksat-Ebeve preparati tsitotoksik preparat hisoblanadi, shuning uchun u bilan muomala qilishda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur. Preparat metotreksatni qo'llash tajribasiga ega va uning xususiyatlari hamda ta'sir xususiyatlari bilan tanish bo'lgan shifokor tomonidan tayinlanishi kerak.

Og'ir toksik reaktsiyalar, shu jumladan o'lim bilan yakunlanuvchi reaktsiyalar rivojlanishi mumkinligini hisobga olib, shifokor bemorni ehtimoliy xavf va zarur ehtiyotkorlik choralari haqida batafsil xabardor qilishi shart. Metotreksatni bekor qilish har doim ham noxush ko'rinishlarning to'liq yo'qolishiga olib kelmaydi.

Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolash jarayonida bemorlar ehtimoliy toksik ta'sir va noxush samaralar belgilarini o'z vaqtida aniqlash maqsadida sinchkovlik bilan kuzatuv ostida bo'lishlari kerak. Preparat noonkologik ko'rsatmalar bo'yicha qo'llanilganda, bemorning e'tiborini preparat har kuni emas, balki haftada bir marta qabul qilinishiga qaratish kerak.

Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni boshlashdan oldin yoki tanaffusdan keyin terapiyani qayta boshlashda leykotsitar formula va trombotsitlar soni hisoblangan klinik qon tahlilini o'tkazish, "jigar" transaminazalari faolligini, bilirubin, qon plazmasi albumini kontsentratsiyasini, qon plazmasida siydik kislotasi kontsentratsiyasini, buyrak funktsiyasini (karbamid azoti, kreatinin klirensi va/yoki qon plazmasi kreatinini), shuningdek ko'krak qafasi a'zolari rentgenografik tekshiruvini baholash zarur. Klinik ko'rsatmalar mavjud bo'lganda sil va virusli gepatitlarni istisno qilish maqsadida tekshiruvlar tayinlanadi.

Keksa bemorlarda metotreksat bilan uzoq muddatli terapiya fonida megaloblast anemiyasi rivojlanishi tasvirlangan.

Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolash jarayonida (birinchi 6 oyda har oy va keyinchalik kamida har 3 oyda, dozalar oshirilganda tekshiruvlar chastotasini oshirish maqsadga muvofiqdir) quyidagi tekshiruvlar o'tkaziladi:

1. Shilliq qavatlar o'zgarishlarini aniqlash uchun og'iz bo'shlig'i va halqumni tekshirish.

2. Leykotsitar formula va trombotsitlar sonini aniqlash bilan qon tahlili. Hatto oddiy terapevtik dozalarda qo'llanilganda ham metotreksat to'satdan qon yaratish susayishini chaqirishi mumkin. Leykotsitlar yoki trombotsitlar soni sezilarli darajada kamaygan taqdirda Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni darhol to'xtatish va simptomatik tutib turuvchi terapiyani tayinlash kerak. Bemorlar infektsiya rivojlanishidan dalolat beruvchi har qanday belgilar va simptomlar haqida darhol shifokorga xabar berishlari zarurligi to'g'risida yo'riqnoma olishlari kerak. Gematotoksik preparatlar (masalan, leflunomid) bilan yo'ldosh yoki oldin o'tkazilgan terapiyada, nur terapiyasida qondagi leykotsitlar va trombotsitlar sonini diqqat bilan kuzatib borish kerak. Zarurat bo'lganda suyak ko'migi biopsiyasini bajarish maqsadga muvofiqdir.

3. Funktsional jigar sinamalari. Metotreksatni uzoq muddat qo'llash fonida o'tkir gepatit va surunkali gepatotoksiklik ko'rinishlari (jigar fibrozi va tsirrozi) rivojlanishi mumkin. Jigar shikastlanishi belgilarini aniqlashga alohida e'tibor qaratish lozim. Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni boshlamaslik kerak yoki funktsional jigar testlari yoki jigar biopsiyasi natijalarida og'ishlar aniqlanganda to'xtatib turish kerak. Preparat bilan terapiya fonida "jigar" transaminazalari faolligining 2-3 baravar tranzitor oshishi mumkin, qoida tariqasida, simptomsiz. Qoida tariqasida, bu davolash sxemasini o'zgartirish uchun sabab bo'lmaydi, odatda ko'rsatkichlar ikki hafta ichida normallashadi, shundan so'ng davolash shifokor qaroriga ko'ra qayta boshlanishi mumkin. Biroq, "jigar" transaminazalari faolligining turg'un oshishi aniqlanganda dozani kamaytirish yoki Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni bekor qilish zarur. Metotreksat-Ebeve preparati jigarga toksik ta'sir ko'rsatishi sababli, preparat bilan davolash davrida aniq zaruratsiz boshqa gepatotoksik preparatlarni qo'llamaslik kerak. Shuningdek etanol iste'mol qilishdan saqlanish yoki kuchli kamaytirish kerak. Boshqa gepatotoksik va gematotoksik preparatlar (xususan, leflunomid) bilan yo'ldosh terapiya olayotgan bemorlarda "jigar" fermentlari faolligini ayniqsa diqqat bilan nazorat qilish kerak.

Uzoq muddatli davolashda, ayniqsa psoriazning og'ir shakllarida, shu jumladan psoriatik artritda, metotreksatning ehtimoliy gepatotoksik ta'siri oqibatida, fibroz va/yoki tsirrotik o'zgarishlar normal jigar sinamalari fonida rivojlanishi mumkinligini hisobga olib, jigar biopsiyasi quyidagi hollarda zarur:

1. Xavf omillari bo'lmagan bemorlarda 1,0-1,5 g yig'indisi kumulyativ dozaga erishguncha jigar biopsiyasi ko'rsatilmagan.

2. Alkogolni suiiste'mol qilish, "jigar" transaminazalari faolligining persistirlovchi oshishi, surunkali virusli gepatit, oilaviy anamnezda jigar kasalligi kabi xavf omillari mavjudligi fonida, shuningdek qandli diabet, semizlik, anamnezida gepatotoksik dori vositalari/kimyoviy moddalar ta'siri haqida ma'lumotlar kabi ahamiyati kamroq xavf omillari bo'lgan bemorlar uchun jigar biopsiyasi davolash boshlanganidan 2-4 oy o'tgach bajarilishi kerak. 1,0-1,5 g yig'indisi kumulyativ dozaga erishgandan so'ng takroriy jigar biopsiyasi tavsiya etiladi.

Jigar biopsiyasi keksa bemorlarda; faol o'tkir kasalliklari (masalan, nafas olish tizimi) bo'lgan bemorlarda; jigar biopsiyasiga qarshi ko'rsatmalari (masalan, nostabil gemodinamika, koagulogramma parametrlari o'zgarishi) bo'lgan bemorlarda; umr ko'rish davomiyligi bo'yicha prognozi noxush bo'lgan bemorlarda ko'rsatilmagan.

Agar jigar biopsiyasida faqat kichik ifodalangan o'zgarishlar (Roenigk shkalasi bo'yicha I, II yoki IIIa daraja) aniqlansa, bemorning holatini sinchkovlik bilan kuzatish sharti bilan metotreksat bilan terapiyani davom ettirish mumkin. O'rtacha yoki yaqqol o'zgarishlar (Roenigk shkalasi bo'yicha IIIb va IV daraja) aniqlanganda, yoki "jigar" transaminazalari faolligining persistirlovchi oshishi kuzatilayotgan bemor jigar biopsiyasidan voz kechgan taqdirda preparat bekor qilinishi kerak. Jigar o'rtacha fibrozi yoki tsirrozi aniqlanganda metotreksat bekor qilinishi kerak, minimal ifodalangan fibrozda 6 oydan keyin takroriy jigar biopsiyasi tavsiya etiladi. Jigarning yog'li distrofiyasi yoki portal venalarning kuchsiz ifodalangan yallig'lanishi kabi o'zgarishlar metotreksat olayotgan bemorlarda jigar biopsiyasida tez-tez uchraydigan topilma hisoblanadi. Garchi bunday o'zgarishlarni aniqlash, qoida tariqasida, metotreksat bilan terapiyaning maqsadga muvofiq emasligi yoki bekor qilish to'g'risida qaror qabul qilish uchun sabab bo'lmasa-da, bunday bemorlarni davolashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

4. Funktsional buyrak sinamalari va siydikni tekshirish. Metotreksat-Ebeve preparati asosan buyraklar orqali ekskretsiya qilinishi sababli, buyrak funktsiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda qon plazmasida metotreksat kontsentratsiyasi oshishi kuzatilishi mumkin, buning oqibati og'ir nojo'ya reaktsiyalar bo'lishi mumkin. Buyrak funktsiyasi buzilishi mumkin bo'lgan bemorlarning (masalan, keksa bemorlar) holatini sinchkovlik bilan nazorat qilish zarur. Bu ayniqsa metotreksat ekskretsiyasini kamaytiradigan, buyraklarga (xususan, NYQP) yoki qon yaratish tizimiga noxush ta'sir ko'rsatadigan preparatlar bilan yo'ldosh terapiya holatida muhimdir. Metotreksat bilan (ayniqsa, yuqori dozalarda) terapiya fonida NYQP qabul qilgan bemorlarda og'ir nojo'ya samaralar rivojlanishi, shu jumladan suyak ko'migi qon yaratishining og'ir susayishi, aplastik anemiya, OIT shikastlanishi va o'lim holati rivojlanishi tasvirlangan.

5. Nafas olish tizimini tekshirish. O'pka funktsiyasi buzilishlari mumkin bo'lgan rivojlanish simptomlarini diqqat bilan kuzatib borish va, zarurat bo'lganda, o'pka funktsiyasini nazorat qilish uchun tegishli tekshiruvlarni tayinlash zarur. Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolash davrida tegishli simptomatika (ayniqsa quruq, samarasiz yo'tal) paydo bo'lishi yoki nospesifik pnevmonit rivojlanishi o'pka shikastlanishining potentsial xavfidan dalolat berishi mumkin. Bunday hollarda Metotreksat-Ebeve preparatini bekor qilish va bemorni sinchkovlik bilan tekshirishni o'tkazish kerak. Garchi klinik manzara o'zgarishi mumkin bo'lsa-da, tipik hollarda, nafas olish tizimi tomonidan simptomlar Metotreksat-Ebeve preparatini qo'llashdan kelib chiqqanda, tana haroratining ko'tarilishi, hansirash bilan yo'tal, gipoksemiya, shuningdek rentgen suratlarida o'pka infiltratlari kuzatiladi. Metotreksatni qo'llash chaqirgan o'pka shikastlanishi preparatni qo'llash davomiyligidan, ishlatilayotgan dozalardan qat'i nazar yuzaga kelishi mumkin (metotreksat past dozalarda, shu jumladan 7,5 mg/hafta qo'llanilganda o'pka shikastlanishi rivojlanishi holatlari tasvirlangan). Differentsial diagnostikada kasallikning infektsion tabiatini istisno qilish kerak. Metotreksat bilan terapiya fonida potentsial xavfli (o'lim holatigacha) opportunistik infektsiyalar, shu jumladan pnevmotsist pnevmoniya rivojlanishi mumkin. Metotreksat olayotgan bemorda nafas olish tizimi tomonidan simptomlar rivojlanganda, Pneumocystis carinii chaqirgan pnevmoniyani istisno qilish kerak.

Preparat dozasi oshirilganda tekshiruvlar chastotasi oshirilishi kerak.

Metotreksatning immunodepressiv ta'siri tufayli, preparat bilan davolash vaqtida va preparat qabul qilish tugagandan so'ng 3 oydan 12 oygacha bo'lgan oraliqda immunizatsiyadan voz kechish (agar u shifokor tomonidan ma'qullanmagan bo'lsa) zarur; bemor bilan birga yashaydigan oila a'zolari poliomielitga qarshi peroral vaksina bilan immunizatsiyadan voz kechishlari kerak (bemor poliomielitga qarshi vaksina olgan odamlar bilan muloqot qilishdan saqlanishi yoki burun va og'izni yopib turuvchi himoya niqobini taqishi kerak).

Agar metotreksat bilan terapiya fonida stomatit yoki diareya, qon tupurish, melena yoki axlatda qon aralashmalari paydo bo'lishi ko'rinishlari qayd etilsa, gemorragik enterit va ichak devori teshilishi kabi potentsial fatal asoratlar rivojlanishi yuqori xavfi tufayli preparatni darhol bekor qilish kerak.

Isitma, tomoq og'rig'i, grippsimon simptomlar, og'iz bo'shlig'i shilliq qavati yaralanishi, yaqqol umumiy holsizlik, qon tupurish, gemorragik toshma kabi simptomlar hayotga xavf soluvchi asoratlar rivojlanishi darakchilari bo'lishi mumkin.

Bemorda tana bo'shliqlarida sezilarli miqdorda suyuqlik to'planishiga (gidrotoraks, astsit) olib keluvchi holatlar aniqlanganda, bunday bemorlarda preparatning yarim chiqarilish davri uzayishini hisobga olib, Metotreksat-Ebeve preparati bilan terapiyani ehtiyotkorlik bilan o'tkazish kerak, preparat bilan terapiyani boshlashdan oldin suyuqlikni drenajlash yo'li bilan evakuatsiya qilish yoki preparatni qo'llashdan voz kechish kerak.

Insulinga bog'liq qandli diabeti bo'lgan bemorlarni davolashda alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak, chunki "jigar" transaminazalari faolligi oldindan oshmasdan jigar tsirrozi rivojlanishi holatlari tasvirlangan.

Boshqa tsitotoksik preparatlar kabi, metotreksat intensiv o'suvchi xavfli o'smalari bo'lgan bemorlarda o'sma lizisi sindromi rivojlanishini chaqirishi mumkin. Ushbu asorat rivojlanishini oldini olish uchun tegishli tutib turuvchi terapiya choralarini ko'rish zarur. Metotreksatni nur terapiyasi bilan birga qo'llash yumshoq to'qimalar nekrozi yoki osteonekroz rivojlanishi xavfini oshishiga olib kelishi mumkin.

Oldin nur terapiyasini olgan, shuningdek umumiy holati buzilgan bemorlarning holatini ayniqsa sinchkovlik bilan nazorat qilish kerak.

Degidratatsiya ham Metotreksat-Ebeve preparatining toksik ta'sirini potentsiyalashi mumkin, shuning uchun degidratatsiya rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar (kuchli qusish, diareya) rivojlanganda metotreksat bilan terapiyani ushbu holatlar bartaraf etilguncha to'xtatib turish kerak.

Metotreksatning yuqori dozalari bilan, shu jumladan peroral, kaltsiy folinati bilan birga (bosh sohasiga oldingi nur terapiyasisiz) terapiya olayotgan bemorlarda leykoentsefalopatiya rivojlanishi holatlari tasvirlangan. Metotreksat o'tkir limfoleykoz bo'yicha qo'llanilganda o'sma hujayralari parchalanishi fonida taloq kapsulasida yallig'lanish jarayoni rivojlanishi oqibatida chap epigastral sohada og'riq paydo bo'lishi qayd etilishi mumkin.

Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni jarrohlik aralashuvidan bir hafta oldin to'xtatish va operatsiyadan bir yoki ikki hafta o'tgach qayta boshlash tavsiya etiladi. Faol infektsiyalari bo'lgan bemorlarda metotreksatni qo'llashda alohida ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Immunitet tanqisligi sindromi bo'lgan bemorlarda metotreksatni qo'llash mumkin emas.

Tana harorati ko'tarilganda (38 °C dan yuqori) metotreksat eliminatsiyasi sezilarli darajada sekinlashadi.

Metotreksat-Ebeve preparati yangi o'smalar (asosan limfomalar) rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Xavfli limfomalar Metotreksat-Ebeve preparatini past dozalarda olayotgan bemorlarda ham rivojlanishi mumkin. Bunday hollarda preparatni bekor qilish kerak. Agar limfomaning o'z-o'zidan regressiyasi kuzatilmasa, boshqa tsitotoksik preparatlar bilan terapiya tayinlanadi.

Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolashni boshlashdan oldin homiladorlikni istisno qilish kerak. Metotreksat-Ebeve preparati embriotoksik ta'sirga ega, homiladorlik to'xtashiga va homila rivojlanish nuqsonlari shakllanishiga yordam beradi. Metotreksat-Ebeve preparati bilan terapiya spermatogenez va ovogenez susayishi bilan kechadi, bu fertillik pasayishiga olib kelishi mumkin. Preparat bilan terapiya bekor qilingandan so'ng nomlangan samaralar o'z-o'zidan regressiyalanadi. Metotreksat-Ebeve preparati bilan terapiya davrida va u tugagandan so'ng olti oy davomida bemorlarga kontratseptsiya choralaridan foydalanish tavsiya etiladi. Tug'ish yoshidagi bemorlarni, shuningdek ularning sheriklarini Metotreksat-Ebeve preparatining reproduktivlik va homila rivojlanishiga ehtimoliy ta'siri haqida xabardor qilish kerak. Tug'ish yoshidagi erkaklar mavjud xavflar haqida ogohlantirilgan bo'lishlari kerak, davolash vaqtida va preparat bekor qilingandan keyin 6 oy davomida otalik tavsiya etilmaydi. Davolash jarayonida qaytmas bepushtlik rivojlanishi mumkinligi sababli, erkaklar davolashni boshlashdan oldin spermani bankda krio-saqlash imkoniyatini ko'rib chiqishlari kerak.

Metotreksat qo'llanilishi fonida quyosh va ultrabinafsha nurlanish (UB) ta'sirida dermatit va teri qoplamalari kuyishlari rivojlanishi ehtimoli ortadi. Himoyalanmagan terini juda uzoq vaqt quyosh nurlanishiga duchor qilmaslik yoki UB-nurlanish lampasini suiiste'mol qilmaslik kerak (fotosenzibilizatsiya reaktsiyasi bo'lishi mumkin). Psoriazi bo'lgan bemorlarda metotreksat bilan davolash vaqtida UB-nurlanish fonida kasallik zo'rayishi mumkin.

Yuqori dozalar bilan terapiyada buyrak naychalarida metotreksat yoki uning metabolitlari cho'kmasi tushishi mumkin. Bunday hollarda ushbu asorat profilaktikasi sifatida infuzion terapiya o'tkazish va siydikni pH 6,5-7,0 ga yetguncha peroral (har 3 soatda 625 mg dan 5 ta tabletka) yoki vena ichiga natriy bikarbonat yoki atsetazolamid (sutkada to'rt marta 500 mg peroral) yuborish orqali ishqorlash tavsiya etiladi. Metotreksat bilan terapiya fonida surunkali virusli gepatit zo'rayishi (V yoki S gepatit virusi reaktivatsiyasi) mumkin. Shuningdek metotreksat bekor qilingandan keyin V gepatit virusi reaktivatsiyasi holatlari tasvirlangan. Anamnezida virusli gepatit bo'lgan bemorga preparatni tayinlash zarurati bo'lganda, sinchkovlik bilan klinik va laboratoriya tekshiruvlarini o'tkazish kerak.

Plevral ekssudat, astsit, OIT o'tkazuvchanligi buzilishi, tsisplatin bilan yo'ldosh terapiya, degidratatsiya, jigar funktsiyasi buzilishi yoki siydik pH pasayishi mavjudligi metotreksat chiqarilishini sekinlashtiradi, buning natijasida qon plazmasida preparat kontsentratsiyasi oshishi mumkin. Organizmda preparat to'planishini birinchi 48 soat ichida aniqlash o'ta muhimdir, chunki preparat toksikligining qaytmas oqibatlari rivojlanishi mumkin.

Preparatni keksa bemorlarda qo'llashda alohida ehtiyotkorlik ko'rsatish kerak, ularning holatini terapiya toksikligining erta belgilarini aniqlash yuzasidan yoshroq bemorlarga qaraganda tez-tez nazorat qilish kerak. Bolalik yoshidagi bemorlarni davolashda pediatrik davolash protokollariga amal qilish kerak.

Foydalanilmagan preparatni yo'q qilishda maxsus ehtiyotkorlik choralari

Metotreksat-Ebeve preparati qoldiqlari xavfli chiqindilarni yo'q qilishning amaldagi me'yoriy hujjatlarini hisobga olgan holda, tsitotoksik moddalar chiqindilarini utilizatsiya qilishning standart shifoxona protsedurasiga muvofiq yo'q qilinishi kerak.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri.

Uyquchanlik, bosh og'rig'i va ong chalkashishi kabi nojo'ya samaralar namoyon bo'lishi ehtimoli tufayli, diqqatni yuqori jamlashni va tezkor psixomotor reaktsiyalarni talab qiluvchi potentsial xavfli faoliyat turlari bilan shug'ullanishda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

- metotreksatga va/yoki preparatning har qanday boshqa komponentiga yuqori sezuvchanlik;

- og'ir buyrak funksiyasi buzilishi (kreatinin klirensi 30 ml/min dan kam);

- og'ir jigar funksiyasi buzilishi (qon zardobida bilirubin 5 mg/dl (85,5 mmol/l) dan yuqori);

- anamnezda qon yaratish tizimi tomonidan buzilishlar (xususan, suyak ko'migi gipoplaziyasi, leykopeniya, trombotsitopeniya yoki klinik ahamiyatli anemiya);

- og'ir o'tkir va surunkali infektsion kasalliklar, sil va OIV-infektsiyasi kabi;

- etanolni haddan tashqari iste'mol qilish;

- immunitet tanqisligi sindromi;

- tirik vaktsinalar bilan bir vaqtda emlash;

- og'iz bo'shlig'i shilliq qavati yaralanishi, oshqozon-ichak trakti faol fazadagi yaralari;

- homiladorlik;

- ko'krak suti bilan emizish davri;

- 3 yoshgacha bo'lgan bolalar;

- 15 mg/hafta va undan yuqori dozadagi metotreksatni atsetilsalitsil kislotasi bilan bir vaqtda qo'llash.

Ehtiyotkorlik bilan:

Bemorlarda jigar va buyrak funksiyasi buzilishi, qandli diabet, semizlik va gepatotoksik preparatlar bilan oldingi terapiya, degidratatsiya, astsit, suyak ko'migi qon yaratishining susayishi, plevral yoki peritoneal suyuqlik yig'ilishi, virusli, zamburug'li yoki bakterial tabiatli parazitar va infektsion kasalliklar - og'ir generalizatsiyalangan kasallik rivojlanish xavfi (hozirgi vaqtda yoki yaqinda o'tkazilgan, shu jumladan bemor bilan yaqinda bo'lgan aloqa) - oddiy gerpes, o'rab oluvchi gerpes (viremik faza), suvchechak, qizamiq; amebiaz, strongiloidoz (aniqlangan yoki gumon qilingan); podagra (shu jumladan anamnezda) yoki uratli nefrourolitiaz (shu jumladan anamnezda), og'iz bo'shlig'i shilliq qavati infektsiyalari va yallig'lanishlari, qusish, diareya, me'da va 12-barmoqli ichak yara kasalligi, yarali kolit, oshqozon-ichak traktining obstruktiv kasalliklari, oldingi kimyo- yoki nur terapiyasi, asteniya, atsiduriya (siydik pH 7 dan kam), laktaza yetishmovchiligi, laktozani o'zlashtira olmaslik, glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi sindromi bo'lganda, bolalar va keksa bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llaniladi.

Homiladorlik va laktatsiya:

Homiladorlik davrida Metotreksat-Ebeve preparatini qo'llashda o'z-o'zidan abort, homila o'limi va/yoki tug'ma nuqsonlar (bosh suyagi, yurak-qon tomir tizimi va oyoq-qo'llar rivojlanish nuqsonlari chastotasining 14 marta oshishi) holatlari qayd etilgan, shuning uchun Metotreksat-Ebeve preparati homiladorlarga mumkin emas.

Agar Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolash vaqtida homiladorlik yuzaga kelsa, preparatning homilaga noxush ta'sir xavfi yuzasidan mutaxassislar bilan maslahatlashish zarur. Reproduktiv yoshdagi bemorlar (ayollar ham, erkaklar ham) Metotreksat-Ebeve preparati bilan davolash vaqtida va davolash tugagandan keyin kamida 6 oy davomida samarali kontrasepsiya usullaridan foydalanishlari kerak.

Metotreksat-Ebeve preparati chaqaloq uchun xavfli kontsentratsiyalarda ko'krak sutiga o'tadi. Shuning uchun preparat bilan davolash davrida ko'krak suti bilan emizishni to'xtatish kerak.

Metotreksatning gepatotoksik ta'siri ehtimoli etanolni muntazam iste'mol qilish va boshqa gepatotoksik preparatlarni (masalan, azatioprin, leflunomid, sulfasalazin, retinoidlar) birga qo'llash holatida ortadi. Metotreksat va leflunomid bilan kombinatsiyalangan terapiyada pantsitopeniya va gepatotoksik ta'sirlar rivojlanish chastotasi ortadi. Peroral qo'llash uchun antibiotiklar (tetratsiklinlar, xloramfenikol, rifaksimin) metotreksatning OITda so'rilishini kamaytirishi va bakterial metabolizm bostirilishi oqibatida metotreksatning ichak-jigar aylanishiga aralashishi mumkin (ichak mikroflorasi o'sishini ingibirlaydi).

Penitsillinlar, tsiprofloksatsin, tsefalotin, glikopeptidlar metotreksatning buyrak klirensini kamaytirishi mumkin, buning oqibatida uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi oshishi va qon yaratish tizimi va OITga toksik ta'siri kuchayishi mumkin.

Probenetsid, kuchsiz organik kislotalar (masalan, halqali diuretiklar) va pirazollar (fenilbutazon) metotreksat eliminatsiyasini sekinlashtirishi mumkin, buning oqibatida uning qon plazmasidagi kontsentratsiyasi oshishi va gematologik toksikligi kuchayishi mumkin.

Metotreksatning toksik ta'sirlari xavfi nosteroid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NYQPV) yoki salitsilatlar bilan kombinatsiyalangan holda qo'llanilganda ortadi, ayniqsa buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda. Bir vaqtda qo'llash zarurati bo'lganda periferik qon manzarasini (qon shaklli elementlarini hisoblash) va buyrak funktsiyasini nazorat qilish kerak.

Suyak ko'migiga noxush ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, sulfanilamidlar, trimetoprim/sulfametoksazol, xloramfenikol, pirimetamin) bilan birga terapiya o'tkazilganda, yanada yaqqol gematologik buzilishlar rivojlanishi ehtimolini hisobga olish kerak. Metotreksatni ko-trimoksazol yoki pirimetamin bilan birgalikda qo'llashda pantsitopeniya rivojlanishi ta'riflangan.

Foliy tanqisligini keltirib chiqaruvchi preparatlar (masalan, trimetoprim/sulfametoksazol) bilan birga terapiya o'tkazilganda metotreksatning toksik ta'siri kuchayishi mumkin. Bevosita bo'lmagan antikoagulyantlar va gipolipidemik preparatlarni (kolestiramin) bir vaqtda qo'llash metotreksat toksikligini kuchaytiradi.

Qonda siydik kislotasi kontsentratsiyasini oshiradi, shuning uchun podagra va giperurikemiyasi bo'lgan bemorlarni davolashda podagraga qarshi vositalar (allopurinol, kolxitsin, sulfinpirazon) dozasini to'g'irlash talab etilishi mumkin; urikozurik podagraga qarshi dori vositalarini qo'llash metotreksat bilan davolash fonida siydik kislotasi hosil bo'lishining kuchayishi bilan bog'liq bo'lgan nefropatiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin (bir vaqtda qo'llash zarurati bo'lganda allopurinolni qo'llash afzalroq).

Revmatizmga qarshi preparatlar (masalan, oltin tuzlari, penitsillaminlar, gidroksixloroxinlar, azatioprinlar, siklosporinlar) va metotreksat kombinatsiyalangan holda qo'llanilganda oxirgisining toksik ta'siri kuchaymaydi. Sulfasalazin va metotreksat bir vaqtda qo'llanilganda foliy kislotasi sintezi ingibirlanishi oqibatida oxirgisining ta'siri potentsiyalanishi mumkin.

Metotreksat va proton pompasi ingibitorlari (masalan, omeprazol yoki pantoprazol) birga qo'llanilganda metotreksatning buyrak eliminatsiyasi ushlanib qolishi mumkin, pantoprazol esa 7-gidroksimetotreksat metabolitining buyrak eliminatsiyasini ingibirlashi mumkin, bu bir holatda mialgiya va tremor rivojlanishi bilan kuzatilgan.

Metotreksat bilan davolash davrida kofein va teofillin saqlovchi ichimliklarni (kofe, kofein saqlovchi shirin ichimliklar, qora choy) haddan tashqari iste'mol qilishdan saqlanish kerak. Metotreksat teofillin klirensini pasaytiradi.

Metotreksat va flukloksatsillin hamda tutqanoqqa qarshi preparatlar (qonda metotreksat kontsentratsiyasi pasayadi), ftoruratsil (ftoruratsilning yarim chiqarilish davri uzayadi) o'rtasidagi farmakokinetik o'zaro ta'sirni hisobga olish kerak. Boshqa sitostatiklar bilan birga qo'llanilganda metotreksat klirensi pasayishi mumkin. Foliy yoki folin kislotasi saqlovchi dori preparatlari va boshqa mahsulotlar (shu jumladan polivitaminlar) preparat bilan terapiya samaradorligini pasaytirishi mumkin (bir vaqtda metotreksatning toksik ta'sirini kamaytiradi).

Qon plazmasi oqsillari bilan raqobatli bog'lanish tufayli metotreksat bir vaqtda qo'llanilganda metotreksat toksikligi amidopirin hosilalari, paraaminobenzoy kislotasi, barbituratlar, doksorubitsin, peroral kontraseptivlar, fenilbutazon, fenitoin, probenetsid, salitsilatlar, sulfanilamidlar, tetratsiklinlar va trankvilizatorlar qo'llash fonida oshishi mumkin.

Metotreksatni PUVA-terapiya (metoksalen va ultrabinafsha nurlanish) bilan kombinatsiyada davolangan psoriaz yoki zamburug'simon mikozli bir nechta bemorlarda teri saratoni aniqlangan. Nur terapiyasi bilan kombinatsiya yumshoq to'qimalar nekrozi xavfini oshirishi mumkin.

Metotreksat vaktsinatsiyaga immunologik javobni pasaytirishi mumkin. Tirik vaktsina bilan bir vaqtda qo'llanilganda og'ir antigen reaktsiyalar rivojlanishi mumkin.

Asparaginaza hujayralar replikatsiyasini ingibirlash hisobiga metotreksatning o'smaga qarshi ta'siri namoyon bo'lishini kamaytiradi.

Dinitrogen oksididan foydalangan holda anesteziya o'tkazish kutilmagan og'ir mielosupressiya va stomatit rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Amiodaron terining yaralanishiga yordam berishi mumkin.

Merkaptopurin va metotreksatni bir vaqtda qo'llash birinchisining plazma kontsentratsiyasini va biokiraolishligini oshiradi, ehtimol uning metabolizmi ingibirlanishi oqibatida. Birgalikdagi terapiyada merkaptopurin dozasini to'g'irlash talab etilishi mumkin.

Ichga qabul qilish uchun neomitsin ichga qabul qilish uchun metotreksatning so'rilishini kamaytirishi mumkin.

Kolestiraminni qo'llash metotreksatning jigar-ichak retsirkulyatsiyasini buzishi, preparat eliminatsiyasini oshirishi mumkin. Organizmda foliy tanqisligini chaqirishga (sulfanilamidlar, trimetoprim/sulfametoksazol) yoki naychalar sekretsiyasini kamaytirishga (tsiprofloksatsin, paraaminobenzoy kislotasi, NYQPV, probenetsid, salitsilatlar, sulfanilamidlar, kuchsiz organik kislotalar) qodir preparatlar metotreksatning mielosupressiv ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Metotreksat va glyukokortikosteroidlarni birga qo'llash tarqalgan gerpetik infektsiya rivojlanishini, gerpesdan keyingi nevralgiya rivojlanishini provokatsiya qilishi mumkin.

Tsitarabin bilan birgalikdagi terapiya fonida asab tizimi tomonidan istalmagan hodisalar, shu jumladan bosh og'rig'i, falaj, koma, insultsmon epizodlar xavfi ortadi.