Mahsulotning ko'rinishi saytdagi rasmdan farq qilishi mumkin.

TIVIKAY tabletkalari 50mg N30

Retseptli preparat

Kategoriya:

- Virusga qarshi
Ishlab chiqarilish joyi: - Ispaniya
Faol modda: Dolutegravir ko'proq ko'rsatish
Qadoqda soni: - 30
Ishlab chiqaruvchi: - GlaxoSmithKline Export Limited, Великобритания произведено: Glaxo Operations UK Limited, Великобритания упаковщик: Glaxo Wellcome, S.A.
ATX kodi: - J05AX12
Noaniqliq haqida habar berish
O'zbekiston Sog'liqni Saqlash Vazirligi tomonidan 06.11.2015 da DV/X 01004/11/15 registratsion raqami bilan ro'yxatdan o'tgan

Mahsulot haqida tafsilotlar
Saytda e'lon qilingan ma'lumotlar mutaxassislar uchun mo'ljallangan. O'zingizni-o'zingiz davolash bilan shug'ullanmang. Sog'lig'ingizga zarar bermaslik uchun mutaxassis bilan maslahatlashishga ishonch hosil qiling!
TIVIKAY tabletkalari 50mg N30 qo'lanishi bo'yicha ko'rsatmalar

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

TIVIKAYTM

TIVICAYTM

 

Preparatning savdo nomi: TivikayTM

Ta‘sir qiluvchi modda (XPN): dolutegrovir.

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

bir plyonka qobiq bilan qoplangan tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: dolutegravir natriy 52,6 mg (50 mg dolutegravirga ekvivalent).

yordamchi moddalar (tabletka yadrosi): D-Mannitol q.s. 145,4 mg gacha, mikrokristall sellyuloza 60,0 mg, povidon K29/32 15,0 mg, natriy kraxmal glikolyati 21,0 mg, natriy stearilfumarati 6,0 mg.

yordamchi moddalar (tabletkaning plyonka qobig‘i): Opadray II sariq 85F92461 – 9,0 mg (gidrolizlangan polivinil spirti, titan dioksidi, makrogol/polietilenglikol, talk, temir II oksidi bo‘yovchisi.

Ta‘rifi: dumaloq, ikki tomonlama qavariq, sariq rangli, bir tomonida ”SV 572” yozuvi va ikkinchi tomonida – “50” gravirovka qilingan tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruxi: Tizimli qo‘llash uchun viruslarga qarshi preparatldar, boshqa viruslarga qarshi preparatlar.

ATX kodi: J05AX12

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Ta‘sir mexanizmi

TivikayTM preparati OITV replikasiya sikli uchun zarur bo‘lgan retrovirusli dezoksiribonuklein kislotasi (DNK) ning integrasiyasi vaqtida integrazaning faol joyi bilan bog‘lanib va zanjirlarni olib o‘tish bosqichini bloklab, OITV integrazasini ingibisiya qiladi. OITV-1 tozalangan integrazasi va oldindan ishlov berilgan DNK substratini ishlatish bilan DNK zanjirlarini olib o‘tilishi bo‘yicha bioximik testlarda 2,7 nM va 12,6 nM ni tashkil qiluvchi IC50 qiymatlari olingan. In vitro sharoitlarda dolutegravir yovvoyi turdagi DNK-integraza kompleksining faol joyidan sekin dissasiasiyalanadi (t½ 71 soat).

Farmakodinamik samaralari

TivikayTM preparati bilan monoterapiya olgan, OITV-1 bilan infeksiyalangan pasientlarda optimal dozani aniqlash maqsadida o‘tkazilgan randomizasiyalangan tadqiqotlarda,  tez va dozaga bog‘liq antiretrovirus ta‘siri aniqlangan. OITV-1 RNK ni 11 kuni o‘rtacha pasayishi dastlabki konsentrasiyasi bilan solishtirganda 2 mg, 10 mg va 50 mg dolutegravir uchun muvofiq 1,5, 2,0 va 2,5 log10 ni tashkil qilgan. Mazkur viruslarga qarshi javob 50 mg dolutegravir qabul qilgan pasientlar guruxida oxirgi doza qabul qilingan vaqtdan boshlab, 3-4 kun davomida saqlanib qolgan.

Xujayra kulturasidagi viruslarga qarshi faollik

OITV-1 VaL  shtammi yoki OITV-1 NL432 shtammi bilan infeksiyalangan periferik qonning mononuklear xujayralarida (PQMX), dolutegravir uchun muvofiq ravishda  0,51 Nm va 0,53 nM ga teng IC50  qiymatlari olingan (replikasiyani 50% ga ingibisiya qiluvchi konsentrasiya). OITV-1 IIIB shtammi bilan infeksiyalangan va 4 yoki 5 kun davomida dolutergavir bilan inkubasiya qilingan MT-4 xujayralarida, 0,71 va 2,1 nM ga teng IC50  qiymatlari olingan.

Integrazani kodlash joyidan foydalanish bilan virusli integrazaning sezgirligini taxlilida 13 klinik farqlanuvchilardan V subtur izolyatlarida dolutegravir 0,52 Nm o‘rtacha IC50 li laboratoriya shtammlariga nisbatan o‘xshash faollik bilan, viruslarga qarshi faollik nomoyon qilgan. OITV-1 ning 24 klinik izolyatlaridan tashkil topgan [M gurux (A, V,S, D, E, F va G subturlari) va O guruxi], shuningdek OITV-2 ning 3 klinik izolyatlaridan tashkil topgan PQMX panelidagi taxlilda, IC50 ning ko‘rsatkichi o‘rtacha geometrik 0,20 nM ni tashkil qilgan, IC50 qiymati esa OITV-1 uchun 0,02 dan 2,14 gacha tebrangan, shu vaqtning o‘zida OITV-2 izolyatlari uchun o‘rtacha geometrik IC50 0,18 nM ni tashkil qilgan, IC50 qiymati esa 0,09 dan 0,61 gacha o‘zgarib turgan.

Boshqa viruslarga qarshi preparatlar bilan birgalikdagi viruslarga qarshi faolligi

OITV ga nisbatan tipik viruslarga qarshi faolligi bo‘lgan bironta dori preparati dolutegravirga antagonizm nomoyon qilmagan (in vitro sharoitda baxolash shaxmat tartibida tanlangan stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enufiratid, maravirok, adefovir va raltegravir bilan birga o‘tkazilgan). Bundan tashqari, OITV  ga nisbatan tipik faollikka ega bo‘lmagan viruslarga qarshi preparatlar (ribavirin) dolutegravirning faolligiga ko‘rinarli samara ko‘rsatmgan.

Qon zardobi va odam qon zardobi oqsillariga ta‘siri

In vitro  sharoitidagi tadqiqotlar  100% odam qoni zardobi bo‘lgan xolatda dolutegravirning IC50 qiymatini 75-barobar o‘zgarishini tasdiqlagan (ekstrapolyasiya usuli), oqsillar bilan  bog‘lanishni xisobga olib, (RA- IC90) muvofiqlashtirilgan IC50 esa, PQMX da 64 ng/ml ni tashkil qilgan. Ilgari integraza ingibitorlarini qabul qilmagan pasientlarda 50 mg bir martalik doza qo‘llangandan keyin dolutegravirning barqaror konsentrasiyasi 1,20 mkg/ml ni tashkil qilgan va, shunday qilib, belgilangan RA- IC90 dan19 marta yuqori bo‘lgan.

In vitro chidamlilik

OITV-1 yovvoyi turining izolyatlari. IIIB shtammining1 12-kunlik passaji davomida dolutegravirga yuqori chidamli viruslar aniqlanmagan, integraza genining konservativ pozisiyalaridagi SI53Y va S153F almashtirishlari bo‘lgan viruslarning chidamli guruxlarida olingan passajlarida maksimal 4,1-barobar o‘zgarish kuzatilgan. Dolutegravir mavjudligida OITV-1 yovvoyi turi NL432 shtammining passaji 56-ga kunga kelib, Ye92Q (o‘zgarish soni (O‘S) = 3,1 bo‘lgan qayta ekilgan virus guruxi) va G193E (O‘S= 3,2  bo‘lgan qayta ekilgan virus guruxi) almashinish seleksiyasiga olib kelgan. Dolutegravir mavjudligida yovvoyi tur viruslarning V, S, va A/G kichik turlarini qo‘shimcha passji R363K, G118R va S153T seleksiyasiga olib kelgan.

Chidamli shtammlarga nisbatan viruslarga qarshi faollik. Qaytar transkriptaza ingibitorlari (QTI) va proteaza ingibitorlariga (PI) chidamli shtammlar: dolutegravir 2 nonukleozidli (NN)-QTIga-chidamli, 3 nukleozidli (N)-QTI-chidamli va 2 PI-chidamli OITV-1 mutant klonlari (1 uch va 1 olti martalik rezistentlikli), yovvoyi shtammlar bilan solishtirganda bir xil faollik namoyish qilgan.

Proteaza ingibitorlariga chidamli bo‘lgan OITV-1 shtammlari. Integraza ingibitorlariga chidamli (28 bir almashinish bilan va 32 2 yoki ko‘proq almashinishlar bilan) OITV-1 ning 60 mutant izolyatlari, yo‘naltirilgan mutagenez yo‘li bilan yovvoyi turi NL432 shtammi virusidan olingan. Dolutegravir  bir almashinishli integraza ingibitorlariga chidamli, shu jumladan T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R  N155H 28 mutant viruslardan 27 ga nisbatan O‘S ≤ 5 li OITV ga qarshi viruslarga qarshi faollik (sezgirlik) namoyish qilgan, shu vaqtning o‘zida raltegravir va elvitegravir uchun u muvofiq 17/28 va 11/21 O‘S ≤ 5 li testlanayotgan mutantli viruslargan nisbatan namoyon bo‘lgan. Bundan tashqari, 2 yoki undan ortiq  almashinishlari bo‘lgan integraza ingibitorlariga chidamli 32 mutantli viruslarining 32 dan 23 tasi dolutegravir uchun, raltegravir uchun 32 dan 4 tasi uchun va elvitegravir uchun 25 testlanayotgan viruslardan 2 tasi uchun O‘S ≤ 5 li bilan solishtirganda, O‘S ≤ 5 namoyish qilgan.

Proteaza ingibitorlariga chidamli bo‘lgan OITV-2 shtammlari. Viruslar sayt-spesifik mutagenez yo‘li bilan OITV-2 infeksiyalangan pasientlardan ajratib olingan, ular raltegravir olganlar va ularda davolashning virusologik samarasizligi aniqlangan. Umuman olganda, OITV-2 da O‘S  OITV-1 O‘S bilan o‘xshash bo‘lgan, ular mutasiyalarning o‘xshash to‘plamida kuzatilgan.  Dolutegravirning O‘S  OITV-2 viruslariga (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G va E92Q/T97A/N155H/S163D) qarshi ≤5 ni tashkil qilgan; E92Q/N155 uchun dolutegravirning O‘S 8,5 ni tashkil qilgan, G140A/Q148R uchun esa dolutegravirning O‘S 17 ni tashkil qilgan. Dolutegravir, raltegavir va elvitegravir S163D li yo‘naltirilgan mutasiyali OITV-1 ga qarshi va yovvoyi turga qarshi bir xil faollik nomoyon qilgan, OITV-2 ning qolgan mutantli viruslari uchun raltegravirning O‘S diapazonlari 6,4-420ni, elvitegravirning O‘S diapazonlari 22-640 ni tashkil qilgan.

Raltegravir bilan davolashni virusologik samarasizligi bo‘lgan pasientlardagi klinik izolyatlar. Raltegravirga genotipik va fenotipik chidamliligi bo‘lgan o‘ttizta klinik izolyatlarda (O‘S medianasi ≥81) dolutegravirga (O‘S medianasi 1,5) sezgirlik Monogam Biosciences PhenoSense taxlil usulida tekshirilgan. Almashinish G140S + Q148H pozisiyalarda bo‘lgan izolyatlar uchun dolutergavirning O‘S medianasi 3,75; G140S + Q148R – 13,3;  T97A + Y143R – 1,05 va N155H – 1,37 ni tashkil qilgan.

Raltegravir qabul qilgan pasientlardan olingan raltegravirga chidamli yettiyuz besh izolyatlar, Monogam Biosciences PhenoSense taxlil usuli yordamida dolutegravirga sezgirlikka tekshirilgan. Dolutegravirning O‘S 705 izolyatlardan 93,9% ga nisbatan 10 yoki undan kamroqni tashkil qilgan, bunda integraza tomonidan zanjirni olib o‘tilishini ingibitorlariga (INSTI) chidamli 184 izolyatlardan 16 tasi (9%) uchun va INSTI chidamli Q148 + ≥2 almashinishli 92 klinik  izolyatlardan 25 tasi (27%) uchun 10-martadan ortiq o‘zgarish kuzatilgan.

In vivo rezistentlik

Integraza ingibitorlarini (InI) qabul qilmagan pasientlar

InI ga rezistentlik mutasiyalari yoki davolash bilan bog‘liq bo‘lgan chidamlilik, asosiy davolashni qaytar transkriptazaning nukleozidli ingibitorlari bilan ilgari davolanmagan pasientlarda, ular Tivikay preparatini 50 mg dozada sutkada 1 marta olganlar, aniqlanmagan (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE va FLAMINGO tadqiqotlar). TivikvayTM preparatini qabul qilgan va ilgari InI qabul qilmagan pasientlarda (dolutegravir guruxida n = 354) SAILING tadqiqotlarida, davolash bilan bog‘liq bo‘lgan InI ga chidamlilik 48 xaftada dolutegravir qabul qilgan virusologik samarasizligi bo‘lgan 17 pasientlardan 4 tasida kuzatilgan. Bu 4 pasientdan 2 tasida maksimal O‘S 1,93 li integraza genida R263K ni noyob almashinishi kuzatilgan, Maksimal O‘S 0,92 bo‘lgan 1 pasientda integrazani V151V/1 ni polimorf almashinishi kuzatilgan, 1 pasientda integrazani dastlab mutasiyasi bo‘lgan va, taxmin qilinishicha, u ilgari InI qabul qilgan yoki InI ga chidamli virus bilan infeksiyalangan bo‘lgan (Klinik tadqiqotlar bo‘limiga qarang).

Integraza ingibitorlariga chidamliligi bo‘lgan pasientlar

InI ga chidamliligi bo‘lgan pasientlarda TivikayTM preparati (plyus optimallashtirilgan fonli davolash) VIKING-3 tadqiqotlarida o‘rganilgan. 24 xaftagacha 183 pasientlardan 36 tasida protokol bilan belgilangan virusologik samarasizlik (PDVF) aniqlangan. Ulardan 32 pasientda taxlil uchun dastlabki va PDVF-chidamlilik bo‘yicha juft malumotlar bo‘lgan, va 17/32 tasida (53%), davolash vaqtida paydo bo‘lgan mutasiyalar aniqlangan. Quyidagi davolash bilan bog‘liq bo‘lgan mutasiyalar yoki mutasiyalarning qo‘shilishi kuzatilgan: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K (n=8), G140S (n=2), Y143H 9N=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) va E157E/Q (n=1). Davolash vaqtida paydo bo‘lgan virusning mutasiyalari bo‘lgan 17 pasientdan 14 tasida, dastlab yoki anamnezida Q148 mutasiya bo‘lgan. Boshqa besh nafar pasientda 24 va 48 xaftalar orasida PDVF-aniqlangan, bu 5 pasientdan 2 nafarida davolash vaqtida mutasiyalar paydo bo‘lgan. Davolash vaqtida paydo bo‘lgan mutasiyalar yoki mutasiyalarni qo‘shilishi aniqlangan L741 (n=1), N155H (n=2) bo‘lgan.

VIKING-4 tadqiqotida TivikayTM preparati (plyus optimallashtirilgan fonli davolash), 30 nafar pasientda aniqlangan skriningda InI ga birlamchi genotipik chidamliligi bo‘lgan pasientlarda o‘rganilgan. Bu tadqiqotda kuzatilgan davolash vaqtida paydo bo‘lgan mutasiyalar, VIKING-3 tadqiqotda kuzatilgan shunday xolatlarga muvofiq kelgan.

Elektrokardiogramma (EKG) ko‘rsatkichlariga ta‘siri

Randomizasiyalangan kesishgan plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlarda 42 sog‘lom ko‘ngillilar plaseboning bir martalik dozasini, 250 mg dolutegravirning suspenziyasini (muvozanat xolatida ta‘siri sutkada 1 marta 50 mg dozaning ta‘siridan taxminan 3 marta yuqori) va moksifloksasin (400 mg, faol nazorat) tasodifiy tartibda qabul qilganlar. Dolutegravir, preparat qabul qilinganidan keyin 24 soat davomida QT intervalining uzayishini chaqirmagan. EKG ning dastlabki ko‘rsatkichlari va plaseboni qabul qilish bo‘yicha muvofiqlashtirilgandan keyin, QT ni o‘rtacha o‘zgarishi, Fridericia (QTcF) formulasi bo‘yicha to‘g‘irlash bilan 1,99 ms ni tashkil qilgan (1-tomonlama 95% ishonch intervali (II) ning yuqori chegarasi – 4,53 ms).

Buyrak funksiyasiga ta‘siri

TivikayTM preparatini qon zardobidagi kreatinin klirensiga (KK) va kalava filtrasiyasi tezligiga (KFT) yogeksol bilan sinamada va paraaminogippurat bilan sinamada samarali buyrakdagi plazma oqimiga (SBPO) ta‘siri, TivikayTM preparatini sutkada 1 marta 50 mgdozada (n=12), 50 mg dan  sutkada 2 marta (n=13), yoki sutkada 1 marta plasebo (n=12) qabul qilganlar 37 sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi 3 parallel guruxlarda ochiq randomizasiyalangan plasebo-nazoratli tadqiqotlarda baxolangan. Dolutegravir qo‘llanganda davolashning birinchi xaftasi davomida KK ni klinik tadqiqotlarda kuzatilganga muvofiq o‘rtacha pasayishi aniqlangan. Ikkala dozalarda qabul qilinganda dolutegravir KFT va SBPO ga axamiyatli ta‘sir ko‘rsatmagan. Bu ma‘lumotlar in vitro sharoitidagi tadqiqotlarni tasdiqlaydi, u klinik tadqiqotlarda kuzatilgan kreatininning  biroz oshishi, proksimal buyrak naychalarida organik kationlarni 2(OST2) olib o‘tuvchini nopatologik ingibirsiya qilinishi oqibatida yuz berishi mumkinligini taxmin qilish imkonini beradi, bu kreatininni naychalar orqali sekresiyasini belgilaydi.

Farmakokinetikasi

Dolutegravirning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilar va OITV-infeksiyalangan pasientlarda bir xil. Dolutegravirning farmakokinetikasini variabelligi (o‘zgaruvchanliga) pastdan o‘rtachagacha. Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi 1 faza tadqiqotlarda ishtirokchilar orasida variasiya koeffisienti (CVb%) “konsentrasiya-vaqt” farmakokinetik egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) uchun va maksimal konsentrasiya uchun (Cmax) turli tadqiqotlarda ≈20 dan 40% gacha, dozalash intervali oxiridagi konsentrasiya (Sτ  ) – 30 dan 65% gacha o‘zgargan. Ishtirokchilar orasidagi dolutegravir farmakokinetikasining variabelligi, sog‘lom ko‘ngillilardagiga qaraganda OITV-infeksiyalanganlarda yuqori bo‘lgan. Farmakokinetik ko‘rsatkichlarning individual  variabelligi (CVw%) individlar orasidagi variabellikdan past bo‘lgan.

So‘rilishi

Ichga qabul qilingandan keyin dolutegravir tez so‘riladi, maksimal konsentrasiyasiga (Tmax) erishish vaqti medianasi plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar shaklidagi doza qabul qilinganidan keyin 2-3 soatni tashkil qiladi. Dolutegravir farmakokinetikasining to‘g‘ri chiziqliligi doza va dori shakliga bog‘liq. TivikayTM preparati tabletkalar shaklida ichga qabul qilinganidan keyin plazmadagi ekspozisiyasini 2 dan 100 mg gacha bo‘lgan kamroq dozaga bog‘liq oshishi bilan umuman proporsional bo‘lmagan farmakokinetikani nomoyon qilgan, lekin 25 mg dan 50 mg gacha bo‘lgan dozalar chegaralarida dolutegravirning ekspozisiyasini oshishi dozaga praporsional bo‘lgan.

TivikayTM preparatini ovqat qabul qilishdan qatiy nazar qabul qilish mumkin. Ovqat dolutegravirning so‘rilish darajasini oshiradi va tezligini pasaytiradi. Dolutegravirning biokiraolishligi ovqatning tarkibigi bog‘liq: yog‘larning miqdori past, o‘rtacha va yuqori bo‘lgan ovqat qabul qilinganda, dolutegravirning AUC (0-∞) ko‘rsatkichi 33%, 41% va 66% ga oshgan, Smax 46%, 52% va 67% ga oshgan, Tmax och qoringa qabul qilingandagi 2 soat bilan solishtirganda, muvofiq 3, 4 va 5 soatga uzaygan. Ushbu oshishlar  klinik axamiyatga ega emas.

Dolutegravirning mutlaq biokiraolishligi aniqlanmagan.

Taqimlanishi

In vitro sharoitlarda olingan ma‘lumotlarga muvofiq, dolutegravir axamiyatli darajada (taxminan 99,3%) odamning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Suspenziya ichga qabul qilingandan keyin taxminiy taqsimlanish xajmi (Vd/F) taxminan 12,5 l ni tashkil qiladi. Dolutegravirning qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi konsentrasiyaga bog‘liq bo‘lmagan. Radiofaol nishonlangan preparatning qon va plazmadagi konsentrasiyasining uchumiy nisbati 0,441-0,535 ni tashkil qilgan, bu radiofaol nishonlangan preparatni qonning xujayra komponentlari bilan minimal bog‘lanishini ko‘rsatadi. Dolutegravirning qon plazmasidagi erkin fraksiyasi sog‘lom ko‘ngillilarda taxminan 0,2-1,1%, o‘rtacha og‘irlik darajasidagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda 0,4-0,5%, og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda 0,8-1,0%, va OITV-1 infeksiyalangan pasientlarda 0,5% ni tashkil qiladi.

Dolutegravir orqa miya suyuqligiga (OMS) o‘tadi. Ilgari davolanmagan, 16 xafta davomida dolutegravir va abakavir/lamivudin sxemasini qabul qilgan 12 nafar pasientlarda, dolutegravirning OMS o‘rtacha konsentrasiyasi 3,7 dan 23,2 ng/ml gacha diapazonda 2-nchi xaftada 15,4 ng/ml va 16-nchi xaftada 12,6 ng/ml ni tashkil qilgan (plazmadagi bog‘lanmagan konsentrasiya bilan bir xil). Dolutegravirning OMS va qon plazmasidagi konsentrasiyasining nisbati 0,11 dan 2,04% gacha o‘zgargan. Dolutegravirning OMS konsentrasiyasi IC50 dan oshgan, bu OMS OITV-1 RNK konsentrasiyasini dastlabki konsentrasiya bilan solishtirilganda, 2 xafta davolashdan keyin 2,2 log ga va 16 xafta davolashdan keyin 3,4 log ga o‘rtacha pasayishini tasdiqlaydi.

Dolutegravir erkaklar va ayollarning jinsiy yo‘llarida aniqlanadi. Servikovaginal suyuqlik, sersikal va vaginal to‘qimalardagi AUC muvozanat xolatidagi qon plazmasidagi shunday ko‘rsatgichining 6-10% ni tashkil qilgan. Urug‘ suyuqligidagi AUC 7% ni, to‘g‘ri ichak to‘qimalarida esa – qon plazmasidagi muvozanat konsentrasiyasidagidan 17% ni tashkil qilgan.

Metabolizmi

Dolutegravir asosan uridin-difosfatglyukuronoziltransferaza (UDF-GT1A1) CYP3A izofermentning axamiyatsiz komponenti bilan metabolizsga uchraydi (odamlarda balans massasini tadqiqotda umumiy qabul qilingan dozaning 9,7%). Dolutegravir qon plazmasida aylanib yuruvchi asosiy birikma xisoblanadi. Dolutegravir o‘zgarmagan xolda buyrak orqali oz miqdorda (dozaning ≤1%) chiqariladi. Ichga qabul qilingan umumiy dozaning 53% o‘zgarmagan xolda axlat bilan chiqariladi. Bu dori preparatini to‘liq yoki qisman to‘liq bo‘lmagan so‘rilishi yoki glyukuronid kon‘yugatini safro bilan chiqarilishni, u keyinchalik ichakda dastlabki birikma xosil bo‘lishi bilan parchalanishi mumkinligi bilan tushintirilishi ma‘lum emas. Ichga qabul qilingan umumiy dozaning 31% buyrak orqali dolutegravirning glyukuronid efiri (umumiy dozaning 18,9%), N-dealkillangan metaboliti (umumiy dozaning 3,6%) va benzil karbonining oksidlanishi yo‘li bilan xosil bo‘lgan metaboliti (umumiy dozaning 3,0%) shaklida chiqariladi.

Chiqarilishi

Dolutegravirning yakuniy yarim chiqarilish davri taxminan 14 soatni, tahminiy klirensi (CL/F) esa – 0,56 l/s ni tashkil qiladi.

Pasientlarning aloxida guruxlari

Bolalar

OITV-1 infeksiyalangan ilgari antiretrovirusli davolash qabul qilgan 23 nafar bolalar va 12 dan 18 yoshgacha bo‘lgan o‘smirlarni o‘z ichiga olgan pediatrik tadqiqotda, 10 bolalardagi dolutegravirning farmakokinetikasini ma‘lumotlari, TivikayTM preparatini sutkada 1 marta 50 mg dozada qabul qilish, bolalar va o‘smirlarda dolutegravirning ekspozisiyasini, TivikayTM preparatini sutkada 1 marta 50 mg dozada qabul qilgan kattalardagidek ekspozisiyaga olib kelganligini ko‘rsatdi. (1 Jadvalga qarang).

  1. Jadval Bolalardagi farmakokinetik parametrlari (n=10)

Yosh/tana vazni

 

 

 

TivikayTM preparatining dozasi Dolutegravirning farmakokinetik parametrlarini baxolash

o‘rtacha geometrik (KV%)

     AUC(0-24)

mkg.s/ml

 Smax mkg/ml     S24 mkg/ml
12 dan ≤18 yoshgacha  ≥40 kga 50 mg sutkada

1 martaa

      46 (43)      3,49 (38)       0,90 (59)

Tana vazni bo‘lgan a 37 kg bir pasient sutkada 1 marta 35 mg olgan.

Keksa yoshli pasientlar

OITV-1 bilan infeksiyalangan kattalarda olingan ma‘lumotlarni qo‘llash bilan olingan Dolutegravirning populyasion farmakokinetik taxlili, dolutegravirning farmakokinetik parametrlariga yoshning klinik axamiyatli ta‘siri yo‘qligini ko‘rsatadi.

65 yoshdan oshgan pasientlarda dolutegravirning farmakokinetikasi yuzasidan ma‘lumotlar cheklangan.

Buyrak funksiyasining buzilishi bo‘lgan pasientlar

O‘zgarmagan ta‘sir etuvchi moddaning buyrak klirensi dolutegravirning chiqarilishini ikkinchi darajali yo‘li xisoblanadi. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi (KK ≤ 30 ml/min) bo‘lgan pasientlarda  dolutegravirning farmakokinetikasini tadqiqotlari o‘tkazilgan. Og‘ir darajali buyrak yetishmovchiligi (KK ≤ 30 ml/min) bo‘lgan pasientlar va sog‘lom ko‘ngillilar orasida  klinik axamiyatli farmakokinetik farqlar kuzatilmagan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish to‘g‘irlash talab qilinmaydi. Dolutegravir dializda bo‘lgan pasientlar guruxida tekshirilmagan, shunga qaramay, farmakokinetikasida farqlar kutilmaydi.

Jigar funksiyasining buzilishi bo‘lgan pasientlar

Dolutegravir metabolizmga uchraydi va asosan jigar orqali chiqariladi. O‘rtacha darajali jigar yetishmovchiligi (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha V sinfi) bo‘lgan 8 nafar pasient va 8 nafar sog‘lom ko‘ngillilar qiyoslangan tadqiqotda, ikkala guruxda dolutegravirning 50 mg bir martalik dozasining ta‘siri bir xil bo‘lgan. Og‘irligi yengil yoki o‘rtacha darajali jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritish talab qilinmaydi. Dolutegravirning farmakokinetikasiga og‘ir darajali jigar yetishmovchiligining ta‘siri o‘rganilmagan.

Dori preparatlarni metabolizmini chaqiruvchi fermentlar polimrofizmi

Dori vositalarini metabolizmini chaqiruvchi  fermentlarning ko‘p uchraydigan polimorfizmlari dolutegravirning farmakokinetikasini klinik axamiyatli darajada o‘zgartirishi yuzasidan dalillar yo‘q. Sog‘lom ko‘ngillilar va  UDF-GT1A1 genotiplari bo‘lgan pasientlar (n=7) ishtirokidagi, ularda dolutegravirning kuchsiz metabolizmi aniqlangan klinik tadqiqotlarda olingan farmakogenomli namunalarni ishlatish bilan o‘tkazilgan meta-taxlilda, UDF-GT1A1 orqali normal metabolizm bilan assosiasiyalangan genotiplari bo‘lgan pasientlar  (n=41) ga nisbatan, dolutegravirning klirensi 32% ga pasaygan, AUC esa 46% ga yuqori bo‘lgan. CYP3A4, CYP3A5 va NR112 izofermentlarning polimorfizmi dolutegravirning farmakokinetikasidagi farqlar bilan bog‘liq bo‘lmagan.

Jins

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokidagi (erkaklar n=17, ayollar n=24) tadqiqotlarda olingan ma‘lumotlar asosida, dolutegravirning ta‘siri erkaklarga qaraganda, ayollarda biroz yuqori (taxminan 20% ga) ekanligi aniqlangan. Katta pasientlar ishtirokidagi Faza IIb va Faza III klinik tadqiqotlarda olingan umumlashtirilgan farmakokinetik ma‘lumotlarni ishlatish bilan populyasion farmakokinetik taxlil, dolutegravirning farmakokinetikasiga jinsning klinik axamiyatli ta‘sirini ko‘rsatmagan.

Irqga mansublik

Katta pasientlar ishtirokidagi Faza IIb va Faza III klinik tadqiqotlarda olingan umumlashtirilgan farmakokinetik ma‘lumotlarni ishlatish bilan populyasion farmakokinetik taxlil, dolutegravirning farmakokinetikasiga irqning klinik axamiyatli ta‘sirini ko‘rsatmagan. Yaponiya vakillari ichga bir marta qabul qilganlaridan keyin dolutegravirning farmakokinetikasi g‘arb xalqlaridagi (AQSH vakillari) farmakokinetikaga o‘xshashligi isbotlangan.

V yoki S gepatiti virusi koinfeksiyasi

Populyasion farmakokinetik taxlil, S gepatiti virusi koinfeksiyasining dolutegravirning ta‘siriga klinik axamiyatli ta‘sir qilmasligini ko‘rsatgan. V gepatiti koinfeksiyasi bo‘lgan pasientlar xaqida ma‘lumotlar cheklangan.

Klinik tadqiqotlar

Ilgari antiretrovirusli davolash olmagan pasientlar

Ilgari antiretrovirus preparatlar bilan davolanmagan OITV-infeksiyalangan pasientlardagi dolutegravirning samaradorligi xaqidagi ma‘lumotlar, ikkita randomizasiyalangan, xalqaro, ikki tomonlama yashirin, faol nazorat preparati bilan SPRING-2 (ING113086) (ma‘lumotlar 96-xafta davomida olingan) va  SINGLE (ING114467) tadqiqotlarda olingan natijalarga asoslangan. Samaradorligi shuningdek 48-xaftalik ochiq faol nazoratli FLAMINGO (ING114467) tadqiqot natijalari va 144 xaftagacha olingan SINGLE tadqiqotning ochiq fazasining qo‘shimcha ma‘lumotlari bilan xam tasdiqlangan.

SPRING tadqiqotda 822 OITV-1 infeksiyalangan, ilgari antiretrovirusli davolash  (ARD) qabul qilmagan katta pasientlar, randomizasiyalanganlar va eng kamida bir doza TivikayTM preparatini 50 mg sutkada 1 marta yoxud raltegravirni (RAL) 400 mg sutkada 2 marta, ikki qaytar transkreptazaning nukleozidli ingibitorlarini (TTNI) fiksasiyalangan dozalarini (abakavir/lamivudin (AVS/ZTS) yoki tenofovir/emtrisitabin (TDF/FTC)) ikki tomonlama davolash fonida olganlar. Tadqiqotni boshlash vaqtida pasientlar o‘rtacha 36 yoshli bo‘lgan, 14% pasient ayol jinsiga mansub bo‘lgan, 15% yevropa irqiga mansub bo‘lmagan, 12% V va/yoki S gepatiti koinfeksiyasi bo‘lgan va 2% da S sinfi komplementga bog‘liq sitotoksiklik (KBS) bo‘lgan; bu xarakteristikalar davolash guruxlari orasida o‘xshash bo‘lgan.

SINGLE tadqiqotda 833 nafar pasient randomizasiyalangan va eng kamida bir doza TivikayTM preparatini 50 mg sutkada 1 marta yoki fiksasiyalangan majmuada abakavir/lamivudin (Tivikay + AVS/ZTS) qo‘shib yoki fiksasiyalangan dozali efavirenz – tenofovir – emtrisitabin majmuasini (EFV/TDF/FTC) qabul qilganlar. Tadqiqotni boshlash vaqtida pasientlar o‘rtacha 35 yoshli bo‘lgan, 16% pasient ayol jinsiga mansub bo‘lgan, 32% yevropa irqiga mansub bo‘lmagan, 7% pasientda S gepatiti koinfeksiyasi bo‘lgan va 4% da S sinfi komplementga bog‘liq sitotoksiklik (KBS) bo‘lgan; bu xarakteristikalar davolash guruxlari orasida o‘xshash bo‘lgan.

SPRING-2 va SINGLE tadqiqotlarda davolashning 48 xaftasida birlamchi yakuniy nuqta va boshqa natijalar (shu jumladan asosiy dastlabki kovariantlar bo‘yicha natijalar) 2 Jadvalda keltirilgan.

  1. Jadval SPRING-2 va SINGLE tadqiqotlarda 48 xaftadan keyingi

                                randomizasiyalangan davolashning virusologik natijalari

                                                (darhol aks etish algoritmi)

                SPRING-2                 SINGLE
 

 

tivikaytm

50 mg sutkada 1 marta + 2 TTNI

          N=411

    RAL  400 mg

sutkada 2  marta +

      2 TTNI

        N=411

tivikaytm

50 mg + AVS/ZTS

sutkada 1 marta

          N=411

  EFV/TDF/FTC   sutkada 1 marta

         N=419

    50 RNK OITV-1           nusxa/ml* 88% 85% 88% 81%
Davolash turlari orasidagi farqlar* 2,5% (95% DI:-2,2%, 7,1%) 7,4% (95% DI: 2,5%, 12,3%)
Virusologik javob yo‘q** 5% 8% 5% 6%
48 xaftalik vaqt oralig‘i

da virusologik javob yo‘q

7% 7% 7% 13%
Sabablar        
Noxush ko‘rinish yoki o‘lim sababiga ko‘ra sinalayotgan preparatni tadqiqotni/

qo‘llashni to‘xtatish***

 

2%

 

1%

 

2%

 

10%

Boshqa sabablarga ko‘ra sinalayotgan preparatni tadqiqotni/ qo‘llashni

to‘xtatish****

 

5%

 

6%

 

5%

 

3%

Vaqt intervalida ma‘lumot

lar yo‘q, lekin tadqiqot-

lar davom etmoqda

 

0

 

0

 

0

 

≤1

                        RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml dastlabki kovariantlar bo‘yicha
Qon plazmasidagi dastlabki virusli yuklama (nusxa/ml)  

n / N (%)

 

n / N (%)

 

n / N (%)

 

n / N (%)

 

≤ 100,000                                    267/297 (90%)   264/295 (89%)   253/280 (90%) 238/288 (83%)

≥ 100,000                                      94/114 (82%)     87/116 (75%)   111/134 (83)    100/131 (76%)

CD4 + (xujayralar/mm3) dastlabki soni
      ≤ 200

200  ≤ 350 gacha

≥ 350

 43/55 (78%)

128/144(89%)

190/212(90%)

 34/50 (68%)

118/139(85%)

199/222(90%)

 45/47 (79%)

143/163(88%)

176/194(91%)

 48/62 (77%)

126/159(79%)

164/198(83%)

TTNI asosiy davolash
AVS/ZTS

TDF/FTC

145/169(86%)

216/242(89%)

142/164(87%)

209/247(85%)

         N/A

N/A

       N/A

N/A

Jins
Erkaklar

Ayollar

308/348(89%)

53/63 (84%)

305/355(86%)

46/56 (82%)

307/347(88%)

57/76 (85%)

 

291/356(82%)

47/63 (75%)

Irqiy taalluqlik
Yevropoid irqi

Afro-amerikaliklar/afrikaliklar

/boshqalar

306/348(88%)

 

55/65 (85%)

301/352(86%)

 

50/59 (85%)

255/284(90%)

 

109/130(84%)

238/285(84%)

 

99/133(74%)

 

Yosh (yillar)

 ≤ 50

 ≥ 50

324/370(88%)

37/41 (90%)

312/365(85%)

39/46 (85%)

319/361(88%)

45/53 (85%)

302/375(81%)

36/34 (82%)

 

Izox:

* starifikasiyaning dastlabki omili bo‘yicha muvofiqlashtirilgan.

** AT (AT-asos tartib) sinfini yangiga o‘zgartirgan yoki AT ni protokolga to‘g‘ri kelmaydiganga o‘zgartirgan pasientlar yoki 48-nchi xaftagacha samarasizligi tufayli (faqat SPRING-2 uchun), samaradorligi bo‘lmaganligi yoki yo‘qolishi oqibatida 48-nchi xaftagacha davolashni to‘xtatgan pasientlar va 48-nchi xaftadagi oraliq vaqtda  ≥ 50 nusxaga ega bo‘lgan pasientlarni o‘z ichiga oladi.

*** 1-nchi kundan 48-nchi xaftadagi oraliqni xar qanday vaqtida noxush ko‘rinishlar yoki o‘lim tufayli davolashni to‘xtatgan pasientlarni o‘z ichiga oladi, agar u 48-nchi xaftadagi oraliq vaqtida davolash bo‘yicha virusologik ma‘lumotlar bo‘lmaganligiga olib kelgan bo‘lsa.

**** rozilikni qaytarib olish, keyingi kuzatuv uchun yo‘qotish, boshqa joyga ko‘chib o‘tish, protokoldan chetlashish kabi sabablarni o‘z ichiga oladi.

Izox: AVS/ZTS = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg Kiveksa/Epizikning fiksasiyalangan dozalari (FKD) bilan majmua ko‘rinishida

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtrisitabin 200 mg Atripla FKD ko‘rinishida

N = xar bir guruxdagi pasientlar soni

 

SPRING-2 tadqiqotda 96 kundan keyin dolutegravir guruxida (81%) viremiyaning supressiyasi (RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml), raltegravir guruxidagi (76%) supressiya ko‘rsatkichidan kam bo‘lmagan. CD+ T-xujayralar soni o‘zgarishini o‘rtacha ko‘rsatkichi dastlabki bosqich bilan solishtirganda, TivikayTM preparatini qabul qilgan guruxda 230 xujayra/mm2, va raltegravir guruxida 48 xaftadan keyin, shuningdek dolutegravir guruxida, raltegravir guruxida 96 xaftadan keyingidagi 264 xujayra/mm2 bilan solishtirganda, 276 xujayra mm2 ni tashkil qilgan.

SINGLE tadqiqotda 48 xaftada viremiya supressiyasining ko‘rsatkichi (RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml), birlamchi taxlil asosida (r=0,003) Tivikay + AVS/ZTS guruxida 88% ni tashkil qilgan, bu guruxidagi ko‘rsatkichdan (81%) yuqori bo‘lgan. 96 xaftada viremiyaning supressiyasi saqlangan, Tivikay + AVS/ZTS guruxida (80%) samaradorlik EFV/TDF/FTC guruxiga (72%) nisbatan yuqori bo‘lgan, davolash turlari orasidagi farq 8,0 (2,3; 13,8) ni tashkil qilgan, r=0,006. SINGLE tadqiqotida 48 xaftadan keyin CD+ T-xujayralar sonining o‘zgarishini muvofiqlashtirilgan o‘rtacha ko‘rsatkichi, dastlabki daraja bilan solishtirganda, Tivikay + AVS/ZTS qabul qilgan pasientlar guruxida 267 xujayra/mm2 va EFV/TDF/FTC guruxida 208 xujayra/mm2 ni tashkil qilgan. Muvofiqlashtirilgan farqlar va 95% li II 58,9 (33,4; 84,4) ni tashkil qilgan, r≤0,001 (stratifikasiyaning dastlabki omillari bo‘yicha muvofiqlashtirilgan takroriy o‘lchashlar modeli: boshqa omillar orasida RNK OITV-1 va CD+ T-xujayralarning dastlabki soni).  Ushbu taxlil oldindan aniqlangan va ko‘p sonligi bo‘yicha muvofiqlashtirilgan. SINGLE tadqiqotda 48 xaftadan keyin viremiya supressiyasiga erishishning o‘rtacha vaqti Tivikay + AVS/ZTS qabul qilgan pasientlar guruxida 28 kunni va EFV/TDF/FTC guruxida 84 kunni tashkil qilgan; r=0,0001. Ushbu taxlil oldindan aniqlangan va ko‘psonligi bo‘yicha muvofiqlashtirilgan. Tivikay + AVS/ZTS qabul qilgan pasientlar guruxida viremiya supressiyasiga erishishning o‘rtacha vaqti 28 kunni va EFV/TDF/FTC guruxida 84 kunni tashkil qilgan (r≤0,0001). Ochiq fazada 144 xaftada viremiya supressiyasi saqlangan, Tivikay + AVS/ZTS (71) guruxida samaradorlik EFV/TDF/FTC guruxiga qaraganda yuqori (63%) bo‘lgan, davolash turlari orasidagi farq 8,3 (2,0; 14,6) ni tashkil qilgan. SPRING-2 tadqiqotdagi bo‘lgani kabi, SINGLE tadqiqotda ham davolashni turli ko‘rinishlarida viremiyaning supressiyasi (RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml) dastlabki xarakteristikalar (jins, irqiy taalluqlik va yosh) bo‘yicha bir xil bo‘lgan.

SINGLE va SPRING-2 tadqiqotlarda 96 xaftadan keyin dolutegravirni o‘z ichiga olgan davolash guruxlarida InI ga chidamliligi bo‘lgan yoki asosli davolash olish vaqtida paydo bo‘lgan chidamlilikda mutasiyalar aniqlangan emas. SPRING-2 tadqiqotda raltegravir guruxidagi to‘rt pasientda, TTNI chaqirgan asosiy mutasiyalar paydo bo‘lgan, va bir pasientda raltegravirga chidamlilik rivojlangan; SINGLE tadqiqotda EFV/TDF/FTC guruxidagi olti nafar pasientda TTNI ga chidamlilik bilan bog‘liq bo‘lgan mutasiyalar paydo bo‘lgan, bir pasientda esa TTNI chaqirgan asosiy mutasiya paydo bo‘lgan.

Ochiq, faol nazoratli FLAMINGO (ING114915) tadqiqotda OITV-1 bilan infeksiyalangan ilgari antiretrovirusli davolash qabul qilmagan 484 nafar katta pasientlar TivikayTM preparatini sutkada bir marta 50 mg li  bir martalik dozasini yoki darunavir/ritonavirni (DRV/r) 800 mg/100 mg sutkada bir marta qabul qilish uchun ikkala xolda fiksasiyalangan dozada ikkita QTNI bilan davolash fonida (AVS/ZTS, yoki TDF/FTC) randomizasiyalangan,. Pasientlar yoshining dastlabki medianasi 34 yoshni tashkil etgan, 15% ayol jinsli, 28% noevropa irqili, 10% V va/yoki S gepatiti bilan infeksiyalangan, va 3% S sinfi KBS bo‘lgan; bu xarakteristikalar davolash guruxlari orasida o‘xshash bo‘lgan. 48 xaftada Tivikay guruxida (90%) viremiya supressiyasi (RNK OITV-1 ≤ nusxa/ml) DRV/r guruxidagiga (83%) qaraganda yaqqolroq bo‘lgan. Ulushi va 95% li II bo‘yicha muvofiqlashtirilgan farq 7,1% (0,9; 13,2) ni tashkil qilgan, r=0,025. 96 xaftada viremiya supressiyasi TivikayTM preparati guruxida (80%), DRV/r (68%) guruxiga qaraganda samaraliroq bo‘lgan. TivikayTM preparati yoki DRV+RTV bilan davolash guruxi pasientlarida davolash vaqtida, InI, IP yoki TTNI ga rezistentlikka olib keluvchi birlamchi mutasiyalarni paydo bo‘lishi kuzatilmagan.

Barqaror virusologik javob SPRING-1 (ING112276) tadqiqotda namoyish qilingan, unda 96 xaftadan keyin TivikayTM preparatini sutkada bir marta 50 mg dozada olgan (n=51) 88% pasientlada RNK OITV-1, efavirenz guruxidagi (n=50) pasientlardagi 72% bilan solishtirganda ≤50 nusxa/ml ni tashkil qilgan. TivikayTM preparati sutkada bir marta 50 mg dozada qo‘llanganda, 96 xafta davomida InI chaqirgan chidamlilik yoki asosiy davolash fonida paydo bo‘lgan chidamlilik chaqirgan mutasiyalar aniqlangan emas.

Antiretrovirus preparatlarni ilgari qabul qilgan pasientlar (va integraza ingibitorlarini qabul qilmagan pasientlar)

SPRING (ING111762) xalqaro ko‘p markazli ikki tomonlama yashirin tadqiqotda OITV-1 bilan infeksiyalangan ilgari antiretrovirus preparatlar bilan davolanmagan 719 katta pasientlar gruxlarga randomizasiyalangan va sutkada bir marta 50 mg TivikayTM preparati yoki sutkada ikki marta 400 mg raltegravir qabul qilganlar, tadqiqodchi tanlagan asosli tartib (AT) 2 preparatdan tashkil topgan (shu jumladan kamida bitta to‘liq butunlay faol preparatni o‘z ichiga olgan). Dastlabki bosqichda pasientlarning yoshi 43 ni tashkil qilgan, 32% pasient ayol jinsiga mansub bo‘lgan, 50% noevropoid irqga mansub bo‘lgan, 16% da V va/yoki S gepatiti viruslari bilan yondosh infeksiyasi bo‘lgan, 46% da esa S sinfi komplementiga bog‘liq sitotoksiklik (KBS) bo‘lgan. Barcha pasientlarda eng kamida antiretrovirus davolashning (ARD) ikki sinfiga chidamlilik, 49% pasientlarda esa dastlabki darajada ARD  eng kamida uch sinfiga chidamlilik bo‘lgan.

SPRING tadqiqotdagi 48 xaftadan keyingi natijalar (shu jumladan asosiy dastlabki kovariantlar bo‘yicha natijalar) 3 Jadval  da berilgan.

  1. Jadval SPRING tadqiqotda 48 xaftadan keyingi randomizasiyalangan

                               davolashning virusologik natijalari.

                                                                   (darxol aks etish algoritmi)       

                          SPRING  
 

 

                              Tivikaytm 

                                                    50 mg

                                         sutkada 1  marta + BR

                                                    N=345§

                                                       RAL  400 mg

                                                sutkada  2  marta +

                                                            BR

                                                        N=361§

 
    RNK OITV-1 50 nusxa/ml 71% 64%  
Davolash turlari orasidagi muvofiqlashtirilgan farqlar*          7,4% (95% DI: 0,7%; 14,2%)  
Virusologik javob yo‘q 20% 28%  
48 xaftada virusologik javob yo‘q

Sabablar

Noxush ko‘rinish yoki o‘lim oqibatida sinalayotgan preparatni tadqiqotni/

qo‘llashni to‘xtatish*

Boshqa sabablarga ko‘ra sinalayotgan preparatni tadqiqotni/ qo‘llashni

to‘xtatish**

Vaqt intervalida ma‘lumotlar yo‘q, lekin tadqiqotlar davom etmoqda

9%

 

 

3%

 

 

5%

 

 

2%

9%

 

 

4%

 

 

4%

 

 

1%

 
RNK OITV-1 dastlabki kovariantlar bo‘yicha≤50 nusxa/ml  
Qon plazmasidagi dastlabki virus yuklamasi (nusxa/ml) n / N (%)

 

n / N (%)  
≤ 50 000  nusxa/ml

≥ 50 000  nusxa/ml

186/249 (75%)

65/105 (62%)

180/254 (71%)

50/107 (47%)

 
CD4 + (xujayralar/mm3) dastlabki soni  
   ≤ 50                                                                       33/62 (53%)              30/59 (51%)

50 dan  ≤ 200 gacha                                                77/111(69%)             76/125(61%)

200 dan  ≤ 350 gacha                                              64/82 (78%)              53/79 (67%)

≥ 350                                                                     77/99 (78%)               71/98 (73%)

Asosiy davolash tartibi      
Sezuvchanlikning fenotipik indeksi*** ≤2        70/104 (67%)             61/94 (65%)

Sezuvchanlikning fenotipik indeksi*** =2       181/250(72%)           160/267(63%)

Sezuvchanlikning genotipik indeksi*** ≤2        155/216(72%)           129/192(67%)

Sezuvchanlikning genotipik indeksi*** =2         96/138(70%)            101/169(60%)

Asosiy davolash tartibidagi (AT) DRV/r

DRV/r qo‘llanmagan                                                143/214(67%)           126/209(60%)

PI (proteaza ingibitorlari)tomonidan chaqirilgan

mutasiyalar borligida DRV/r ni qo‘llash              58/68 (85%)              50/75 (67%)

PI tomonidan chaqirilgan mutasiyalar

bo‘lmaganda DRV/r ni qo‘llash                                 50/72 (69%)             54/77 (70%)

Jins
Erkaklar

Ayollar

 172/247(70%)

79/107(74%)

    156/238(66%)

74/123(60%)

 
Irqiy taalluqlik
Yevropoid irqi

Afro-amerikaliklar/afrikaliklar

/boshqalar

 133/178(75%)

 

118/175(67%)

     125/175(71%)

 

105/185(57%)

 
Yosh (yillar)da
50

≥ 50

196/296(73%)

55/85 (65%)

305/355(86%)

58/84 (69%)

 
OITV kichik turi
V kichik turi

S kichik turi

Boshqa****

173/241(72%)

34/55 (62%)

43/57 (75%)

159/277(65%)

29/48 (60%)

42/67 (63%)

 
Izox:

* Starifikasiyaning dastlabki omili bo‘yicha muvofiqlashtirilgan.

** 4 nafar pasient bir tadqiqot markazidagi ma‘lumotlarni to‘liqligi sababli samaradorlik taxlilidan chiqarilgan.

*** Sezuvchanlikning fenotipik indeksi (SFI) va sezuvchanlikning genotipik indeksi (SGI)  bilan ARD umumiy soni va AT sifatida aniqlangan, ular sezuvchanlikning fenotipik yoki genotipik tadqiqotlari asosida virusli izolyatlarning dastlabki sezuvchanligi bilan xarakterlanganlar. Asosiy tartib ≤2 ARD, eng kamida bir butunlay faol vosita bilan, lekin, n=11 SFI 0, n=2 SFI 3.

**** Shu jumladan boshqa kichik turlari: majmuaviy (43), F1(32), A1(18), FT(14), qolgan xammasi ≤10.

Izox: AT=asosiy davolash tartibi, RAL=raltegravir, N=xar bir davolash guruxidagi pasientlar soni.

 

SAILING tadqiqotda 48 xaftada Tivikay preparati guruxida viremiya supressiyai (RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml) raltegravir (64%) guruxiga qaraganda statistik jihatdan samaraliroq (71%) bo‘lgan (r=0,030). Viremiya supressiyasi (RNK OITV-1 ≤50 nusxa/ml) bo‘yicha davolash turlari orasidagi farqlar, jinsi, irqiy mansubligi va OITV kichik turi bo‘yicha dastlabki xarakteristikalari bo‘yicha bir xil bo‘lgan. CD+ T-xujayralar sonini o‘rtacha o‘zgarishini ko‘rsatkichlari, TivikayTM preparatini qabul qilgan guruxda dastlabki darajaga nisbatan  24 xaftada 113 xujayra mm3 va 48 xaftada 162 xujayra/mm3 ni; raltegravir guruxida 24 xaftada 106 xujayra mm3 va 48 xaftada 153 xujayra/mm3 ni tashkil qilgan.

Pasientlarning statistik kam miqdorida TivikayTM preparati (4/354, 1%) bilan davolash vaqtida, raltegroavirga (17/361, 5%) qaraganda, integraza geni bo‘yicha chidamlilik rivojlanishi bilan birga davolashga javob bo‘lmaganligi aniqlangan r=0,003).

Integraza ingibitorlariga rezistentligi bo‘lgan pasientlar

TivikayTM preparatini sutkada bir marta 50 mg dozada viruslarga qarshi faolligini 50 mg sutkada ikki marta bilan qiyoslab tadqiqot maqsadida 10 kunlik funksional monoterapiyadan keyin, xalqaro, ko‘pmarkazli ochiq boshlang‘ich faza IIb VICING (ING112961) bir guruxda ketma-ket saflar bilan ikki ketma-ket saflarga dori preparatlarining bir necha sinflariga chidamliligi bo‘lgan, OITV integrazasi ingibitorlariga chidamlilikni xam qo‘shib, pasientlar kiritilgan. Davolashga bo‘lgan javoblar soni preparatni sutkada bir marta qo‘llanganiga nisbatan (OITV RNK o‘zgarishi dastlabki darajaga nisbatan 1,8 log10), sutkada ikki marta qo‘llanganda (OITV RNK o‘zgarishi dastlabki darajaga nisbatan 1,5 log10, muvofiqlashtirilgan farq 0,3 log10, r=0,017), yuqori bo‘lgan. Javoblar sonini ancha oshishi TivikayTM preparatini sutkada ikki marta qo‘llash bilan doimiy qo‘llanganda va davolashning 48 xaftasi davomida asosiy davolash tartibini optimizasiyasi yordamida quvvatlab turilgan (71% ≤50 xujayra/ml bilan solishtirganda 33%, buyurilgan davolashga qarab virusologik javob yo‘qolguncha vaqtni taxlili (Ye) (ITT-E TLOVR). Barcha dozalar uchun bir xil xavfsizlik profili xarakterlidir. Keyinchalik VICING-3 tadqiqotida TivikayTM preparatining sutkada  ikki marta 50 mg dozada qo‘llashni 7-kunlik funksional monoterapiyaga ta‘siri asasiy davolash tartibini optimizasiyasidan keyin va TivikayTM preparati bilan sutkada ikki marta doimiy davolashda o‘rganilgan.

Bir guruxda o‘tkazilgan VICING-3 (ING112574) ko‘p markazli ochiq tadqiqotda, virusologik javob kuzatilmagan ilgari ARD qabul qilgan va faol shaklda yoki anamnezda raltegravirga va/yoki elvitegravirga rezistentlik belgilari bo‘lgan, OITV-infeksiyalangan katta pasientlar, TivikayTM preparatini sutkada ikki marta 50 mg dozada7 kun davomida joriy muvafaqiyatsiz asosiy tartib bilan bir vaqtda, 8 chi kuni ARD asosiy tartibini optimizasiyasi bilan qabul qilganlar. Tadqiqotga kiritilgan bir yuz sakson uch pasientdan 133 nafaridan skrining vaqtida InI ga rezistentlik aniqlangan, 50 nafarida esa anamnezda faqat rezistentlik belgilarigina aniqlangan (lekin skriningda emas). Dastlab pasientlarning o‘rtacha yoshi 48 ni tashkil qilgan, 23% pasient ayol jinsiga mansub bo‘lgan, 29% noevropoid irqiga mansub bo‘lgan, 20% esa V va/yoki S koinfeksiyasi bo‘lgan. CD+ ning o‘rtacha dastlabki qiymati 140 xujayra/mm3, ARD ni avvalgi qo‘llashning o‘rtacha davomiyligi 13 yilni tashkil qilgan, 56% da esa S sinfi KBS bo‘lgan. Pasientlarda dastlabki bosqichda ARD bir necha sinflariga chidamlilik aniqlangan: 79% TTNI ga rezistentlik chaqiruvchi ≥2 asosiy mutasiyalar, 71% PI ga rezistentlik chaqiruvchi ≥2 asosiy mutasiyalar bo‘lgan;  62% ne-R5 virus bo‘lgan. Virousologik javob (VJ) populyasiyasi samarasizlik sababli davolashni to‘xtatgan pasientlarni va protokoldan axamiyatli og‘ishlari (dolutegravirni noto‘g‘ri dozalash, taqiqlangan yo‘ldosh preparatlarni qo‘llash) bo‘lgan pasientlarni istisno qilgan. VJ populyasiya ITT-E populyasiyasining kichik populyasiyasi xisoblanadi.

OITV RNK ni dastlabki qiymati bilan solishtirganda 8 kuni (birlamchi yakuniy nuqta) o‘zgarishining o‘rtacha ko‘rsatgichi 1,4 log10 (95% II – 1,3, -1,5 log10, r≤0,001) tashkil qilgan.. Javob 4 Jadvalda ko‘rsatilgandek, InI ga rezistentlik chaqiruvchi mutasiyalarning dastlabki yo‘nalishi bilan bog‘liq bo‘lgan.

  1. Jadval InI ga rezistentlikni dastlab tanlab olingan mutasiyalar

       guruxi bo‘yicha 8-chi kuniga virusologik javob

                                    (qon plazmasidagi OITV-1 RNK konsentrasiyasi)

      [8-chi kuniga virusologik javob (VJ) populyasiyasi]

 

InI ga rezistentlik mutasiyalari paydo bo‘lgan gurux Pasietlar miqdori

(VJ) populyasiya

8-chi kuni dastlabki daraja bilan solishtirganda o‘zgarishning o‘rtacha ko‘rsatki-

chi (SO)

     8-chi kuni

   %≥log10     pasayishi**

Mutasiyalarni yo‘qligi Q148H/K/R*          124   -1,60 (0,52)          92%
Q148 + 1 ikkilamchi mutasiya**            35   -1,18 (0,52)          71%
Q148 + ≥ ikkilamchi mutasiya **            20   -0,92 (0,81)          45%
* InI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ga rezistentlikning birlamchi mutasiyalari yoki faqat anamnezdagi InI ga rezistentlik belgilarini o‘z ichiga oladi

** 8 kuni OITV RNK ≤50 nusxa/ml li pasientlarni xam qo‘shib

*** G140A/C/S, E138A/K/T, L741

 

Monoterapiya fazasidan keyin pasientlarda davolashning asosiy tartibini optimallashtirish imkoniyati bo‘lgan.

Ishtirokni tadqiqotning 24 xaftasida yakunlagan yoki ma‘lumotlarni yig‘ishni yakunlash sanasigacha tadqiqotdan chiqan 183 nafar  pasientdan 126 (69%) nafarida 24 xaftada virusli yukdama RNK ≤ 50 nusxa/ml bo‘lgan (ITT-E, darxol aks etish algoritmi). Qo‘shimcha ikkilamchi mutasiyalari bilan Q148 mutasiyalari bo‘lgan virusli pasientlarda, 24 xaftada javoblar soni past bo‘lgan. Dastlabki bosqichdagi sezuvchanlikning umumiy ko‘rsatkichi (SO‘K) 24 xaftadagi javob bilan bog‘liq bo‘lmagan.

  1. Tablisa InI va SUK OVR ga rezistentlikning dastlabki tanlab olingan mutasiyalar guruxi bo‘yicha virusologik javob

(OITV-1 RNK ≤ 50nusxa/ml, darxol aks etish algoritmi)

42 xafta, VJ populyasiyasi

InI ga rezistentlik mutasiyalari paydo bo‘lgan gurux  

SUK=0

 

SUK=1

 

SUK=2

 

SUK≤2

 

Jami

Q148H/K/R mutasiya-

larni yo‘qligi

 

4/4(100%)

 

35/40(88%)

 

40/48(83%)

 

17/22(77%)

 

96/114(84%)

Q148 + 1 ikkilamchi mutasiya1  

2/2(100%)

 

8/12(67%)

 

10/17(59%)

 

 

20/31(65%)

Q148 +≤2 ikkilamchi mutasiya2  

1/2(50%)

 

2/11(18%)

 

1/3(33%)

 

 

4/16(25%)

1N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q, yoki faqat anamnezdagi InI ga chidamlilik belgilari.

2G140A/C/S, E138A/K/T, L741

SUK: sezuvchanlikning umumiy ko‘rsatkichi [umumiy genotipik va fenotipik chidamlilik (Monogram Biosciences Net Assessment)]

48-chi xaftada javoblar soni OITV-1 RNK ≤ 50nusxa/ml (darxol aks etish algoritmi) bo‘lgan 116/183 (63%) pasientlarda darajasi saqlanib qolgan. Q148 bilan bog‘liq bo‘lgan qo‘shimcha ikkilamchi mutasiyalari bo‘lgan Q148 mutasiyali pasientlarda xam 48-chi xaftada saqlanib qolgan.

48-chi xaftada 88/113 (78%) pasientda Q148 mutasiyalar bo‘lmagan, 19/31 (61%) pasientda Q148 + 1 mutasiyalar va 4/16 (25%) da Q148 + ≤2 mutasiyalar (VJ populyasiyasi, darxol aks etish algoritmi) aniqlangan. Dastlabki bosqichda sezuvchanlikning umumiy ko‘rsatkichi (SUK) 48-chi xaftadagi javob bilan bog‘liq bo‘lmagan.

Viremiya supressiyasining ko‘rsatkichi (OITV-1 RNK ≤ 50nusxa/ml) dastlabki xarakteristikalar (jins, irqqa mansublik va yosh) bo‘yicha guruxlar orasida bir xil bo‘lgan. CD+ T-xujayralar sonini o‘zgarishi, VIKING-3 tadqiqotida kuzatilgan ma‘lumotlar asosida, dastlabki bosqich bilan solishtirilganda 24 xaftada 61 xujayra/mm2 va 48 xaftada 110 xujayra/mm2 ni tashkil qilgan.

Integraza ingibitorini saqlovchi, va InI ga birlamchi genotipik chidamliligi bo‘lgan, ilgari ARD olgan 30 OITV-infeksiyalangan katta pasientlar ko‘pmarkazli ikki tomonlama yashirin plasebo-nazoratli VIKING-4 (ING116529) tadqiqotlarda, skrining vaqtida, randomizirlash tartibida sutkada ikki marta 50 mg dolutegravir yoki 7 kun davomida samarasiz tartib ishlatish bilan plasebo olish uchun guruxlarga taqsimlangan. 8-nchi kundan boshlab barcha pasientlar dolutegravirni optimallashtirilgan asosiy davolash tartibi bilan birga ravishda qabul qilganlar. Dastlab ochiq pasientlar yoshining medianasi 49 yoshni tashkil qilgan, 20% ayol jinsiga mansub bo‘lgan, 58% noevropoid irqiga mansub bo‘lgan va 23% da yondosh V va/yoki S gepatiti infeksiyasi bo