Vorifung

·      Вориконазол ёки препаратнинг ёрдамчи моддага ўта юқори сезувчанлик.

·      Қуйидаги препаратлар билан бир вақтда қўлланилганда ("Бошқа дори воситалар билан ўзаро таъсири" бўлимни қаранг):

о QT интервалини узайтиришига олиб келиши мумкин бўлган CYP3A4 изоферменти: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид ёки хинидин;

о Сиролимус;

o      Рифампицин;

о Карбамазепин ва узоқ таъсир этувчи барбитуратлар (фенобарбитал);

о Эфавиренз400 мг ва юқорироқ дозаларда суткада бир марта (вориконазол билан стандарт дозаларда);

Эҳтиёткорлик билан

·      Бошқа препаратларга юқори сезувчанлик - азолларҳосилалари;

·      Оғир даражали жигар ва/ёки буйрак етишмовчилиги;

·      Аритмиялардан олди ҳолатлар: QT интервалини туғма ёки орттирилган узайиши, кардиомиопатия, айниқса юрак етишмовчилиги билан, синусли брадикардия, клиник кўринишлари билан аритмия мавжудлиги, бир вақтда QT интервалини узайишини чақирувчи препаратлар қабул қилиш;

·      Гипокалиемия, гипомагниемия ва гипокальциемия каби электролит бузулишлари бўлган пациентларда қўлланиши.

о Ритонавир, юқори дозаларда (400 мг ва юқорироқ суткада икки марта);

оCYP3A4 изоферментини субстратлари ҳисобланадиган, қоракуя алкалоидлари (эрготамин, дигидроэрготамин);

о Тешилган дала чойи (цитохром Р450 изоферментлари индуктори ва Р - гликопротеин);

·      2 ёшгача бўлган болаларда қўллаш мумкин эмас.

Вориконазол триазоллар структурали анитибиотиклар гуруҳига мансуб замбуруғларга қарши препарат ҳисобланади. Вориканазолнинг таъсир механизми замбуруғ цитохром Р450 га боғлиқ 14α-стеролни деметилизациясини ингибиция қилиниши билан боғлиқ. In vitro шароитида вориканазол кенг доирали замбуруғларга қарши фаолликка эга ва  Сandida spp.га (шу жумладан флуконазолга чидамли С. krusei штаммлари ва С. glabrata ва С. albicans штаммларига чидамли) барча ўрганилган  Aspergillus sp. штаммларига нисбатан, ва шунингдек охирги вақтда жуда мухим бўлган  патоген замбуруғлар,шу жумладан Scedosporium ёки Fusarium нисбатан фаол, улар мавжуд  бўлган замбуруғ  воситаларга сезувчанлиги чекланган.

Клиник самарадорлигиAspergillus spp, шу жумладан A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., шу жумладан C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. Tropicalis ва C. guilliermondii, Scedosporium spp., шу жумладан,S. apiospermum  S. prolificans, ва Fusarium spp.чақирган инфекцияларда намоён қилинган.

Препарат бошқа замбуруғли инфекцияларда қўлланилганда  (қисман ёки тўлиқ жавоб билан)

Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,Exserohilum rostratum,  Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madureila mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp.шунингдек  P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ва Trichosporon spp., шу жумладан  Т. Вeigelii.чақирган инфекцияларни айрим холатларни ўз ичига олган. In vitro шароитида вориконазолни Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum клиник штаммларига нисбатан фаоллиги намоён қилинган.Кўпчилик штаммларни ўсиши вориконозолнинг 0,05 дан 2 мкг/мл гача концентрацияларда сусайтирилган. In vitro шароитида Curvularia spp.  ва Sporothrix spp.  нисбатан вориконазолни фаоллиги аниқланган, аммо унинг клиник аҳамияти номаълум.

Вориконазолнинг фармакокинетик кўрсаткичлари аҳамиятли индивидуаларо вариабеллик билан ҳарактерланади,унинг фармакокинетикаси тўйдирилган метаболизм хисобига нопропорционал ҳисобланади. Вориконазолнинг дозаси оширилганда, "концентрация-вақт" (AUCt) эгри остидаги майдонининопропорционал  (яққолроқ намоён бўлган) ошиши кузатилади.Вориконазол вена ичига юборилганда мувозанатли концентрацияси биринчи 24 соат давомида эришилади. Агар препарат ўртача (тўйдирилмаган) дозаларда суткада 2 марта буюрилса, вориконазолни тўпланиши кузатилади, кўпчилик пациентларда мувозанатли концентрациялар 6 кунга эришилади.

Тақсимланиши

Мувозанатли концентрацияда вориконазолни ўртача тақсимланиш ҳажми тахминан  4,6 л/кг ни ташкил қилади, тўқималарда вориконазолни фаол тақсимланишини кўрсатади. Қон плазма оқсиллари билан боғланиши 58 % ни ташкил қилади. Вориконазол гематоэнцефалик тўсиқ орқали ўтади ва орқа мия суюқлигида аниқланади.

Метаболизм

In vitro шароитида ўтказилган тадқиқотлар маълумотлар бўйича вориконазол CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 изоферментлар таъсирида метаболизмга учрайди. Вориконазолни метаболизмда яққол генетик полиморфизмга эга бўлган CYP2C19 изоферменти муҳим роль ўйнайди, шу туфайли 15-20 % келиб чиқиши осиё вакилларида ва 3-5 % европа ва негроид ирқи вакилларида вориконазолни секинлашган метаболизми бўлиши мумкин.

Вориконазолни асосий метаболити N-оксид ҳисобланади, унинг ҳиссаси радиофаол нишон билан қон плазмасидаги айланувчи умумий миқдорини тахминан 72 % ни ташкил қилади, бу метаболит минимал замбуруғларга қарши фаолликка эга ва вариконазолни клиник самарасига таъсир қилмайди.

Чиқарилиши

Вориконазол жигарда биотрансформациясидан кейин метаболитлар кўринишида чиқарилади; препаратнинг юборилган дозасини 2% камбуйраклар орқали ўзгармаган кўринишида чиқарилади.Кўп марта вена ичига юборилгандан кейин препаратнинг дозасини тахминан 80 % сийдикда аниқланади. Умумий дозани асосий қисми (>94 %) вена ичига юборилгандан кейин биринчи 96 соат давомида чиқарилади.

Вариконозолни ярим чиқрилиш даври (Т_1/2)дозага боғлиқ ва  тахминан 6 соатни ташкли қилади. Фармакокинетикаси нопропорционал бўлгани сабабли Т_1/2 қиймати вориконазолни тўпланиши ёки чиқарилишини олдиндан айтишга йўл қўймайди.

Пациентлар махсус гуруҳлари

Кекса пациентлар

Ёш ва кекса пациентларда вориконазолни хавфсизлик профили фарқланмайди. Ёшига қараб вориконазолни дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Болалар

Болаларда катталарга қараганда юқори инивидуаларо вариабеллик кузатилади. Болалар ва катталар популяциясини солиштирилиши болаларда вориконазолни 9 мг/кг тўйинган дозаси юборилгандан кейин фармакокинетик эгири остидаги таҳмин қиланаётган майдони катталарда 6 мг/кг тўйинган дозаси юборилгандан кейин солиштириб бўлади. Болаларда самарани бир маромда ушлаб турувчи  доза сутдкада 2 марта 4 мг/кг ва 8 мг/кг юборилгандан кейин тахмин қилинатган умумий концентрацияси катталарда самарани бир маромда ушлаб турувчи доза суткада 2 марта 3 мг/кг ва 4 мг/кг юборилгандан кейин солиштириб бўлади.

Вена ичига 8 мг/кг дозада юборилганда ичига 9 мг/кг доза қабул қилинганда вориконазолни концентрацияси  2 марта юқори.

Жигар массаси ва тана массаси ўзаро нисбати катта бўлгани туфайли болаларда олинган маълумотлар катталарга  қараганда тезроқ чиқарилиши тўғрисида  далил беради.

Кўпчилик ўсмирларда қон плазмасида вориконазол концентрацияси катта пациентлар шу қийматига тўғри келади. Шунга қарамасдан катталар билан нисбатан вориконазол концентрациясининг камроқ қиймати тана вазни кам бўлган айрим ўсмирларда кузатилган ва болаларда шу кўрсаткичлари болаларга яқинроқ бўлган. Популяцион фармакокинетик таҳлилга асосланиб тана вазни 50 кг камроқ 12 ёшда 14 ёшгача бўлган ўсмирлар вориконазолни болаларга қабул қилиш учу тавсия қилинган дозасинин қабул қилиш керак.

Буйрак функциясини бузилиши

Буйрак етишмовчилигини яққоллиги препаратни қон плазмаси оқсиллари билан боғланишига таъсир қилмайди. Ўртача ёки оғир даражали  функциясини бузилиши бўлган пациентларда (қон зардобида креатинин концентрацияси >220 мкмоль/л ёки 2,5 мг/дл) препаратни таркибига кирувчи натрий бетадексасульфобутилати – ёрдамчи моддани тўпланиши кузатилади.

Жигар функциясини бузилиши

Жигар функциясини бузилиши вориконазол қон плазма оқсиллари билан боғланишига таъсир қилмайди. Оғир жигар циррози  бўлган пациентларда вориконазол фармакокинетикаси хақида маълумотлар йўқ (Чайлд-Пью таснифи бўйича C синфи).

Ҳомиладор аёлларда вориконазол қўлланиши хақида адекват маълумотлар йўқ

Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар препарат юқори дозаларда репродуктив функцияга токсик таъсир кўрсатишини намоён қилди. Одам учун бўлиши мумкин бўлган хавф номаълум.

Кутиладиган фойда хомила учун мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатлардан ташқари вориконазол хомиладор аёлларда қўллаш лозим эмас.

Кўкрак сути билан чиқарилиши ўрганилмаган. Кутиладиган фойда учун мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатлардан ташқари вориконазол эмизувчи аёлларда қўллаш лозим эмас.

Вориконазол лиофилизатини вена ичига инфузиядан олдин эритиш ва суюлтириш керак.

Инфузия учун эритмани оқим билан юбориш тавсия қилинмайди. Доза кўрсатмаларга, пациентнинг ёшига ва тана вазнига, даволаш схемага қараб индивидуал белгиланади.

Вориконазолни 1-2 соат давомида соатда 3 мг/кг тез бўлмаган тезликда юбориш тавсия қилинади.

Вориконазол бир марта қўллаш учун мўлжалланган, консервантсиз стерил лиофилизат хисобланади. Микробиологик нуқтаи назар препаратни дархол юбориш керак. Уни 2 ⁰С дан 8⁰С хароратда 24 соатдан кўп бўлмаган сақлаш мумкин, фақат эритма назоратли асептик шароитларда  тайёрланган бўлса.

Препаратни қуйидаги эритмалар билан суюлтири мумкин:

Вена ичига юбориш учун 0.9 % ли натрий хлорид эритмаси.

Вена ичига юбориш учун қўшма натрий лактат эритмаси

Вена ичига юбориш учун 5 % ли глюкоза эритмаси ва қўшма натрий лактат эритмаси.

Вена ичига юбориш учун 5 % ли глюкоза эритмаси ва 0.45 % ли натрий хлорид эритмаси.

Вена ичига юбориш учун  5 % ли глюкоза эритмаси.

Вена ичига юбориш учун 5 ли глюкоза эритмаси калий хлорид 20 мэкв эритмасида.

Вена ичига юбориш учун  0.45 % ли натрий хлорид эритмаси.

Вена ичига юбориш учун 5 % ли глюкоза ва 0.9 % ли натрий хлорид эритмаси

Вориконазолни юқорида санаб ўтилган эритмалардан ташқари бошқа эритмалар билан мутаносиблиги номаълум.

Даволашни бошлашдан олдин гипокалиемия гипомагниемия ва гипокальциемия каби электролит бузилишларни тузатиш зарур (шунингдек “Ножўя таъсир” , “Юрак-қон томир тизими” бўлимларни қаранг.)

Катталарда қўлланиши

Биринчи куни ўзида  мувозанатли концентрацияга эришиш учун вориконазолни буюришни вена ичига тавсия  қилинган тўйинтириш  дозасидан бошлаш лозим.

Жадвалда препаратни дозалаш бўйича батафсил  маълумот келтирилган:

Дозани танлаш: даволашни етарли бўлмаган самарадорлигида самарани бир маромда ушлаб турувчи дозани вена ичига хар 12 соатда 4 мг/кг гача ошириш мумкин.

Агар пациентлар препаратни бундай юқорироқ дозада ўзлаштираолмаса, унда вена ичига юбориладиган дозани хар 12 соатда 3 мг/кг гача камайтирилади. Агар вориконазолнинг самарасини бир маромда  ушлаб турувчи доза хар 12 соатда 5 мг/кг гача оширилган бўлса, рифабутин ва фенитоин вориконазол билан бир вақтда қўллаш мумкин (“Махсус кўрсатмалар” ва “Бошқа дори воситалар билан ўзаро таъсири” бўлимларига қаранг).

Даволаш давомийлиги  клиник самара ва микологик тахлил натижаларига боғлиқ.

Кекса одамларда қўлланиши: кекса одамларга дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Буйрак функцияси бузилиши бўлган беморларда қўлланиши: буйрак функциясини ўртача ёки оғир бузилиши бўлган беморларда (креатинин клиренси минутига 50 мл дан кам) сульфобутилэфир бета-циклодекстрин (SBECD)- препаратнинг ёрдамчи компонентини тўпланиши кузатилади.Бундай беморларга вориконазолни ичга қабул қилиш учун буюриш лозим, вена ичига юбориш фойдаси хавфдан устун бўлган холатлар бундан мустасно.  Бундай вазиятларда креатинин даражасини мунтазам назорат қилиш зарур.

Вориконазол минутига 121 мл клиренси билан  гемодиализ вақтида  чиқарилади. Тўрт соатли гемодиализ вориконазолнинг аҳамиятли қисмини чиқарилишига олиб келмайди ва унинг коррекциясини талаб қилмайди. SBECD минутига 55 мл клиренси билан гемодиализ вақтида чиқарилади.

Жигар функцияси бузилиши бўлган беморларда қўлланиши: “жигар” трансаминазалар(АЛТ,АCТ)) фаоллиги ошиши билан намоён бўлувчи жигарни ўткир шикастланишида  дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди. Бундай холатларда уларни кейинчалик ошишини аниқлаш мақсадида жигар функциясини кўрсаткичларини назорат қилиш тавсия қилинади. Енгил  ёки оғирлиги ўртача даражали  жигар циррози  (Child-Pugh A и B) бўлган беморларда вориконазолни стандарт зардор дозаси буюриш, ва самарани бир маромда ушлаб турувчи дозани 2 марта камайтириш тавсия қилинади.

Яққол ифодаланган жигар функциясини бузилиши бўлган беморларда вориконазолни  фақат куталадиган фойда мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатларда буюриш лозим.

Жигар функциясини оғир бузилиши бўлган беморларда препаратнинг токсиклик белгиларини аниқлаш мақсадида даволашни доимий назорат остида ўтказиш зарур.

Болаларда қўлланиши

2 ёшдан кичик болаларда вориконазолнинг хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган, шунинг учун 2 ёшдан кичик бўлган болаларга вориконазолни буюриш тавсия қилинмайди.

Болаларда қўллаш тажрибаси чегаралган, оптимал дозаларни танлашини қийинлаштиради.

Аммо болаларда фармакокинетик тадқиқотларда вориконазолни қуйидаги схемалар бўйича қўлланган.

2 ёшдан<12 ёшгача бўлган болалар.

Болаларда юқорироқ дозаларни фармаоккинетикаси ва ўзлаштираолишлиги ўрганилмаган.

12 ёшдан 16 ёшгача  бўлган ўсмирлар : препарат катталар билан  бир хил буюрилади.

Вориконазол бир марта қўллаш учун флаконларда ишлаб чиқарилади. Флаконни  ичидаги 19 мл инекция учун сув билан эритилади. Натижада 10 мг/мл вориконазол сақловчи 20 мл тиниқ концентрат хосил бўлади. Агар эритгич вакуум таъсирида флаконга тушмаса, унда флаконни ишлатиш мумкин эмас.

Қўллашдан олдин концентратни зарур бўлган  хажми (жадвални қаранг) инфузия  учун тавсия  қилинган мос бўлган эритмага қўшилади (қуйига қаранг). Натижада 0.5-5 мг/ мл сақловчи вориконазол эритмаси ҳосил бўлади.

10 мг/мл Вориконазол концентратининг зарур бўлган ҳажми

Вориконазолнинг антидоти  номаълум. Доза ошириб юборилиши ҳолатларда симптоматик даволаш ўтказиш лозим.

Вориконазол минутига 121 мл клиренс билан гемодиализ ёрдамида чиқарилади.SBECD сульфобутилэфир бета-циклодекстри минутига 55 мл клиренс билан гемодиализ ёрдамида чиқарилади. Доза ошириб юборилган холатда гемодиализ организмдан кориконазол ва SBECD чиқарилишига ёрдам бериши мумкин.

Қўзғатувчиларни ажратиш ва идентификация мақсадида культурал ва бошва лаборатор текширувлар (серология, гистопатология ) учун синамаларни олиш даволашдан олдин ўтказиш лозим. Даволаш культурал ва бошқа лаборатор текширувлар натижалар олишдан олдин бошланиши мумкин, аммо улар мавжуд бўлганида даволашни мувофиқ равишда тузатиш киритиш лозим.

Вориконазолга камайган сезувчанликка эга бўлган клиник штаммлар ажратилган

Лекин оширилган минимал бостирувчи концентрациялар клиник самарадорсизлигини олдиндан айтишга имкон бермаслиги мумкин; бошқа азолларга чидамли бўлган микроорганизмлар билан инфекцияланган беморларда вориконазол самарадор бўлган ҳолатлари маълум. Клиник тадқиқотларга киритилган беморларни мураккаблигини ҳисобга олиб даволашни клиник натижалари ва  In  vitro фаоллиги орасидаги корреляциясини бахолаш қийин; бу препаратга сезувчанлигини бахолашга имкон берувчи вориконазолни чегаралган концентрациялар қиймати аниқланмаган. 

Гепатотоксиклик: вориконазол билан даволанганда жигар томонидан жиддий реакциялар (шу жумладан гепатит, холестаз ва жигар хужайралар етишмовчилиги, шу жумладан ўлим  билан якунловчи). Тез-тез эмас холатлари (0.1-1 %) кузатилади. Жигар томонидан ножўя холатлари кўпинча оғир касалликлари бўлган беморларда кузатилади (асосан қон ҳавфли ўсмалари). Хеч қандай хавф омиллари бўлмаган беморларда жигар томонидан  ўткинчи реакциялар (шу жумладан гепатит ва сариқлик) кузатилади. Жигар функцияларни бузилишлари одатда қайтувчан ва даволаш  тўхтатилгандан кейин ўтиб кетади.

Жигар функциясини мониторинг қилиш: вориконазол билан даволаш вақтида жигар функциясини ,  айниқса жигар синамалрни ва билирубинни мунтазам назорат қилиш тавсия қилинади. Вориконазол билан боғлиқ бўлиши мумкин бўлган жигар касалликлари клиник белгилари пайдо бўлганида даволашни тўхтатиш мақсадга мувофиқлигини мухокама қилиш керак (“Қўллаш усули ва дозалар” бўлимига қаранг)

Буйрак томонидан ножўя ҳолатлар: вориконазол қабул қилаётган оғир беморларда ўткир буйрак етишмовчилик холатлари кузатилади.

Буйрак функциясини мониторинг қилиш: буйрак  функциясини бузилишларни белгиларини аниқлаш мақсадида беморларни назорат қилиш лозим. Шунинг учун лаборатор текширувлар, шу жумладан креатинин зардоб даражасини аниқлаш ўтказиш керак (“Қўллаш усули ва дозалар” бўлимига қаранг).

Инфузион реакциялар:вориконазол вена ичига юборилганда инфузион реакциялар,  асосан “юзга қон қуйилишлари” ва кўнгил айниши кузатилади. Агар бу симптомлар яққол ифодаланган бўлса, даволашни тўхтатиш мақсадга мувофиқлигини мухокама қилиш лозим. ("Ножўя таъсир" бўлимига қаранг).

Тери реакциялари: вориконазол билан даволанганда кам ҳолларда беморларда Стивенс-Джонсон синдроми каби эксфолиативтери реакциялари ривожланади. Тошма пайдо бўлганида беморларни назорат қилиш лозим. Тери шикастланиши кучайса вориконазолни бекор қилиш мақсадга мувофиқ.

Бундан ташқари вориконазолни  қўлланиши, айниқса узоқ даволанганда фотосезувчанлик тери реакциялари билан кечади. Даволаш вафтида беморлар интенсив ёки узоқ муддатли тўғри қуёш нурларидан сақланиш тавсия қилинади.

Циклоспорин ва таролимус (CYP3A4 субстратлари): циклоспорин ёки такролимус қабул қилаётган беморларда вориконазол билан клиник  ахамиятли ўзаро таъсири кузатилиши мумкин. (“Бошқа препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирлар бошқа шакллари” бўлимига қаранг).

Фенитоин (CYP2C9  субстрати ва CYP Р450кучли индукторлари ):фенитоин билан вориконазол бир вақтда қўлланилганда фенитоин даражасини доимий мониторинг қилиш тавсия қилинади. Мумкин қадар фақат кутиладиган  фойда мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатлардан ташқари вориконазол ва фенитоин бир вақтда қўлланишидан сақланиш лозим ("Бошқа препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирлар бошқа шакллари "бўлимига қаранг).

Рифабутин (CYP450 индукторлари):рифабутинвориконазол билан бир вақтда қўлланилганда қон клиник тахлилини ўтказиш ва рифабутиннинг нохуш самараларини назорат (масалан, увеит) қилиш тавсия қилинади. Фақат кутиладиган фойда мумкин бўлган хавфдан устун бўлган золатларда ташқари вориконазол ва фенитоин бир вақтда буюришдан сақланиш лозим. ("Бошқа препаратлари билан ўзаро таъсири ва ўзаро таъсирлар бошқа шакллари "бўлимига қаранг).

Репродуктив ёшдаги аёллар

Репродуктив ёшдаги аёллар даволаш вақтида контрацепцияни самарали усуллари билан доимий қўллаш керак.

Ҳомиладорлик ва лактация

Ҳомиладор аёлларда вориконазол қўлланиши хақида адекват маълумотлар йўқ

Хайвонларда ўтказилган тадқиқотлар препарат юқори дозаларда репродуктив функцияга токсик таъсир кўрсатишини намоён қилди. Одам учун бўлиши мумкин бўлган хавф номаълум.

Кутиладиган фойда хомила учун мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатлардан ташқари вориконазол хомиладор аёлларда қўллаш лозим эмас.

Кўкрак сути билан чиқарилиши ўрганилмаган. Кутиладиган фойда учун мумкин бўлган хавфдан устун бўлган холатлардан ташқари вориконазол эмизувчи аёлларда қўллаш лозим эмас.

Автомобильни бошқариш ва техника билан ишлаш қобилиятига таъсири.

Вориконазол кўришни вақтинча ва қайтувчан бузилишларини, шу жумладан кўзлар олдида туман, кўриш қобилиятини бузилишлари/кучайиши ва/ёки фотофобия чақириши мумкин. Ушбу симптомлар юзага келганда пациентлар автомобильни бошқариш ёки мураккаб техникани ишлатиш каби потенциал хавфли ишларни бажаришдан сақланиш лозим.

Вориконазол цитохром Р450 изоферментлари — CYP2C19, CYP2C9  ва CYP3A4таъсирида метаболизмга учрайди. Бу изофернментларнинг ингибиторлари ёки индукторлари мувофиқ плазмада вориконазол концентрациясини оширишини ёки камайтиришини чақириши мумкин.

Плазмада вориконазол даражалари қуйидаги препаратлар билан бир вақтда қўлланилганда ахамиятли  камаяди:

Рифампицин (CYP450индуктори): Рифампицин (суткада 1 марта 600 мг) вориконазолнинг С _max (плазмада максимал концентрациясини) ва AUC_τмувофиқ93 % ва 96% камайтиради.

Карбамазепин ва узоқ таъсир қилувчи барбитуратлар (CYP450 кучли индукторлари);

Карбамазепин ва узоқ таъсир қилувчи барбитуратлар (масалан,фенобарбитал) эхтимол, плазмада вориконазолни концентрациясини аҳамиятли камайтиради, гарчи улар ўзаро таъсири ўрганилмаган.

Кўп бўлмаган фармакокинетик ўзаро  таъсир ёки ахамиятли ўзаро таъсир йўқлигини ҳисобга олиб қуйидаги препаратларнинг дозасига тузатиш киритиш талаб қилимайди:

Циметидин (CYP450 носпецифик ингибитори,  ва шунингдек, меъда ширасини рН оширади): Циметидин (400 мг суткада 2 марта) вориканазолниС_max ва AUC_τХ  мувофиқ 18 ва 23% ошишини чақиради. Вориконазолни дозасига тузатиш киритиш тавсия қилинмайди.

Ранитидин ( меъда ширасини рН оширади): Ранитидин (150 мг суткада 2 марта) вориконазолнинг С_max ва AUC_τХ ахамиятли таъсир кўрсатмайди. Макролидлар гуруҳи антибиотиклари: Эритромицин (CYP3A4 ингибитори; 1 г суткада 2 марта) ва азитромицин (500 мг суткада бир марта) вориконазолнинг С_max ва AUC_τХ аҳамиятли таъсир кўрсатмайди.

Вориконазолни бошқа препаратларига таъсири

ВориконазолCYP2C19, CYP2C9 ва CYP3A4-цитохром Р450 изоферментларни  фаоллигини ингибиция қилади. Шу туфайли  вориконазол CYP450 изоферментлари билан метаболизмга учраши мумкин.

Қонда Вориконазол билан ўзаро таъсири пастда санаб ўтилган қуйидаги препаратларнинг концентрациясинин ошишига олиб келиши мумкин. Шу сабабли уларни бир вақтда қўлланилганда доимий назорат ва/ёки дозага тузатиш киритиш зарур.

Циклоспорин (CYP3A4 субстрати): буйрак трансплантациясини  ўтказган ва барқарор ҳолатда бўлган пациентларда вориконазол циклоспоринни мувофиқ С_max ва AUC_τ ҳеч бўлмаган  13 %  ва 70% га оширади. Циклоспорин қабул қилаётган беморларга вориконазол буюрилганда циклоспориннинг дозасинин 2 марта каматириш ва плазмада унинг даражасини назорат қилиш тавсия қилинади. Циклоспориннинг  концентрациясини ошиши  нефротоксиклик билан кечади. Вориконазол бекор қилингандан кейин, циклоспоринни даражасини назорат қилиш  керак ва зарур бўлганда унинг дозасини оширинг (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Такролимус (CYP3A4 субстрати): вориконазол такролимуснинг (бир марта 0,1 мг/кг) С_max ва AUCt (концентрация-вақт эгри остидаги майдон оҳирги миқдорий ўлчашгача) мувофиқ  117 % ва 221 % оширади.Такролимус қабул қилаётган беморларга вориконазол буюрилганда такролимуснинг дозасини учдан биргача камайтириш ва плазмада унинг даражасини назорат қилиш тавсия қилинади. Такролимус даражасини ошиши нефротоксиклик билан кечади Вориконазол бекор қилингандан кейин такролимуснинг даражасини назорат қилиш  керак ва зарур бўлганида унинг дозасини оширинг(“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Варфарин (CYP2C9 субстрати): вориконазол (300 мг суткада 2 марта)билан варфарин (бир марта 30 мг) бир вақтда қўлланиши максимал протромбин вақтини 93 % гача ошиши билан кечади. Варфарин ва вориконазол бир вақтда буюрилганда протромбин вақтини назорат қилиш тавсия қилинади.

Бошқа перорал антикоагулянтлар, масалан, фенпрокумон, аценокумарол (CYP2C9,CYP3A4 субстратлари): вориконазол плазмада кумаринлар концентрациясини ва протромбин вақтини ошишини чақириши мумкин. Агар кумарин препаратлар қабул қилаётган беморларга вориконазол буюрилса,  қисқа интервал билан протромбин  вақтини назорат қилиш ва мувофиқ тарзда антикоагулянтларни дозасинин танлаш керак.

Сулфонилмочевина ҳосилалари(CYP2C9субстрати): вориконазол плазмада сулфонилмочевина ҳосилаларини (масалан, толбутамид, глипизид ва глебинкламид) концентрациясини ошириши ва гипогликемия чақириши мумкин.Улар бир вақтда қўлланилганда қонда глюкоза даражасини синчковлик билан назорат қилиш керак.

Статинлар(CYP3A4 субстратлари): in vitro  шароитида вориконазол ловастатиннинг метаболизмни ингибиция қилади (одам жигарининг микросомаларида). Шу сабабли вориконазол  CYP3A4 таъсирида метаболизмга учрайдиган статинларни плазма концентрациясини оширишини чақриши мумкин. Улар бир вақтда қўлланилганда статинлари дозасига тузатиш киритиш мақсадида мувофиқликни базолаш тавсия қилинади. Баъзан статинлар даражаси ошиши рабдомиолиз ривожланиш билан бирга кечади.

Бензодиазепинлар(CYP3A4 субстратлари): гарчи клиник тадқиқотларда ўрганилмаса in vitro  шароитида вориконазол мидазоламни метаболизмини ингибиция қилади (одам жигарининг микросомаларида). Шу сабабли CYP3A4 таъсирида метаболизмга учрайдиган бензодиазепинлар  (мидазолам, триазолам, алпразолам) плазма даражасини ошишини вориконазол чақириши ва седатив самарани муддатини узайтириш ривожлантириш мумкин. Бу препаратлар бир вақтда қўлланилганда бензодиазпинни дозага тузатиш киритишни мақсадга мувофиқлигини мухокама қилиш тавсия қилинади.

Бўригул  алкалоидлари(CYP3A4 субстратлари): вориконазол плазмада бўригул алкалоидларни миқдорини ошириши (масалан, винкристин ва винбластин) ва нейротоксиклик чақириши мумкин. Бўригул  алкалоидлар дозасига тузатиш киритишни мақсадга мувофиқлигини мухокама қилиш тавсия қилинади.

Вориконазолни қуйидаги препаратлар билан бир вақтда  ўзида қўлланилганида аҳамиятли фармакокинетик ўзаро таъсир аниқланмаган, шунинг учун уларни дозасига тузатиш киритиш талаб қилинмайди :

Преднизолон (CYP3A4 субстратлари): вориконазол преднизолон (бир марта 60 мг) С_max и AUCt мувофиқ 11 % ва 34 % оширади. Дозага тузатиш киритиш талаб қилинмайди.

Дигоксин(Р-гликопротеин билан бевосита ифодаланган транспорт): вориконазол дигоксинни (0.25 мг суткада бир марта)С_max и AUCt  аҳамиятли таъсир қилмайди.

Микофенол кислотаси (УДФ-глукуронилтрансфераза субстрати): вориконазол г С_max ва AUCt  микофенал кислотаси (бир марта 1 г) таъсир қилмайди.

Фенитоин(CYP2C9 субстрати ва CYP450 кучли индуктори): кутилаётган фойда мумкинлиги бўлган хавфдан ташқари холатларда вориконазол ва фенитоинни бир вақтда қўллашдан сақланиш керак.

Фенитоин (300 мг суткада бир марта) вориконазолни С_max ва AUCt мувофиқ 49 % ва 69 % камайтиради. Вориконазол (400 мг суткада 2 марта 4.2 бўлимини қаранг) фенитоинни (300 мг суткада 1 марта) С_max ва AUCt мувофиқ  67 % ва 81% оширади. Фенитоин вориконазол билан бир вақтда қўлланилганда плазмада фенитоинни даражасини синчков назорат қилиш тавсия қилинади.

Фенитоин вориконазол билан бирга қўллаш мумкин, агар  вориконазолни самарани бир маромда ушлаб турувчи дозаси вена ичига хар 12 соатда 5 мг/кг гача ёки ичга хар 12 соатда 200 мг дан 400 мг гача (тана вазни 40 кг кам бўлган пациентларда ҳар 12 соатда 100 мг дан 200 мг гача оширилса (“Қўллаш усули ва дозалар” бўлимига қаранг).

Рифабутин(CYP450 индуктори): рифабутин (300 мгсуткада бир марта) вориконазолни (200 мг суткада 2 марта) С_max и AUCt мувофиқ 69 % ва 78%  камайтиради. Рифабутин билан бир вақтда вориконазол 200 мг суткада 2 марта алохида буюрилганда вориконазол 350 мг дозада суткада 2 марта   С_max ва AUCt 96 % ва 68 % ни ташкил қилади. Вориконазол 400 мг дозада  суткада 2 марта қўлланилганда С_max ва AUCt  200 мг дозада суткада 2 марта монотерапияда қараганда мувофиқ 104 % ва 87 % юқорироқ. Вориконазол 400 мг дозада суткада 2 марта рифабутиннинг С_max ва AUCt 195 % ва 331 % мувофиқ оширади.

Агар даволашдан кутиладиган фойда хавфдан устун бўлса,рифабутин вориконазол билан бир вақтда қўллаш мумкин. Бу холатда вориконазолнинг  самарани бир маромда ушлаб турувчи дозани вена ичига ҳар 12 соатда 5 мг/кг гача ошириш лозим. Рифабутин ва вориконазол билан бир вақтда даволанганда кенгайтирилган қон тахлилини мунтазам ўтказиш ва рифабутинни нохуш самараларини (масалан увеит) назорат қилиш тавсия қилинади.

Омепразол (CYP2C19 ингибитори, CYP2C19 ва CYP3A4 субстрати): омепразол (40 мг суткада 1 марта) вориконазолнинг С_max ва AUCt  мувофиқ   15 % ва 41% оширади. Вориконазолни дозасига тузатиш киритиш тавсия қилинмайди . Вориконазол омепразолнинг С_max ва AUCt  мувофиқ 116 %ва 280%  оширади. Омепразол қабул қилаётган беморларга вориконазол буюрилганда омепразолни дозасини 2 марта камайтириш тавсия қилинади. Шунингдек вориконазол CYP2C19 субстрати бўлган бошқа протон помпа ингибиторларни метаболизмни ингибиция қилиши мумкин.

Индинавир (CYP3A4 ингибитори ва субстрати): индинавир (800 мг суткада 3 марта) вориконазолнинг  С_max ва AUCt  ахамиятли  таъсир кўрсатмайди. Вориконазол индинавирни (800 мг суткада 3 марта) С_maxС_min ва AUCt    аҳамиятли таъсир қилмайди.

ОИТС протеазалар ингибиторлари(CYP3A4 ингибитори ва субстрати): in vitro тадқиқотлар вориконазол ОИТС протеаза ингибиторларни (масалан, саквинавир, ампренавир ва нелфинавир) метаболизмини ингибиция қилиши мумкинлигини кўрсатади.Шунингдек In  vitro тадқиқотлар ОИТС  протеаза ингибиторларни вориконазолни метаболизмни сусайтириши мумкинлигини кўрсатади.Вориконазол ОИТС протеаза ингибиторлар билан бир вақтда қўллаш ҳолатларида бўлиши мумкин бўлган токсик самараларни аниқлаш мақсадида беморларни кузатиш лозим.

Транскриптазани қайтувчан  нонуклеозид ингибиторлари(CYP3A4 субстратлари, CYP450 ингибиторлари ёки индукторлари): In  vitro тадқиқотлар делавирдин ва эфавирин вориконазолнинг метаболизмни ингибиция қилиши мумкинлигини кўрсатди. Эфавиренц ва невирапин вориконазолнинг метаболизмни индукция  қилиши мумкин, гарчи шундай самара ўрганилган бўлмаса хам. Вориконазол транскриптазани қайтувчан нонуклеозид ингибиторларни метаболизмни сусайтириши мумкин. Вориконазол транскриптазани қайтувчан нонуклеозид ингибиторлари билан бир вақтда қўлланилганда бўлиши мумкин бўлган токсик самараларни аниқлаш мақсадида беморларни кузатиш лозим.

Фармацевтикномутаносиблик

Вориконазолни инфузиясини бошқа дори моддалари,  шу жумладан парентерали озиқлашиш учун препаратлари (масалан, 10%Аминофузин  Плюс)билан  битта катетер ёки канюля орқали ўтказиш лозим эмас. Лекин вориконазол бир вақтда тўлиқ парентерали озиқланиш билан кўп каналли катетерни алохида кириш йўли орқали юбориш мумкин.

Вена ичига инфузия инфузия учун 4.2 % ли натрий бикарбонат ва вориконазол билан номутаносиб,  шунинг учун эритувчи  сифатида  уни қўллаш тавсия қилинмайди.

Қон препаратлар ва электролитлар эритмаларни инфузиясини вориконазол юбориш билан бир вақтда ўтказиш лозим эмас.

Шифокор рецепти бўйича.

1 флакон қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: вориконазол-200 мг

ёрдамчи моддалар:натрийбетадекси сульфобутилати -3200 мг.

Инфузия учун эритма тайёрлаш учун лиофилизат флаконларда 200 мг дан.

1 флакон тиббиётда қўлланилишига доир йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланади.

Эхтимол даволаш билан боғлиқ бўлган препарат қўлланилганда кузатилган нохуш ҳолатлар жадвалда санаб ўтилган. Кўриш бузилишлари, иситма, тошма, қусиш, кўнгил айниши, бош оғриғи, периферик шишлар ва қорин оғриғи энг кўп учрайдиган нохуш реакциялар хисобланади. Нохуш реакциялар одатда енгил ёки ўртача намоён бўлади. Препаратни клиник аҳамиятли хавфсизлиги ёшга, ирққа ёки жинсга боғлиқлиги аниқланмаган.

*Учраш тез-тезлигини бахолаш мезонлари қуйидаги бўлган: жуда тез-тез ≥10 %; тез-тез- ≥1 % дан <10% гача; кам ҳолларда- ≥0.1 % дан <1 % гача; жуда кам ҳолларда- 0.01 % дан  <0.1 % гача ).

Кўришни бузилиши

Вориконазол билан даволашда кўриш бузилишлари тез-тез учрайди. Тахминан 30 % беморларда кўриш қобилиятини бузилиши кузатилади: кўришни хиралашиши, ранг ажратишини бузилиши ёки фотофобия. Кўришни бузилишлари ўтувчан ва тўлиқ  қайтарилувчан ҳисобланади: кўпчилик холатларда улар 60 минут давомида ўз-ўзидан  йўқолади. Вориконазол қайта қўлланилганда  уларни яққолигини камайиши кузатилади. Одатда  кўриш бузилишлари кучсиз кўринишда кузатилади, кам холларда даволашни тўхтатиш талаб қилади ва узоқ даврда бирор бир оқибатларга олиб келмайди. Кўришни бузилишлари плазмада юқорироқ концентрациялар ва/ёки препаратнинг юқори дозалар  билан боғлиқ  бўлиши мумкин

Гарчи препарат эҳтимол кўзни тўр пардасига таъсир қилса хам,  улар ривожланиш  механизми номаълум. Соғлом кўнгилликларда тўр пардасинин функциясига  вориконазолни таъсири ўрганилганда  электроретинограммада (ЭРГ) тўнқилларни амплитудаси пасайиши аниқланган. Шу усул  ёрдамида  тўр пардасидаги электрик токи  ўлчанади. ЭРГ ўзгаришлари 29 кун давомида даволаш давом эттирилганда кўпаймаган ва вориконазол бекор қилингандан кейин тўлиқ йўқолади. Вориконазол билан узоқроқ даволаш самараси (29 кундан кўпроқ ) кўриш функциясига номаълум.

Тери реакциялари 

Тери реакциялари вориконазол қабул қилаётган 19 % беморларда учрайди. Кўпчилик холатларда тошмалар кучсиз ёки ўртача ифодаланган. Кам холларда вориконазол билан даволанганда оғир тери реакциялари, шу жумладан Стивенс-Джонсон синдроми (тез-тез эмас), токсик эпидермал некролиз (кам ҳолларда) ва кўп шаклли эритема (кам холларда) ривожланади.

Тошма пайдо бўлганида беморни синчковлик билан назорат қилиш керак, ватери ўзгаришлари кучайганда вориконазолни бекор қилиш мақсадга мувофиқ. Вориконазол билан узоқ даволанаётган беморларда фотосезувчанлик тери реакциялар ривожланиши мумкин (“Махсус кўрсатмалар” бўлимига қаранг).

Жигар функцияси кўрсаткичлари

Вориконазол қабул қилаётган беморларда трансаминазалар фаоллиги клиник аҳамиятли ошишини умумий учраш тез-тезлиги 13.4 % ни ташкил қилади. Жигар функциясини бузилишлари препаратнинг юқорироқ концентрациялари ва/ёки дозалари билан боғлиқ бўлиши мумкин. Кўпчилик ҳолларда даволаш давом эттирилганда (дозани ўзгартирмасдан ёки унга тузатиш киритишдан кейин) ёки даволаш тўхтатилганда жигар функциясини ўзгаришлари йўқолади. Вориконазол қўлланилганда жиддий асосий касалликлари бўлган беморларда оғир гепотоксиклик холатлари кам ҳолларда кузатилган.Бундай холатлар сариқлик, гепатит ва ўлимга олиб келиши мумкин бўлган жигар хужайралар етишмовчилигини ўз ичига олади.

Инфузия билан боғлиқ реакциялар

Вориконазол вена ичига инфузия қилинганда  анафилактоид реакциялар,  шу жумладан қон қуйилиши,  иситма,  кўп терлаш,  тахикардия,  кўкракда сиқиш,  хансираш,  хушдан  кетиш холати,  кўнгил айниши,  қичишиш ва тошма кузатилиши мумкин. Бу симптомлар инфузия бошлангандан кейин дархол пайдо бўлади.

Вориконазол катталар ва 2 ёшдан ошган болаларда қўллаш учун қуйидаги кўрсатмалар бўйича буюрилади:

·      Инвазив аспергиллёз;

·      Нейтропенияси бўлмаган пациентларда кандидемияси.

·      Оғир инвазив кандидоз инфекцияларни(шу жумладан С. krusei.) даволаш.

·      Қизилўнгач кандидози.

·      Scedosporium spp. ва Fusarium spp.чақирган оғир замбуруғли инфекциялар.

·      Ўзлаштираолмаслиги ва бошқа дори препаратларга рефлектарлигида бошқа оғир инвазив замбуруғли инфекциялар.

·      Юқори хавф гурухидан (гемопоэтик узак хужайралар трансплантация рецепиентлари, лейкоз рецедиви бўлган пациентлар) иммун тизимини функцияси пасайган, иситмали ва нейтропенияси бўлган пациентларда “ўпирилган” замбуруғли инфекцияларни олдини олиш.

·      Гемопоэтик узак хужайралар трансплантация рецепиентлари каби юқори хавф гурухидан пациентларда (катталар ва 2 ёшдан ошган болалар) инвазив замбуруғли инфекцияларни олдини олишда қўлланилади.