Futsis

Preparatning savdo nomi: Futsis®

Tasir etuvchi modda(XPN): flukonazol

Dori shakli: tabletkalar

ATX kodi: J02AC01

Chiqarilish shakli: 4 ta tabletkadan blisterda, 1 ta blister tibbiyotda qo’llanilishiga doir yo’riqnoma bilan birga karton o’ramda.

Dorixonadan berilish tartibi: Retsept buyicha.

Futsis quyidagi zamburug’li infektsiyalarda tavsiya etiladi (“Farmakodinamika” bo’limiga qarang).

Kattalarga quyidagi kasalliklarni davolash uchun:

• kriptokokkli meningit (“Maxsus ko’rsatmalar”ga qarang);

• koktsidioidomikoz (“Maxsus ko’rsatmalar”ga qarang);

• invaziv kandidoz;

• shilliq pardalar kandidozi, og’iz-tomoq kandidozi, qizilo’ngach kandidozi, kandiduriya

va surunkali teri va shilliq pardalar kandidozi;

• surunkali oral atrofik kandidozi (tish protezidan foydalanish tufayli kelib chiqqan), og’iz bo’shlig’i gigienasi yoki mahalliy davolash etarlicha bo’lmagan holatda;

• vaginal kandidoz, o’tkir yoki qaytalanuvchan; maxalliy terapiya to’g’ri kelmagan holatda;

• kandidozli balanit, maxalliy terapiya to’g’ri kelmagan holatda;

• dermatomikoz, shu jumladan tovon dermatomikozi, silliq teri dermatomikozi, chov dermatomikozi, turli rangli temiratki va teri kandidoz infektsiyalari, muntazam terapiya tavsiya etilgan holatda;

• dermatofit onixomikoz (onixomikoz), boshqa dori vositalari to’g’ri kelmagan holatda.

Kattalarga profilaktika uchun:

•  yuqori qaytalanish xavfiga ega patsientlarda kriptokokkli meningit;

•  yuqori qaytalanish xavfiga duch keladigan OIV yuqtirilgan patsientlarda qizilo’ngach  yoki og’iz-tomoq kandidozi,;

•  qaytalanuvchi vaginal kandidoz chastotasi kamayishi (yiliga 4 yoki undan ko’proq epizodlar);

•  uzoq vaqtli neytropeniyaga ega patsientlarda (masalan, kimyoviy terapiya qabul qiladigan gematologik xavfli yangi o’smalarga ega patsientlarda yoki gematopoetik naychali hujayralar transplantatsiyasini olayotgan patsientlarda) kandidoz infektsiyalari profilaktikasi (“Farmakodinamika” bo’limiga qarang).

6 yoshdan 17 yoshgacha bolalar va o’smirlarga:

Futsis shilliq pardalar (og’iz-tomoq, qizilo’ngach) kandidozini, invaziv kandidozni, kriptokokkli meningitni davolash va susaygan immunitetli patsientlarda kandidozli infektsiyalarni profilaktika qilish uchun tavsiya etilgan. Futsis takrorlanish yuqori xavfiga ega bolalarda kriptokokkli meningit qaytalanishi oldini olish uchun quvvatlovchi terapiya sifatida qo’llanishi mumkin (“Maxsus ko’rsatmalar”ga qarang).

Terapiya kultural va boshqa laboratoriya tadqiqotlari natijalari olingungacha boshlanishi mumkin; biroq ushbu natijalar olinishi bilan taalluqli tarzda antiinfektsion terapiyaga tuzatish kiritilishi kerak.

Zamburug’ga qarshi dori vositalaridan tegishlicha foydalanish bo’yicha rasmiy qo’llanma to’g’risidagi masala ko’rib chiqilishi kerak.

Faol moddaga, azol birikmalarga yoki har qanday yordamchi moddaga o’ta yuqori sezuvchanlik.

Bir necha dozalar o’zaro tasiri yuzasidan tadqiqot natijalari asosida kuniga 400 mg va undan yuqori ko’p karrali dozalarda Futsis qabul qilayotgan patsientlarga terfenadin qo’llanishi to’g’ri kelmaydi. Flukonazol qabul qilayotgan patsientlarga QT oraliq vaqtini uzaytiradigan va (CYP) 3A4 P450 tsitoxromi orqali parchalanib ajralib chiqadigan tsizaprid, astemizol, pimozid, xinidin va eritromitsin kabi boshqa dori vositalari birga qo’llanishi to’g’ri kelmaydi (“Maxsus ko’rsatmalar” va “Dorilarning o’zaro tasiri” bo’limlariga qarang).

6 yoshgacha bo’lgan bolalar.

Har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: flukonazol 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg;

yordamchi moddalar: mikrokristallik tsellyuloza (PH102), laktoza monogidrati, povidon

K-30, izopropil spirti, tozalangan talk, magniya stearati, natriy kraxmalglikolyati (Tip A), natriy kroskarmellozasi.

Tasir mexanizmi

Flukonazol triazol guruhiga mansub zamburug’ga qarshi vosita hisoblanadi. Uning asosiy tasir mexanizmi tsitoxrom R-450 bilan bevosita ifodalangan 14 dimetillash zamburug’li alfa-lanosterolni susaytirishdan iborat bo’lib, bu zamburug’li ergosterin biosintezining muhim bosqichi hisoblanadi. 14 alfa-metilsterol to’planishi zamburug’li hujayralar membranasida ergosteriolning kelgusi yo’qotilishlari bilan o’zaro bog’liq bo’lib, flukonazolning zamburug’ga qarshi faolligi sababi bo’lishi mumkin. Flukonazol sutemizuvchilar R-450 i turli ferment tizimlariga nisbatan zamburug’ning R-450 tsitoxromi fermentlari uchun ko’proq selektiv ekanligi ko’rsatilgan.

Flukonazolni 28 kungacha vaqt davomida kuniga 50 mg dozada qo’llash erkaklarda plazmadagi testosteronning kontsentratsiyasiga yoki tug’ish yoshidagi ayollarda steroidlarning tarkibiga tasir ko’rsatmaydi. Flukonazol kuniga 200 mg.dan 400 mg.gacha dozada steroidlar endogen darajalariga yoki sog’lom ko’ngilli erkaklarda AKTGni rag’batlantirishga klinik ahamiyatli tasir ko’rsatmaydi. Antipirin bilan o’zaro tasir tadqiqotlari shuni tasdiqlaydiki, flukonazolning bir yoki bir necha 50 mg dozalari uning metabolizmiga tasir ko’rsatmaydi.

In vitro sezuvchanligi:

In vitro flukonazol Candida aksariyat klinik tarqalgan turlari (shu jumladan C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis)ga nisbatan zamburug’ga qarshi faollikni namoyon etadi. C. glabrata flukonazolga keng diapazonli moyillikni namoyish etadi, ayni paytda esa C. krusei flukonazolga chidamlidir.

Flukonazol Cryptococcus neoformans va Cryptococcus gattii, shuningdek endemik shakllari Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum va Paracoccidioides brasiliensisga qarshi in vitro faollikni ham namoyon etadi.

Farmakokinetik / farmakodinamik hususiyatlari

Hayvonlarda o’tkazilgan tadqiqotlarda minimal bostiruvchi kontsentratsiya va Candida spp eksperimental mikozlariga qarshi samaradorlik o’rtasida o’zaro bog’liqlik mavjud bo’lgan. Klinik tadqiqotlarda AUC va flukonazol dozasi o’rtasida deyarli 1:1 chiziqli bog’liqlik mavjud. Oral kandidozini davolashda va kamroq darajada kandidemiyani davolashda AUC yoki doza va muvaffaqiyatli klinik javob o’rtasida ham, garchi mukammal bo’lmasada, to’g’ri bog’liqlik mavjud. Xuddi shunday tarzda, flukonazolning yanada yuqori minimal bostiruvchi kontsentratsiyasiga ega shtammlari tomonidan qo’zg’atilgan infektsiyalarda davolash samaradorligi ehtimoli kamroq.

Rezistentlik mexanizmlari

Candida spp azol zamburug’ga qarshi agentlarga bir qator rezistentlik mexanizmlarini rivojlantirdi. Malumki, ushbu rezistentlik mexanizmlaridan bir yoki bir nechtasini rivojlantirgan zamburug’ shtammlari flukonazolga yuqori minimal bostiruvchi kontsentratsiyalarni namoyon qiladi, bu in vivo va klinik samaradorlikka salbiy tasir ko’rsatadi.

C. albicansdan farqli ravishda, ko’pincha o’z xususiyatiga ko’ra flukonazolga moyil bo’lmagan Candida turlari (masalan, Candida krusei) bilan superinfektsiyalar to’g’risida xabarlar mavjud. Bunday holatlarda, muqobil zamburug’ga qarshi terapiya talab qilinishi mumkin.

Mikroorganizmlar rezistentligining chegaraviy miqdorlari (EUCAST tasnifi bo’yicha)

Farmakokinetik/farmakodinamik malumotlar tahlili, in vitro va klinik javob asosida EUCAST-AFST (Evropa mikrobga qarshi sezuvchanlik sinovlari bo’yicha qo’mita – zamburug’ga qarshi sezuvchanlikni testdan o’tkazish bo’yicha kichik qo’mita) Candida turlariga nisbatan flukonazol uchun chegaraviy miqdorlarni belgiladi (EUCAST Flukonazol ratsional hujjati (2007), 2-versiya). Ular quyidagilarga bo’lingan:

- asosan, farmakokinetik / farmakodinamik malumotlar asosida aniqlangan va muayyan turlar bo’yicha minimal bostiruvchi kontsentratsiya taqsimlanishiga bog’liq bo’lmagan turlar bilan bog’liq bo’lmagan miqdorlar va

- ko’pincha odamda uchraydigan turlari uchun – turlar bilan bog’liq miqdorlar. Ushbu chegaralar quyidagi jadvalda keltirilgan:

S = sezuvchan, Ch = chidamli.

A = o’ziga xos bo’lmagan turlar miqdorlari, asosan, farmakokinetik / farmakodinamik malumotlar asosida aniqlangan bo’lib, muayyan turlar minimal bostiruvchi kontsentratsiya taqsimlanishiga bog’liq emas. Ular faqat muayyan eng yuqori miqdorlari yo’q organizmlarda foydalanish uchun mo’ljallangan.

-- = Sezuvchanlik yuzasidan sinov tavsiya etilmaydi, chunki bu turi dori vositasi bilan davolash uchun yomon samara hisoblanadi.

IE = ko’rib chiqilayotgan turi dori vositasi bilan davolash uchun yaxshi samara ekanligi dalil-isbotlari etarlicha emas.

Vena ichidan va peroral tarzda yuborilganda flukonazolning farmakokinetik xususiyatlari o’xshashdir.

So’rilishi

Peroral tarzda qabul qilingandan so’ng flukonazol yaxshi so’riladi, plazmadagi darajalari (va tizimli biokiraolishligi) esa vena ichidan yuborilganda erishilgan darajaga nisbatan 90%dan ko’proq miqdorni tashkil etadi. Ichga qabul qilinganda

so’rilishi ovqatlanishga bog’liq bo’lmaydi. Qorin ochligi holatida plazmadagi eng yuqori kontsentratsiyalari doza yuborilgandan so’ng 0,5 va 1,5 soat o’rtasida kuzatiladi. Plazmadagi kontsentratsiya dozaga mutanosibdir. Kuniga bir marta chastota bilan ko’p karra qabul qilish orqali qo’llanganda 4-5-sutkaga kelib 90% barqaror darajalarga erishiladi. Odatdagi sutkalik dozadan ikki baravar yuqori kuchli doza qo’llanishi (1-kunda) 2-kunda plazmada taxminan 90%gacha barqaror darajalarga erishilishni taminlaydi.

Taqsimlanishi

Aniq taqsimlanish hajmi organizmdagi suvning umumiy miqdoriga yaqinlashadi. Plazma oqsillari bilan bog’lanish darajasi past (11-12%).

Flukonazol barcha tadqiq qilinadigan biologik suyuqliklarga yaxshi singib kiradi. Flukonazolning so’lak va balg’amdagi darajalari plazmadagi darajalar bilan bir xil. Zamburug’li meningitga ega patsientlarda flukonazolning orqa miya suyuqligidagi darajalari plazmadagi taalluqli darajalarning taxminan 80%ini tashkil etadi.

Flukonazolning zardobdagi kontsentratsiyasidan yuqori teridagi yuqori kontsentratsiyasiga epidermis muguz parda qatlamida, epidermada va ekrin terda erishiladi. Flukonazol muguz parda qatlamida to’planadi. Kuniga bir marta 50 mg dozada 12 kundan keyin flukonazol kontsentratsiyasi 73 mkg/g.ni tashkil etgan va davolash to’xtatilgandan so’ng 7 kundan keyin kontsentratsiya 5,8 mkg/g.ni tashkil etgan. Haftasiga bir marta 150 mg dozada qabul qilingan 7-kunda flukonazolning muguz parda qatlamidagi kontsentratsiyasi 23,4 mkg/g.ni tashkil etgan va davolash to’xtatilgandan so’ng 7 kundan keyin kontsentratsiya 7,1 mkg/g darajasida saqlanib qolgan.

Flukonazolning tirnoqlardagi kontsentratsiyasi haftasiga bir marta 150 mg dozada 4 oy qabul qilingandan so’ng sog’lom tirnoqlarda 4,05 mkg/g va shikastlangan tirnoqlarda 1,8 mkg/g.ni tashkil etgan; flukonazol terapiya tugagandan so’ng 6 oydan keyin ham tirnoq namunalarida aniqlangan.

Biotransformatsiyasi

Flukonazol faqat kam darajada metabolizatsiyalanadi. Radioaktiv dozadan faqat 11%i siydikda o’zgargan ko’rinishda ajralib chiqadi. Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 izofermentlarining o’rtacha ingibitori hisoblanadi (“Dorilarning o’zaro tasiri”ga qarang). Shuningdek, flukonazol CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi.

Chiqarilishi

Flukonazol uchun plazmadan yarim chiqarilish davri taxminan 30 soatni tashkil etadi. Asosiy ekskretsiya yo’li – buyrak bo’lib, bunda yuboriladigan dozaning taxminan 80%i siydikda o’zgarmagan dori vositasi sifatida namoyon bo’ladi. Flukonazol klirensi kreatinin klirensiga proportsional. Aylanuvchi metabolitlar dalil-isbotlari yo’q.

Plazmadan uzoq vaqtli yarim chiqarilish davri vaginal kandidozda kuniga bir marta va boshqa tavsiyalar uchun haftasiga bir marta bir martali doza uchun uzoq vaqtli terapiyani taminlaydi.

Buyrak faoliyati etishmovchiligida farmakokinetikasi

Og’ir buyrak faoliyati etishmovchiligiga ega patsientlarda (glomerulyar filtratsiya darajasi <20 ml/daqiqa) yarim chiqarilish davri 30 soatdan 98 soatgacha uzaytirilgan. Taalluqli ravishda, dozani kamaytirish kerak. Flukonazol gemodializ va kamroq darajada peritoneal dializ bilan ajralib chiqadi. Gemodializning uch soatlik seansidan so’ng qondan taxminan 50% flukonazol chiqarib tashlanadi.

Laktatsiya davridagi farmakokinetikasi

O’z bolalarini emizishni vaqtincha yoki uzoq vaqt to’xtatib qo’ygan o’n nafar emizuvchi ayollarda o’tkazilgan farmakokinetik tadqiqotda 150 mg flukonazolning bir martali dozasi qabul qilingandan so’ng 48 soat mobaynida flukonazolning plazma va ona sutidagi kontsentratsiyalari baholangan. Flukonazol ona sutida ona plazmasidagi miqdordan taxminan 98% o’rtacha kontsentratsiyada aniqlangan. Doza yuborilgandan so’ng 5,2 soatdan keyin ona sutida o’rtacha eng yuqori kontsentratsiya 2,61 mg/l.ni tashkil etgan. Chaqaloq tomonidan ona suti orqali qabul qilinadigan flukonazolning taxminiy kundalik dozasi (kuniga o’rtacha 150 ml/kg sut istemol qilingan sharoitda), sutning o’rtacha eng yuqori kontsentratsiyasiga qarab, sutkasiga 0,39 mg/l.ni tashkil etadi, bu tavsiya etiladigan neonatal dozaning taxminan 40%i (tug’ilgandan < 2 haftasi) yoki shilliq parda kandidozida tavsiya etilgan bolalar dozasining 13%ini tashkil etadi.

Bolalardagi farmakokinetikasi

5 ta tadqiqotda: 2 ta tadqiqotda bir martali dozalar, 2 ta tadqiqotda ko’p karrali dozalar va vaqtidan oldin (chala) tug’ilgan chaqaloqlar bilan 1 ta tadqiqotda, jami 113 nafar bolada farmakokinetik malumotlar o’rganilgan. Bitta tadqiqot malumotlari tadqiqotlar vaqtida tariflash liniyasida o’zgarishlar sababli izohlanmaydigan holatga kelgan. Qo’shimcha malumotlar insonparvarlik asosidagi tadqiqotlardan olingan.

9 oylikdan 15 yoshgacha bolalarga 2-8 mg/kg flukonazol qo’llangandan so’ng AUC 1 mg/kg doza birligiga taxminan 38 mkg·ch/ml.ni tashkil etgan. Flukonazolning plazmadan o’rtacha yarim chiqarilish davri 15 soatdan 18 soatgacha, taqsimlanish hajmi esa ko’p karrali dozalardan so’ng taxminan 880 ml/kg.ni tashkil etadi. Bir martali dozadan so’ng flukonazolning plazmadan yarim chiqarilish davri yuqoriroq bo’lgan va taxminan 24 soatni tashkil etgan. Buni 11 kunlikdan 11 oylikkacha bolalarda vena ichidan bir martali 3 mg/kg yuborilgandan keyingi flukonazolning plazmadan yarim chiqarilish davri bilan solishtirib bo’ladi. Ushbu yosh guruhida taqsimlanish hajmi taxminan 950 ml/kg.ni tashkil etgan.

Chaqaloqlarda flukonazol qo’llanish tajribasi vaqtidan oldin (chala) tug’ilgan bolalarda farmakokinetik tadqiqotlar bilan cheklanadi. Taxminan 28 hafta o’rtacha gestatsiya davomiyligiga ega 12 nafar vaqtidan oldin (chala) tug’ilgan bolada birinchi dozani qabul qilish paytida o’rtacha yoshi 24 soat (9-36 soat diapazoni)ni, tug’ilganda o’rtacha vazni esa 0,9 kg (0,75-1,10 kg diapazoni)ni tashkil etgan. Etti nafar patsient tadqiqotni yakunladi: har 72 soatdan keyin maksimal 5 marta vena ichidan 6 mg/kg.dan flukonazol infuziyasi yuborildi. O’rtacha yarim chiqarilish davri (soat) 1-kunda 74 (44-185 diapazoni)ni tashkil etgan bo’lib, u vaqt o’tishi bilan 7-kunda 53 (30-131 diapazoni) va 13-kunda 47 (27-68 diapazoni) o’rtacha miqdorigacha kamaygan. Egri chiziq maydoni (mkg·ch/ml) 1-kunda 271 (173-385 diapazoni)ni tashkil etgan va 7-kunda 490 (292-734 diapazoni) o’rtacha miqdori bilan ko’paygan va 13-kunda 360 (167-566 diapazoni) o’rtacha miqdori bilan kamaygan. Taqsimlanish hajmi (ml/kg) 1-kunda 1183 (1070-1470 diapazoni)ni tashkil etgan va vaqt o’tishi bilan 7-kunda 1184 (510-2130 diapazoni) va 13-kunda 1328 (1040-1680 diapazoni) o’rtacha miqdorigacha ko’paygan.

Keksa yoshdagi patsientlarda farmakokinetikasi

Flukonazolning bir martali 50 mg dozasini ichga qabul qilgan 65 yosh va undan katta yoshdagi 22 nafar patsientda farmakokinetik tadqiqot o’tkazilgan. Ushbu patsientlarning o’n nafari bir vaqtning o’zida diuretiklar qabul qilgan. Cmax 1,54 mkg/ml.ni tashkil etgan va doza yuborilgandan so’ng 1,3 soatdan keyin kuzatilgan. AUC o’rtacha miqdori 76,4 ± 20,3 mkg·ch/ml, o’rtacha yarim chiqarilish davri esa 46,2 soatni tashkil etgan. Farmakokinetik ko’rsatkichlarning ushbu miqdorlari sog’lom yosh ko’ngilli erkaklar uchun xuddi shunday miqdorlarga nisbatan yuqoriroq bo’lgan. Diuretiklarning birga qabul qilinishi AUC yoki Cmax miqdorlarini jiddiy o’zgartirmagan. Bundan tashqari, keksa yoshdagilar uchun kreatinin klirensi (74 ml/daqiqa), siydikda o’zgarmagan dori vositasining foizi (0-24 soat, 22%) va flukonazol buyrak klirensi miqdori (0,124 ml/daqiqa/kg), odatda, yoshroq ko’ngillilardagiga nisbatan pastroq bo’lgan. Shunday qilib, keksa yoshdagilarda flukonazol taqsimlanishlari o’zgarishi ushbu patsientlar guruhi buyrak funktsional tavsiflari kamayishi bilan bog’liq bo’lishi mumkin.

Ta'sir mexanizmi.

Flukonazol, triazollar sinfiga mansub zamburug'larga qarshi vosita - ergosterol sintezi uchun zarur bo'lgan zamburug' fermentlarining kuchli va selektiv ingibitori. Uning ta'sirining birlamchi mexanizmi zamburug' ergosteroli biosintezining ajralmas bosqichi bo'lgan sitoxrom P450 vositachiligidagi zamburug'li 14 alfa-lanosterol-demetillanishini bostirishdir. 14 alfa-metil-sterollarning akkumulyatsiyasi keyinchalik zamburug' hujayrasi membranasi tomonidan ergosterol yo'qolishi bilan bog'liq va flukonazolning zamburug'larga qarshi faolligi uchun javobgar bo'lishi mumkin. Flukonazol sutemizuvchilarning turli sitoxrom P450 fermentlar tizimlariga qaraganda zamburug'li sitoxrom P450 fermentlariga ko'proq selektivdir.

Flukonazolni sutkada 50 mg dozada 28 kun davomida qo'llash erkaklarda qon plazmasidagi testosteron darajasiga yoki reproduktiv yoshdagi ayollarda endogen steroidlar darajasiga ta'sir qilmaydi. Sutkada 200-400 mg dozada flukonazol sog'lom erkak ko'ngillilarda endogen steroidlar darajasiga yoki AKTG stimulyatsiyasiga javobga klinik ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.

Antipirin bilan o'zaro ta'sir tadqiqoti 50 mg flukonazolni bir marta yoki ko'p marta qo'llash antipirin metabolizmiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi.

In vitro sezgirlik.

Flukonazol in vitro sharoitda eng ko'p uchraydigan Candida turlariga (shu jumladan Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis) nisbatan zamburug'larga qarshi faollik namoyon qiladi. C.glabrata flukonazolga keng sezgirlik diapazonini namoyon qiladi, Candida krusei esa unga rezistentdir.

Shuningdek, flukonazol in vitro sharoitda Cryptococcus neoformans va Cryptococcus gattii ga nisbatan ham, endemik mog'or zamburug'lari Blastomices dermatitidis , Coccidioides immitis , Histoplasma capsulatum va Paracoccidioides brasiliensis ga nisbatan ham faollik namoyon qiladi.

Farmakologik - Farmakokinetika.

Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko'ra, Candida turlari chaqirgan mikozlarning eksperimental modellariga qarshi MBK va samaradorlik o'rtasida korrelyatsiya mavjud. Klinik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, AUC va flukonazol dozasi o'rtasida chiziqli bog'liqlik mavjud (taxminan 1: 1). Shuningdek, AUC yoki doza va oral kandidozni va kamroq darajada - kandidemiyani davolashga ijobiy klinik javob o'rtasida to'g'ridan-to'g'ri, ammo yetarli bo'lmagan bog'liqlik mavjud. Xuddi shunday, flukonazol yuqori MBK namoyon qiladigan shtammlar chaqirgan infektsiyalarni davolash kamroq qoniqarli.

Rezistentlik mexanizmi.

Candida turkumi mikroorganizmlari azolli zamburug'larga qarshi vositalarga ko'plab rezistentlik mexanizmlarini namoyon qiladi. Flukonazol bir yoki bir nechta rezistentlik mexanizmlariga ega zamburug' shtammlariga nisbatan yuqori MBK namoyon qiladi, bu in vivo va klinik amaliyotdagi samaradorlikka salbiy ta'sir qiladi. Candida spp. superinfektsiyasi rivojlanishi holatlari haqida xabar berilgan. Candida Albicans dan boshqa turlar, ko'pincha flukonazolga sezgir emas (masalan, Candida krusei). Bunday hollarni davolash uchun muqobil zamburug'larga qarshi vositalarni qo'llash kerak.

Eng ko’pincha (> 1/10) quyidagi nojo’ya reaktsiyalar to’g’risida xabar berilgan: bosh og’rishi, qorindagi og’riq, diareya, ko’ngil aynishi, qayt qilish, alaninaminotransferazalar ko’payishi, aspartat-aminotransferazalar ko’payishi, qonda ishqorli fosfataza ko’payishi va toshma.

Flukonazol bilan davolashda quyidagi nojo’ya reaktsiyalar taalluqli tez-tezligi bilan kuzatilgan va ular to’g’risida xabar berilgan: juda tez-tez (≥1 / 10); tez-tez (1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1 / 1000 dan <1/100 gacha); kam xollarda (1/10 000 dan <1/1000 gacha); juda kam xollarda (<1/10000), nomalum (mavjud malumotlar bo’yicha aniqlash mumkin emas).

* shu jumladan, turg’un dori vositasi eritemasi.

Bolalar

Pediatrik klinik sinovlar vaqtida qayd etilgan nojo’ya reaktsiyalar xususiyati va  tez-tezligi hamda laboratoriya anomaliyalarini, genital kandidoz ko’rsatkichidan tashqari, kattalardagi ko’rsatkichlar bilan solishtirib bo’ladi.

6 yoshgacha bo‘lgan bolalarga qo‘llash mumkin emas.

Homiladorlik

Kuzatuv tadqiqoti homiladorlikning birinchi uch oyligi mobaynida flukonazol qabul qilgan ayollarda to’satdan abort yuqori xavfini tasdiqlagan.

Eng kamida uch oy yoki undan ko’proq vaqt mobaynida flukonazolning yuqori dozalari (kuniga 400-800 mg) bilan koktsidioidomikozdan davolangan onalar chaqaloqlarida ko’plab tug’ma anomaliyalar (shu jumladan braxitsefaliya, quloq displaziyasi, ulkan old liqildoq, son suyagi qiyshayishi va bilak-elka sinostozi) to’g’risida xabarlar mavjud. Flukonazol qo’llanishi va ushbu tasirlar o’rtasidagi bog’liqlik aniq emas.

Hayvonlarda o’tkazilgan tadqiqotlar reproduktiv toksinlikni tasdiqlagan.

Flukonazol standart dozalarda va qisqa muddatli davolash usullarida homiladorlik davrida qo’llanmasligi kerak, bu ochiqdan-ochiq zarur bo’lgan holatlar bundan mustasno.

Flukonazol yuqori dozalarda va/yoki uzoq vaqtli davolash kurslari bilan homiladorlik davrida qo’llanmasligi kerak, hayot uchun potentsial xavfli infektsiyalar mavjud holatlar bundan mustasno.

Laktatsiya davri

Flukonazol ona sutiga o’tadi va plazmadagi kontsentratsiya bilan bir xil kontsentratsiyaga etadi (“Farmakokinetika” bo’limiga qarang). Flukonazol bir martali 150 mg dozada qabul qilingandan so’ng emizish davom etirilishi mumkin. Flukonazol takroriy yoki yuqori dozalarda qabul qilingandan so’ng emizish tavsiya etilmaydi. Ona uchun Futsis dori vositasiga klinik zarurat bilan bir qatorda, bola rivojlanishi va sog’lig’i uchun emizishning ahamiyati hamda Futsis dori vositasi qo’llanishidan chaqaloq va ona sog’lig’i uchun har qanday ehtimoliy salbiy oqibatlar hisobga olinishi kerak.

Fertillik

Flukonazol kalamushlar urg’ochi yoki erkaklari fertilligiga tasir ko’rsatmagan.

"Qo‘llash usuli va dozasi" bo‘limida Buyrak yetishmovchiligi bo‘limiga qarang

Jigar disfunksiyasi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Simptomlari:

Flukonazol bilan dozani oshirib yuborilishi to’g’risida xabar berilgan. Gallyutsinatsiyalar va paranoidal xatti-harakat to’g’risida xabar berilgan.

Davolash:

Dozani oshirib yuborilishi holatida simptomatik davolash, yani quvvatlovchi terapiya va medani yuvib tashlash samarali bo’lishi mumkin.

Flukonazol, asosan, siydik orqali ajralib chiqadi, shu tufayli majburiy diurez ajralib chiqish tezligini oshirishi mumkin. Uch soatli gemodializ seansi plazmadagi darajasini taxminan 50%ga pasaytiradi.

Oq rangli, dumaloq shaklli, bir tomonida sindirish uchun chizig’i bo’lgan chekkalari yassilangan tekis tabletkalar.

Qirma temiratki

Flukonazol bolalarda qirma temiratkini davolash uchun o’rganilgan. U samaradorlik bo’yicha grizeofulvindan yuqori emasligi, muvaffaqiyatli davolash umumiy ko’rsatkichi esa 20%dan kamroq ekanligi tasdiqlangan. Shu tufayli Futsis qirma temiratkini davolash uchun qo’llanmasligi kerak.

Kriptokokkoz

Flukonazolning boshqa joylar kriptokokkozi (masalan, o’pka va teri kriptokokkozi)ni davolashdagi samaradorligi dalil-isbotlari cheklangan, shu tufayli dozalash bo’yicha tavsiyalar yo’q.

Chuqur endemik mikozlar

Flukonazolning endemik mikozlarning parakoktsidioidomikoz, teri-limfatik sporotrixoz va gistoplazmoz kabi boshqa shakllarini davolashdagi samaradorligi dalil-isbotlari cheklangan bo’lib, bu dozalash bo’yicha aniq tavsiyalarga to’sqinlik qiladi.

Buyrak tizimi

Futsis buyrak disfunktsiyasiga ega patsientlarga ehtiyotkorlik bilan qo’llanishi kerak (“Qo’llash usuli va dozalar”ga qarang).

Buyrak usti bezlari faoliyati etishmovchiligi

Malumki, ketokonazol buyrak usti bezlari faoliyati etishmovchiligini paydo qiladi, bu kamdan-kam holatlarda bo’lsada, flukonazolga ham taalluqlidir. Prednizon bilan birga davolanish bilan bog’liq buyrak usti bezlari faoliyati etishmovchiligi (“Dorilarning o’zaro tasiri”ga qarang).

Gepatobiliar tizim

Futsis jigar disfunktsiyasiga ega patsientlarga ehtiyotkorlik bilan qo’llanishi kerak.

Flukonazol qabul qilinishi, eng avvalo, jiddiy asosiy kasalliklarga ega patsientlarda jiddiy jigar toksinligi, shu jumladan o’lim holati bilan paydo bo’lish kamdan-kam holatlari bilan bog’liq bo’lgan. Flukonazol bilan bog’liq gepatotoksinlik holatlarida umumiy sutkalik dozaga, terapiya davomiyligiga, patsient jinsi yoki yoshiga ochiqdan-ochiq bog’liqlik kuzatilmagan. Flukonazol gepatotoksinligi, odatda, terapiya to’xtatilgandan so’ng qaytariluvchi bo’lgan.

Flukonazol bilan terapiya vaqtida funktsional jigar namunalari anomal natijalari kuzatilgan patsientlar yanada jiddiy jigar shikastlanishlari rivojlanishi yuzasidan puxta nazorat qilinishlari kerak.

Patsient jigarga jiddiy tasir simptomlari (asosan asteniya, anoreksiya, doimiy ko’ngil aynishi, qayt qilish va sariq kasali) to’g’risida xabardor bo’lishi kerak. Bunday holatlarda flukonazol bilan davolash zudlik bilan to’xtatilishi va patsient shifokor bilan maslahatlashishi kerak.

Yurak  qon-tomir tizimi

Ayrim azollar, shu jumladan flukonazol, elektrokardiogrammada QT oraliq vaqt uzayishi bilan bog’liq bo’ladi. Flukonazol to’g’rilanish kaliy kanallari (Kir) tokini susaytirish orqali QT oraliq vaqt uzayishini yuzaga keltiradi. Boshqa dori vositalari (masalan amiodaron) tomonidan yuzaga keltirilgan QT oraliq vaqt uzayishi P450 (CYP) 3A4 tsitoxromini ingibitsiyalash orqali kuchaytirilishi mumkin. Postmarketing kuzatuvi vaqtida flukonazol qabul qilgan patsientlarda QT oraliq vaqt uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi juda kamdan-kam holatlari qayd etilgan. Ushbu hisobotlar yurak strukturali kasalliklari, elektrolitlar almashinuvi buzilishlari kabi ko’plab aralash xavf omillariga ega og’ir patsientlarni hamda muayyan tasirga ega birga o’tkaziladigan davolashni o’z ichiga olgan. Gipokaliemiya va kuchayib boruvchi yurak faoliyati etishmovchiligiga ega patsientlar hayot uchun xavfli yurak qorinchasi aritmiyasi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi paydo bo’lish yuqori xavfiga duch keladilar.

Futsis potentsial proaritmik holatlarga ega patsientlarga ehtiyotkorlik bilan qo’llanishi kerak.

QT oraliq vaqtini uzaytirishi mumkin bo’lgan va P450 (CYP) 3A4 tsitoxromi orqali parchalanib ajralib chiqadigan boshqa dori vositalari bilan birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar” va “Dorilarning o’zaro tasiri”ga qarang).

Galofantrin

Galofantrin tavsiya etilgan terapevtik dozada QT oraliq vaqtini uzaytirishi va CYP3A4 substrati ekanligi tasdiqlangan. Shu tufayli flukonazol va galofantrinning birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Dorilarning o’zaro tasiri”ga qarang).

Dermatologik reaktsiyalar

Flukonazol bilan davolash vaqtida patsientlarda kamdan-kam holatlarda Stivens-Jonson sindromi va toksinli epidermal nekroliz kabi eksfoliativ teri reaktsiyalari rivojlangan. OITS kasalligiga ega patsientlar ko’plab dori vositalariga og’ir teri reaktsiyalari rivojlanishiga ko’proq moyil bo’ladi. Agar flukonazol bilan bog’liq hisoblangan toshma sirtqi zamburug’li infektsiyadan davolangan patsientda rivojlansa, ushbu dori vositasi bilan kelgusi terapiya to’xtatilishi kerak. Agar invaziv / tizimli zamburug’li infektsiyalarga ega patsientlarda duvulagan toshma rivojlansa, bunday patsientlar puxta nazorat qilinishi, agar bullez shikastlanishlar yoki multiformli eritema rivojlansa flukonazol bilan terapiya esa to’xtatilishi kerak.

Yuqori sezuvchanlik

Kamdan-kam holatlarda anafilaktsiya to’g’risida xabar berilgan (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

P450 tsitoxromi

Flukonazol CYP2C9 va CYP3A4 o’rtacha ingibitori hisoblanadi. Shuningdek, CYP2C19 kuchli ingibitori hisoblanadi. Futsis hamda CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 orqali parchalanib ajralib chiqqan tor terapevtik diapazonli dori vositalari bilan bir vaqtda davolangan patsientlar nazorat qilinishi kerak (“Dorilarning o’zaro tasiri”ga qarang).

Terfenadin

Kuniga 400 mg.dan kamroq dozalarda flukonazolning terfenadin bilan birga qo’llanishi puxta nazorat qilinishi kerak (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar” va “Dorilarning o’zaro tasiri” bo’limlariga qarang).

Yordamchi moddalar

Tabletkalar tarkibida laktoza monogidrati mavjud. Galaktozani o’zlashtira olmaslik, Lappa laktaza etishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi kabi kamdan-kam uchraydigan irsiy kasalliklarga ega patsientlar mazkur dori vositasini qabul qilmasliklari kerak.

Transport vositalari va boshqa xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga tasiri

Flukonazolning avtotransportni boshqarish va boshqa mexanizmlardan foydalanish qobiliyatiga tasiri yuzasidan tadqiqotlar o’tkazilmagan.

Futsis qabul qilinganda bosh aylanishi va tomir tortishishlar ehtimoli to’g’risida patsientlarni ogohlantirish (“Nojo’ya tasirlar”ga qarang) va agar ushbu simptomlardan biror-biri paydo bo’lsa, avtotransportni boshqarish va boshqa mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishni tavsiya etish kerak.

Quyidagi dori vositalarining birga qo’llanishi to’g’ri kelmaydi:

Tsizaprid: Flukonazol va tsizaprid tayinlangan patsientlarda “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi kabi yurak holatlari to’g’risida xabar berilgan. Nazorat qilinadigan tadqiqotda kuniga bir marta 200 mg flukonazol va kuniga to’rt marta 20 mg tsizapridning birga qo’llanishi plazmada tsizaprid darajalari sezilarli oshishi va QTs oraliq vaqti uzayishini taminlashi aniqlangan. Flukonazol va tsizaprid bilan birga davolash to’g’ri kelmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Terfenadin: QTs oraliq vaqti uzayishi bilan bog’liq ikkilamchi jiddiy yurak disritmiyalari paydo bo’lishi sababli terfenadin bilan birga azol zamburug’ga qarshi dori vositasi qabul qilgan patsientlarda dori vositalarining o’zaro tasiri bo’yicha tadqiqotlar o’tkazilgan. Flukonazolning 200 mg sutkalik dozasi bilan o’tkazilgan birinchi tadqiqotda QTs oraliq vaqti uzayishi aniqlanmagan. Flukonazolning 400 mg va 800 mg sutkalik dozasi bilan o’tkazilgan boshqa tadqiqotda kuniga 400 mg yoki undan ko’proq dozalarda qabul qilinadigan flukonazol bir vaqtda qabul qilinganda plazmada terfenadin darajasini sezilarli oshirishi tasdiqlangan. 400 mg yoki undan ko’proq dozalarda flukonazolning terfenadin bilan birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang). Kuniga 400 mg.dan kamroq dozalarda flukonazolning terfenadin bilan birga qo’llanishi puxta nazorat qilinishi kerak.

Astemizol: Flukonazolning astemizol bilan birga qo’llanishi astemizol klirensini kamaytirishi mumkin. Plazmada astemizol kontsentratsiyalari oshishi QT oraliq vaqti uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi kamdan-kam paydo bo’lishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va astemizolning birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Pimozid: Garchi in vitro yoki in vivo o’rganilmagan bo’lsada, flukonazolning pimozid bilan bir vaqtda qo’llanishi pimozid metabolizmi susaytirilishiga olib kelishi mumkin. Plazmada pimozid kontsentratsiyalari oshishi QT oraliq vaqti uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi kamdan-kam paydo bo’lishiga olib kelishi mumkin. Flukonazol va pimozidning birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Xinidin: Garchi in vitro yoki in vivo o’rganilmagan bo’lsada, flukonazolning xinidin bilan bir vaqtda qo’llanishi xinidin metabolizmi susaytirilishiga olib kelishi mumkin. Xinidindan foydalanish QT oraliq vaqti uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi kamdan-kam paydo bo’lishi bilan bog’liq. Flukonazol va xinidinning birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Eritromitsin: Flukonazol va eritromitsinning bir vaqtda qo’llanishi kardiotoksinlik (QT oraliq vaqti uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi), taalluqli ravishda, to’satdan yurak to’xtab qolishi sababli o’lim xavfini oshirishi mumkin. Flukonazol va eritromitsinning birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Quyidagi dori vositalarining birga qo’llanishi tavsiya etilmaydi:

Galofantrin: Flukonazol CYP3A4 birikmasiga susaytiradigan tasir tufayli plazmada galofantrin kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Flukonazol va galofantrinning birga qo’llanishi kardiotoksinlik (QT oraliq vaqti uzayishi va “piruet” turidagi yurak qorinchasi taxikardiyasi), taalluqli ravishda, to’satdan yurak to’xtab qolishi sababli o’lim xavfini oshirishi mumkin. Bunday kombinatsiyaga yo’l qo’yilmasligi kerak (“Maxsus ko’rsatmalar”ga qarang).

Quyidagi dori vositalari ehtiyotkorlik bilan birga qo’llanishi kerak:

Amiodaron: Flukonazolning amiodaron bilan birga qo’llanishi QT oraliq vaqtini uzaytirishi mumkin. Flukonazol va amiodaron qo’llanishi zarur hollarda, ayniqsa, flukonazolning yuqori (800 mg) dozalarida ehtiyotkor bo’lish kerak.

Quyidagi dori vositalari ehtiyotkorlik va dozaga tuzatish kiritish bilan birga qo’llanishi kerak:

Boshqa dori vositalarining flukonazolga tasiri

Rifampitsin: Flukonazol va rifampitsinning birga qo’llanishi AUC 25% kamayishiga va flukonazol yarim chiqarilish davrining 20% qisqarishiga olib kelgan. Bir vaqtning o’zida rifampitsin qabul qilayotgan patsientlarda flukonazol dozalari oshirilishini etiborga olish kerak.

Dori vositalari o’zaro tasirini o’rganish shuni tasdiqladiki, flukonazol oziq-ovqat, tsimetidin, antatsidlar bilan peroral qabul qilinganda yoki ko’mik transplantatsiyasida organizmning umumiy nurlanishidan so’ng qo’llanganda flukonazol so’rilishining klinik ahamiyatli yomonlashishi yuz bermaydi.

Gidroxlorotiazid: Farmakokinetik o’zaro tasirlar tadqiqotida flukonazol qabul qilayotgan sog’lom ko’ngillilarga gidroxlorotiazidning ko’p karrali dozalarda birga tayinlanishi plazmada flukonazol kontsentratsiyasini 40%ga oshirgan. Bunday tasir bir vaqtning o’zida diuretiklar qabul qilayotgan patsientlarda flukonazolni qabul qilish rejimi o’zgarishiga olib kelmasligi kerak.

Boshqa dori vositalarining flukonazolga tasiri

Flukonazol 2C9 va 3A4 izofermentlari P450 (CYP) tsitoxromining o’rtacha ingibitori hisoblanadi. Shuningdek, flukonazol CYP2C19 izofermentining kuchli ingibitori hisoblanadi. Quyida qayd etilgan kuzatilgan / hujjatlar bilan tasdiqlangan o’zaro tasirlarga qo’shimcha ravishda, flukonazol bilan birga parchalanib ajralib chiqadigan boshqa CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 birikmalarining plazmadagi kontsentratsiyalari oshish xavfi mavjud. Shu tufayli ushbu kombinatsiyalardan foydalanishda ehtiyotkorlikka rioya etilishi va patsientlar puxta nazorat qilinishi kerak. Flukonazol fermentini susaytirish tasiri flukonazolning uzoq vaqtli yarim chiqarilish davri tufayli flukonazol bilan davolash to’xtatilgandan so’ng 4-5 kun mobaynida saqlanib qoladi (“Qo’llash mumkin bo’lmagan holatlar”ga qarang).

Alfentanil: Flukonazol (400 mg) va vena ichidan yuboriladigan alfentanil (20 mkg/kg) bilan bir vaqtda davolashda sog’lom ko’ngillilarda alfentanil egri chiziq ostidagi maydon (AUC)10ni, chamasi, CYP3A4 birikmasini susaytirish orqali 2 baravar kattalashtirgan. Alfentanil dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol amitriptilin va nortriptilin tasirini kuchaytiradi. 5-nortriptilin va/yoki S-amitriptilin dastlab kombinatsiyalangan terapiyada va bir haftadan keyin o’lchanishi mumkin. Amitriptilin / nortriptilin dozasiga, zarur hollarda, tuzatish kiritilishi kerak.

B amfoteritsini: Infektsiyalangan meyoriy va immunosupressirlangan sichqonlarda flukonazol va V amfoteritsinining bir vaqtda qo’llanishi quyidagi natijalarni ko’rsatdi: C. albicans tizimli infektsiyasida biroz zamburug’ga qarshi tasir, Cryptococcus neoformans bilan bosh suyagi ichidagi infektsiyalarda o’zaro tasir mavjud emasligi va Aspergillus fumigatus tizimli infektsiyasida ikki dori vositasining bir-biriga zid kelishi. Ushbu tadqiqotlarda olingan natijalarning klinik ahamiyati nomalum.

Antikoagulyantlar: Postmarketing tadqiqotlarida, boshqa zamburug’ga qarshi azol birikmalar qabul qilingan holatdagi kabi varfarin bilan bir vaqtda flukonazol qabul qilgan patsientlarda protrombin vaqti uzayishi tufayli qon ketish (qontalash, burundan qon ketish, meda-ichakdan qon ketish, gematuriya va melena) holatlari to’g’risida xabar berilgan. Flukonazol va varfarin bilan bir vaqtda davolashda protrombin vaqti, chamasi, CYP2C9 orqali varfarin metabolizmi susayishi tufayli 2 baravar uzaytirilgan. Flukonazol bilan bir vaqtda kumarin yoki indandion turidagi antikoagulyantlar qabul qiladigan patsientlarda protrombin vaqti puxta nazorat qilinishi kerak. Antikoagulyant dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Benzodiazepinlar (qisqa vaqtli tasir), masalan, midazolam, triazolam: Midazolam peroral tarzda yuborilgandan so’ng flukonazol midazolam kontsentratsiyalari va psixomotor tasirlarning sezilarli oshishiga olib kelgan. 200 mg flukonazol va 7,5 mg midazolamning peroral tarzda birga qo’llanishi midazolamning AUC miqdorini va yarim chiqarilish davrini, taalluqli ravishda, 3,7 marta va 2,2 marta oshirgan. Kuniga 200 mg flukonazol va 0,25 mg triazolam peroral tarzda bir vaqtda qo’llanganda, triazolamning AUC miqdorini va yarim chiqarilish davrini, taalluqli ravishda, 4,4 marta va 2,3 marta oshirgan. Flukonazol bilan bir vaqtda davolashda triazolamning potentsiyalangan va uzoq vaqtli tasirlari kuzatilgan. Agar flukonazol qabul qilayotgan patsientlarga benzodiazepin bilan birga terapiya o’tkazilishi talab qilinsa, benzodiazepin dozasini kamaytirish ko’rib chiqilishi va patsientlar tegishli ravishda nazorat qilinishi kerak.

Karbamazepin: Flukonazol karbamazepin metabolizmini susaytiradi va zardobda karbamazepin tarkibini 30%ga ko’paytiradi. Karbamazepin toksinligi rivojlanish xavfi mavjud. Kontsentratsiya/ kontsentratsiya samarasiga qarab karbamazepin dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Kaltsiy kanallari blokatorlari: Kaltsiy kanallari ayrim antagonistlari (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil va felodipin) CYP3A4 orqali parchalanib ajralib chiqadi. Flukonazol kaltsiy kanallari antagonistlarining tizimli tasirini kuchaytirish imkoniyatiga ega. Nojo’ya tasirlar paydo bo’lishi ustidan tez-tez kuzatuv olib borish tavsiya etiladi.

Tselekoksib: Flukonazol (kuniga 200 mg) va tselekoksib (200 mg) bilan bir vaqtda davolashda tselekoksib Cmax va AUC ko’rsatkichlari, taalluqli ravishda, 68% va 134%ga oshgan. Flukonazol bilan birga qo’llanishda tselekoksib dozasining yarmi talab qilinishi mumkin.

Tsiklofosfamid: Tsiklofosfamid va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya zardobda bilirubin va zardob kreatinini tarkibi oshirilishiga olib keladi. Ushbu kombinatsiyadan bilirubin va zardob kreatinini miqdori oshirilish yuqori xavfi etiborga olingan holda foydalanish mumkin.

Fentanil: Fentanilning flukonazol bilan ehtimoliy o’zaro tasiri tufayli fentanil bilan intoksikatsiyaning bitta o’lim bilan tugagan holati to’g’risida xabar berilgan. Bundan tashqari, sog’lom ko’ngillilarda flukonazol fentanilning ajralib chiqishini ancha sekinlashtiradi. Fentanilning yuqori kontsentratsiyasi nafas siqilishiga olib kelishi mumkin. Patsientlar nafas siqilish rivojlanishi potentsial xavfini diqqat bilan kuzatishlari kerak. Fentanil dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari: Flukonazol atorvastatin va simvastatin kabi CYP3A4 orqali yoki fluvastatin kabi CYP2C9 orqali parchalangan GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari bilan birga qo’llanganda miopatiya va rabdomioliz xavfi kuchayadi. Birga terapiya o’tkazish zarur hollarda, patsient miopatiya va rabdomioliz simptomlari yuzasidan kuzatilishi va kreatinkinaz nazorat qilinishi kerak. Agar kreatinkinazning sezilarli oshishi kuzatilsa yoxud miopatiya/ rabdomioliz tashxislansa yoki shubha qilinsa, GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari qo’llanishini to’xtatish kerak.

Olaparib: Flukonazol kabi CYP3A4 o’rtacha ingibitorlari plazmada olaparib kontsentratsiyasini oshiradi; birgalikda foydalanish tavsiya etilmaydi. Agar kombinatsiyani chetlab o’tish mumkin bo’lmasa, olaparib dozasini kuniga ikki marta 200 mg.gacha cheklang.

Immunosupressorlar (masalan, tsiklosporin, everolimus, sirolimus va takrolimus):

Tsiklosporin: Flukonazol tsiklosporinning kontsentratsiyasi va AUC miqdorini sezilarli darajada oshiradi. Flukonazol (sutkasiga 200 mg dozada) va tsiklosporin (kuniga 2,7 mg/kg) bilan bir vaqtda davolashda tsiklosporin egri chizig’i ostidagi maydon 2,8 baravar kattalashgani kuzatilgan. Ushbu kombinatsiyadan, tsiklosporin kontsentratsiyasiga qarab, tsiklosporin dozasini pasaytirish orqali foydalanish mumkin.

Everolimus: Flukonazol in vitro yoki in vivo o’rganilmaganligiga qaramay, flukonazol CYP3A4 birikmasini susaytirish orqali zardobda everolimus kontsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Sirolimus: Flukonazol, taxminan, CYP3A4 va P-glikoprotein orqali sirolimus metabolizmini susaytirish orqali plazmada sirolimus kontsentratsiyasini oshiradi. Ushbu kombinatsiyadan, sirolimus samarasi/ kontsentratsiyasi o’lchovlariga qarab, sirolimus dozasiga tuzatish kiritish orqali foydalanish mumkin.

Takrolimus: Flukonazol peroral tarzda yuborilganda, ichaklarda CYP3A4 orqali takrolimus metabolizmini susaytirishi tufayli plazmada takrolimus kontsentratsiyasini 5 baravar oshirishi mumkin. Takrolimus vena ichidan yuborilganda hech qanday jiddiy farmakokinetik o’zgarishlar kuzatilmagan. Takrolimus yuqori darajalari nefrotoksinlik bilan bog’liq deb hisoblanadi. Peroral tarzda qabul qilish uchun takrolimus dozasi takrolimus kontsentratsiyasiga qarab kamaytirilishi kerak.

Losartan: Flukonazol losartan bilan davolash vaqtida yuzaga keladigan II-angiotenzin retseptori antagonizmi katta qismi uchun javob beradigan faol metabolitida (E-31 74) losartan metabolizmini susaytiradi. Patsientlarda arterial bosimni doimiy nazorat qilib borish kerak.

Metadon: Flukonazol plazmada metadon kontsentratsiyasini oshirishi mumkin. Metadon dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Nosteroidli yallig’lanishga qarshi preparatlar: Faqat flurbiprofen yuborilganga nisbatan flukonazol bilan birga qo’llanganda, flurbiprofenning Cmax va AUC miqdori, taalluqli ravishda, 23% va 81%ga oshgan. Xuddi shunday, flukonazol ratsemik ibuprofen (400 mg) bilan birga qabul qilinganda, farmakologik faol izomer [S - (+) - ibuprofen]ning Cmax va AUC miqdori, faqat ratsemik ibuprofen qabul qilingan paytdagi ko’rsatkichlarga nisbatan, taalluqli ravishda, 15% va 82%ga oshgan.

Flukonazol maxsus o’rganilmaganligiga qaramay, flukonazol CYP2C9 orqali parchalanadigan boshqa nosteroidli yallig’lanishga qarshi dori vositalari (masalan, naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak) tizimli ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Nosteroidli yallig’lanishga qarshi dori vositalari bilan bog’liq nojo’ya tasirlar va toksinlikni tez-tez kuzatib borish tavsiya etiladi. Nosteroidli yallig’lanishga qarshi dori vositalari dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Fenitoin: Flukonazol fenitoinning jigar metabolizmini susaytiradi. 200 mg flukonazol va 250 mg fenitoinning birga vena ichidan takroran yuborilishi fenitoin AUC24 75% va Cmin 128% oshirilishiga sabab bo’lgan. Birga qo’llanganda fenitoin toksinligiga yo’l qo’ymaslik uchun zardobda fenitoin kontsentratsiyasi darajasini nazorat qilish kerak.

Prednizon: Jigar transplantatsiyasiga ega patsientlarda prednizon bilan davolashda, flukonazol bilan uch oylik terapiya to’xtatilgandan so’ng buyrak usti bezlari qobig’i o’tkir faoliyat etishmovchiligi rivojlanganligi to’g’risida xabar berilgan. Flukonazol qo’llanishining to’xtatilishi taxminan CYP3A4 kuchli faolligini paydo qilgan, bu prednizon metabolizmi oshishiga olib kelgan. Flukonazol va prednizon bilan uzoq vaqt davolanayotgan patsientlar flukonazolni qabul qilish to’xtatilgandan so’ng buyrak usti bezlari qobig’i faoliyat etishmovchiligini puxta nazorat qilishlari kerak.

Rifabutin: Flukonazol zardobda rifabutin kontsentratsiyasini oshiradi, bu rifabutin AUC miqdorining 80%gacha oshishiga olib keladi. Flukonazol va rifabutin tayinlangan patsientlarda shikastlanishlar to’g’risida xabarlar mavjud. Kombinatsiyalangan terapiyada rifabutin toksinligi simptomlarini hisobga olish kerak.

Sakvinavir: Flukonazol CYP3A4 tasiri ostida sakvinavir metabolizmi susaytirilishi va P-glikoprotein susaytirilishi tufayli sakvinavirning AUC va Cmax miqdorini, taalluqli ravishda, taxminan 50% va 55%ga oshiradi. Sakvinavir/ ritonavir bilan o’zaro tasir o’rganilmagan va yanada ifodali bo’lishi mumkin. Sakvinavir dozasiga tuzatish kiritish talab qilinishi mumkin.

Sulfonilmochevina: Sog’lom ko’ngillilarda flukonazol peroral sulfonilmochevina hosilalari (masalan, xlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) bilan bir vaqtda qo’llanganda ularning plazmadan yarim chiqarilish davrini uzaytirishi tasdiqlangan.

Birga tayinlanganda qonda glyukoza darajasini tez-tez monitoring qilish va sulfonilmochevina dozasini taalluqli ravishda pasaytirish tavsiya etiladi.

Teofillin: O’zaro tasirlar platsebo-nazorat qilinadigan tadqiqotida 14 kun mobaynida 200 mg dozada flukonazol yuborilishi teofillin klirensi o’rtacha miqdori 18%ga kamayishiga olib kelgan. Teofillinni yuqori dozalarda qabul qilayotgan patsientlar yoki teofillin toksinligi yuqori xavfida flukonazol qabul qilishda teofillin toksinligi alomatlari yuzasidan kuzatilishi kerak. Toksinlik alomatlari paydo bo’lganda terapiya o’zgartirilishi kerak.

Alkaloid barvinka: Ehtimol, flukonazol plazmada barvinka alkaloidlari (masalan, vinkristin va vinblastin) darajalarini oshirishi va neyrotoksinlikka olib kelishi mumkin, bu esa, CYP3A4 birikmalariga susaytiruvchi tasir bilan bog’liq bo’lishi mumkin.

A vitamini: Transretin kislotasi (A vitamini kislota shakli) va flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiya olgan patsientlardan biri xabariga muvofiq, markaziy nerv tizimi bilan bog’liq nojo’ya tasirlar bosh miya soxta-tumori ko’rinishida rivojlangan bo’lib, ular flukonazol bilan davolash to’xtatilgandan so’ng yo’qolgan. Ushbu kombinatsiyadan markaziy asab tizimi bilan bog’liq ehtimoliy nojo’ya tasirlar hisobga olingan holda foydalanish mumkin.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 va CYP3A4 ingibitori): 8 nafar sog’lom erkakda ichga vorikonazol (1 kun mobaynida har 12 soatda 400 mg, so’ngra 2,5 kun mobaynida har 12 soatda 200 mg) va peroral tarzda flukonazol (1-kunda 400 mg, so’ngra 4 kun mobaynida har 24 soatda 200 mg) birga qabul qilinishi vorikonazolning Cmax va AUC miqdorlari, taalluqli ravishda, o’rtacha 57% (90% DI: 20%, 107%) va 79% (90% DI: 40%, 128%) oshishiga olib kelgan. Vorikonazol va flukonazolning ushbu tasirni bartaraf qiladigan kamaytirilgan dozasi va/yoki chastotasi aniqlanmagan. Agar vorikonazoldan ketma-ketlikda flukonazoldan keyin foydalanilsa, vorikonazol bilan bog’liq nojo’ya tasirlar monitoringi tavsiya etiladi.

Zidovudin: Flukonazol peroral qo’llanilganda zidovudin klirensi 45%ga pasayishi tufayli zidovudinning Cmax va AUC miqdorlarini, taalluqli ravishda, 84% va 74%ga oshiradi. Flukonazol bilan kombinatsiyalangan terapiyadan so’ng zidovudinning yarim chiqarilish davri ham taxminan 128%ga uzaytiriladi. Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan patsientlar zidovudin bilan bog’liq nojo’ya reaktsiyalar rivojlanishi yuzasidan nazorat qilinishlari kerak. Zidovudin dozasini pasaytirish imkoniyati ko’rib chiqilishi mumkin.

Azitromitsin: 18 nafar sog’lom ko’ngillilarda ochiq randomizatsiyalangan uch tomonlama kesishgan tadqiqotda peroral tarzda qabul qilingan azitromitsinning bitta 1200 mg dozasida peroral tarzda qabul qilingan flukonazolning bitta 800 mg dozasi farmakokinetikasiga tasiri, shuningdek flukonazolning azitromitsin farmakokinetikasiga tasiri baholangan. Flukonazol va azitromitsin o’rtasida hech qanday jiddiy farmakokinetik o’zaro tasir mavjud bo’lmagan.

Oral kontratseptivlar: Kombinatsiyalangan oral kontratseptiv bilan ikkita farmakokinetik tadqiqot bir necha flukonazol dozalaridan foydalanib o’tkazilgan. Flukonazolning 50 mg dozasida gormonlar darajasida ahamiyatli tasirlar bo’lmagan, ayni paytda kuniga 200 mg dozada etinilestradiol va levonorgestrelning AUC miqdorlari, taalluqli ravishda, 40% va 24%ga ko’paygan. Shunday qilib, flukonazoldan ushbu dozalarda ko’p karra foydalanish kombinatsiyalangan oral kontratseptivi samaradorligiga tasir ko’rsatish ehtimoli uzoq.

Ivakaftor: Potentsiyalash tasirining transmembranli o’tkazuvchanligi regulyatori (CFTR) ivakaftorning birga qo’llanishi ivakaftor ekspozitsiyasi darajasini 3 baravar va gidroksimetil-ivakaftor (M1) darajasini 1,9 baravar oshirgan. Flukonazol va eritromitsin kabi CYP3A o’rtacha ingibitorlarini birga qabul qilayotgan patsientlar uchun ivakaftor dozasini kuniga bir marta 150 mg.gacha pasaytirish tavsiya etiladi.

Quruq, yorug’likdan himoyalangan joyda, 25ºS dan yuqori bo’lmagan haroratda saqlansin.

Bolalar ololmaydigan joyda saqlansin.

Yaroqlik muddati: 3 yil.

Dozalash

Doza zamburug’li infektsiyalar xususiyatiga va og’irligiga asoslanishi kerak. Ko’p karra dozalashni talab qiladigan infektsiyalarni davolash klinik ko’rsatkichlar yoki laboratoriya tekshiruvlari faol zamburug’li infektsiya simptomlari yo’qolganligini tasdiqlangungacha davom etirish kerak. Mos bo’lmagan davolash davomiyligi faol infektsiyaning qaytalanishiga olib kelishi mumkin.

Kattalar

Patsientlarning  maxsus guruhlari

Keksa yoshdagi patsientlar

Dozalashga buyrak funktsiyasi asosida tuzatish kiritilishi kerak (“Buyrak faoliyati etishmovchiligi”ga qarang).

Buyrak faoliyati etishmovchiligi

Flukonazol ko’proq siydik bilan o’zgarmagan faol modda ko’rinishida chiqarib yuboriladi. Bir martali qabul qilish bilan terapiyada hech qanday tuzatish kiritish talab etilmaydi. Flukonazolning ko’p karrali dozalarini qabul qilish tavsiya etilgan buyrak funktsiyasi buzilishiga ega patsientlarda (shu jumladan bolalar yoshida) ko’rsatkichlar bo’yicha tavsiya etiladigan sutkalik doza asosida dastlabki doza 50 mg.dan 400 mg.gacha tayinlanishi kerak. Ushbu dastlabki kuchli dozadan so’ng sutkalik doza (ko’rsatkichlarga muvofiq) quyidagi jadvalga asoslanishi kerak:

Gemodializdagi patsientlar har bir gemodializdan so’ng tavsiya etiladigan 100% dozani qabul qilishlari kerak; dializsiz kunlarda patsientlar kreatinin klirensiga muvofiq pasaytirilgan dozani qabul qilishlari kerak.

Jigar faoliyati etishmovchiligi

Jigar faoliyati etishmovchiligiga ega patsientlarda cheklangan malumotlar mavjudligi tufayli flukonazol jigar disfunktsiyasiga ega patsientlarga ehtiyotkorlik bilan yuborilishi kerak (“Maxsus ko’rsatmalar”ga qarang).

Bolalar

Kuniga maksimal 400 mg doza bolalarda oshirilmasligi kerak. Kattalarda xuddi shunday infektsiyalardagi kabi davolash davomiyligi klinik va mikologik javobga asoslanadi. Futsis bir martali sutkalik doza ko’rinishida qabul qilinadi.

Buyrak funktsiyasi buzilishiga ega bolalarda “Buyrak faoliyati etishmovchiligi” bo’limiga qarang. Flukonazol farmakokinetikasi buyrak faoliyati etishmovchiligiga ega bolalarda o’rganilmagan.

Bolalar (6 yoshdan 11 yoshgacha):

O’smirlar (12 yoshdan 17 yoshgacha):

Vazn va pubertat rivojlanishga qarab, dori vositasini tayinlayotgan shaxs dozalashning qaysi turi (kattalar yoki bolalar) eng mos ekanligini aniqlashi kerak. Klinik malumotlar bolalarda flukonazol klirensi kattalardagiga nisbatan yuqoriroq ekanligini tasdiqlaydi. Solishtirib bo’ladigan tizimli tasirga erishish uchun kattalarda 100, 200 va 400 mg doza bolalardagi 3, 6 va 12 mg/kg dozaga muvofiq keladi.

Bolalarda genital kandidoz ko’rsatkichlari xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Boshqa pediatrik ko’rsatkichlar uchun xavfsizlik bo’yicha joriy foydalanish mumkin bo’lgan malumotlar “Nojo’ya tasirlar” bo’limida tavriflangan. Agar o’smirlarda (12 yoshdan 17 yoshgacha) genital kandidozni davolash juda muhim bo’lsa, dozalash kattalardagi kabi bo’lishi kerak.

Yuborish usuli

Tabletkalar ovqatlanishdan qati nazar butunligicha yutilishi kerak.