Ворифунг

Гиперчувствительность к вориконазолу или вспомогательному веществу препарата;

Одновременное применение следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

Субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;

Сиролимус;

Рифампицин;

Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);

Эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);

Ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;

Зверобой продырявленный (индуктор изоферментов цитохрома Р450 и Р- гликопротеина).

Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов;

Печеночная и/или почечная недостаточность тяжелой степени;

Проаритмические состояния: врожденное или приобретенное удлинение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие аритмии с клиническими проявлениями, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT ;

Применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Вориконазол - это противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.Invitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности и активен в отношении Candidaspp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillussp. а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillusspp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candidaspp., включая С. albicans, С. dubliniensis, С. glabrata, С. inconspicua, С. krusei, С. parapsilosis, С. tropicalis и С. guilliermondii, Scedosporiumspp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusariumspp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternariaspp., Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomycescapitatus, Cladosporiumspp., Coccidioidesimmitis, Conidioboluscoronatus, Cryptococcusneoformans, Exserohilumrostratum, Exophialaspinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurellamycetomatis, Paecilomyceslilacinus, Penicilliumspp., включая P. marneffei, Phialophorarichardsiae, Scopulariopsisbrevicaulis и Trichosporonspp., включая Т. beigelii.In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.Invitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvulariaspp. и Sporothrixspp., однако клиническое ее значение неизвестно.

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью, его фармакокинетика является нелинейной за счет насыщаемого метаболизма. При повышении дозы вориконазола наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUCt). При внутривенном введении вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначается 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.РаспределениеСредний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в тканях. Связь с белками плазмы крови составляет 58 %. Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости.МетаболизмСогласно данным исследований in vitro вориконазолметаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, имеющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем замедленный метаболизм вориконазола возможен у 15-20 % представителей азиатского происхождения и у 3-5 % представителей европеоидной и негроидной рас. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет около 72 % от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой.Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не влияет на клинический эффект вориконазола.ВыведениеВориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного внутривенного введения в моче обнаруживается около 80% дозы препарата. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после внутривенного введения.
Период полувыведения (Т_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Особые группы пациентовПожилые пациентыПрофиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Коррекция дозы вориконазола в зависимости от возраста не требуется.

Дети

У детей отмечается большая межиндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяций показало, что предполагаемая площадь под фармакокинетической кривой у детей после введения насыщающей дозы вориконазола 9 мг/кг была сопоставима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сопоставима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки.

Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг.

Полученные данные свидетельствуют о более быстрой элиминации вориконазола у детей по сравнению с взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению с взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Выраженность почечной недостаточности не влияет на связь препарата с белками плазмы крови. У пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (концентрация креатинина в сыворотке крови >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества - бетадексасульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (классС по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Перед внутривенной инфузиейлиофилизатвориконазола следует растворить и развести.

Раствор для инфузий не рекомендуется вводить в виде струйно. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения.Вориконазол рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч.

Вориконазол представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°С до 8°С в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.
Препарат можно разводить следующими растворами:
0,9% раствор хлорида натрия для внутривенного введения;
Сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы для внутривенного введения;
5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения;
0.45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения;
5 % раствор глюкозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше не известна.
Перед началом терапии необходимо скоррегировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальцемия (см также раздел «Побочное действие. Сердечно-сосудистая система»)
Применение у взрослых
Назначение вориконазола внутривенно следует начинать с рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации в сыворотке, близкой к равновесной.
В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

Подбор дозы:при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч внутривенно.
Если пациенты не переносят препарат в этой более высокой дозе, то внутривенную дозу снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.Рифабутин и фенитоин можно применять одновременно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Длительность лечения зависит от клинического эффекта и результатов микологического анализа.
Применение у пожилых людей:коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Применение у больных с нарушением функции почек: у больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата - сульфобутилэфира бета-циклодекстрина (SBECD). Таким больным вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Применение у больных с нарушением функции печени: при остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз (AJIT, ACT), коррекция дозы не требуется. В таких случаях рекомендуется продолжить контроль за показателями функции печени с целью выявления их дальнейшего повышения.
У больных с легким или среднетяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) рекомендуется назначать стандартную ударную дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Больным с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
У больных с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.
Применение у детей
Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 лет не установлены, в связи с этим вориконазол не рекомендуется назначать детям младше 2 лет.
Опыт применения у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимальных дозировок. Однако в фармакокинетических исследованиях у детей вориконазол применяли по следующим схемам.
Дети в возрасте от 2 до <12 лет:

Фармакокинетика и переносимость более высоких доз у детей не изучены.
Подростки в возрасте от 12 до 16 лет: препарат дозируют так же, как у взрослых.
Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона растворяют в 19 мл воды для инъекций. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже). В конечном итоге получают раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг/мл.Необходимые объемы концентрата Вориканазола 10 мг/мл

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.
Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. SBECD (сульфобутилэфирбета-циклодекстрина) также диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать.
Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу.
Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Гепатотоксичность: При лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1-1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночноклеточную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторирование функции печени: Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см.Раздел Способ применения и дозы).
Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдаются случаи развития острой почечной недостаточности. Мониторирование функции почек:Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина. (см раздел Способ применения и дозы).
Инфузионные реакции: При внутривенном введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном «приливы крови к лицу» и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел Побочное действие).
Кожные реакции: В редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появления сыпи больных следует наблюдать. При прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить.
Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.
Циклоспорин и такролимус (субстраты CYP3A4): У больных, получающих циклоспорин или такролимус, может наблюдаться клинически значимое их взаимодействие с вориконазолом (см. Раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Рифабутин (индуктор CYP450): При одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить клинический анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия).
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Беременность и лактация
Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.
Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен.
Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода.
Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно перевешивает риск.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой
Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Вориконазолметаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Уровни вориконазола в плазме значительно снижаются при одновременном применении со следующими препаратами:
Рифампицин (индуктор CYP450): Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Сmах (максимальную концентрацию в плазме) иAUCtвориконазола на 93% и 96% соответственно.
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (мощные индукторы CYP450):
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал),вероятно, значительно снижают концентрации вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось.
Учитывая небольшое фармакокинетическое взаимодействие или отсутствие значимого взаимодействия, коррекция доз следующих препаратов не требуется:
Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, а также повышает рН желудочного сока): Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) вызывает повышение Сmах и AUCt X вориконазола на 18% и 23% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.
Ранитидин (повышает рН желудочного сока): Ранитидин (150 мг 2 раза в сутки) не оказывает значимого влияния на Сmах и AUCt вориконазола.
Антибиотики группы макролидов : Эритромицин (ингибитор CYP3A4; 1 г 2 раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCt вориконазола.
Действие вориконазола на другие препараты
Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим вориконазол может повысить плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются этими изоферментами CYP450.

Взаимодействие с вориконазолом может привести к повышению концентрации в крови следующих препаратов, перечисленных ниже. В связи с этим при их одновременном применении необходимы постоянное наблюдение и/или коррекция доз.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4): У пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает Сmах и AUCt циклоспорина по крайней мере на 13% и 70%) соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу (см. Раздел «Особые указания»).
Такролимус (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCt (площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его уровни в плазме. Повышение уровней такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу (см. Раздел «Особые указания»).
Варфарин (субстрат CYP2C9): Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%>. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.
Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол (субстраты CYP2C9, CYP3A4): Вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме и протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянгов.
Производные сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9): Вориконазол может повысить концентрации производных сульфонилмочевины (например, толбутамида, глипизида и глибенкламида) в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.
Статины (субстраты CYP3A4): invitroвориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (в микросомах печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных концентраций статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4. При одновремененном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение уровня статинов иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.
Бензодиазепины (субстраты CYP3A4): Хотя в клинических исследованиях взаимодействие не изучалось, вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама invitro (микросомы печени человека). В связи с этим вориконазол может вызвать повышение плазменных уровней бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием CYP3A4 (мидазолама, триазолама, алпразолама), и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4): Вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и вызвать нейротоксичность.
Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов винка.
При одновременном применении вориконазола со следующими препаратами значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено, поэтому коррекция их дозы не требуется:
Преднизолон (субстрат CYP3A4): Вориконазол повышает Сmах и AUCt преднизолона (60 мг однократно) на 11% и 34% соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.
Дигоксин (транспорт, опосредованный Р-гликопротеином): Вориконазол не оказывает существенное влияния на СmахиAUCtдигоксина (0,25 мг один раз в сутки).
Микофеноловая кислота (субстрат УДФ-глюкуронилтрансферазы): Вориконазол не оказывает влияния на Сmах и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно).
Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза перевешивает возможный риск.
Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Сmах и AUCt вориконазола на 49% и 69% соответственно. Вориконазол (400 мг. два раза в сутки, см. раздел 4.2) повышает Сmах и AUCt фенитоина (300 мг один раз в сутки) на 67% и 81% соответственно. При одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательное мониторирование уровней фенитоина в плазме.
Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно или с 200 до 400 мг каждые 12 ч внутрь (со 100 до 200 мг каждые 12 ч внутрь у пациентов с массой тела менее 40 кг); см. раздел Способ применения и дозы).
Рифабутин (индуктор CYP450): Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает СmахиAUCtвориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69% и 78% соответственно. При одновременном назначении рифабутинаСmах иAUCtвориконазола в дозе 350 мг 2 раза в сутки составляют 96% и 68% от показателей при применении вориконазола по отдельности в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки Сmах иAUCt, соответственно, на 104% и 87% выше, чем при монотерапиивориконазолом в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза в сутки повышает Сmах иAUCt рифабутина на 195% и 331% соответственно.
Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. В этом случае поддерживающую дозу вориконазола следует повысить до 5 мг/кг каждые 12 ч внутривенно. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например, увеит).
Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4): Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышает Сmах и AUCt вориконазола на 15% и 41% соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется.
Вориконазол повышает СmахиAUCtомепразола на 116% и 280%, соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол, дозу последнего рекомендуется уменьшить вдвое.
Вориконазол может также ингибировать метаболизм других блокаторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19.
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4): Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Сmах и AUCt вориконазола.
Вориконазол существенно не влияет на Сmах, Сmin и AUCt индинавира (800 мг 3 раза в сутки).
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4): Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ (например, саквинавира, ампренавира и нелфинавира). Исследования in vitro также показали, что ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола. В случае одновременного применения вориконазола с ингибиторами протеазы ВИЧ больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450): Исследования invitro показывают, что делавердин и эфавиренц могут ингибировать метаболизм вориконазола. Эфавиренц и невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя подобный эффект не изучался. Вориконазол может подавлять метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы больных следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Фармацевтическая несовместимость
Инфузиювориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными веществами, включая препараты для парентерального питания (например, 10 % Аминофузином Плюс). Однако, вориконазол может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера.
4.2 % раствор натрия бикарбоната для внутривенной инфузии не совместим с вориконазолом, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями не известна.
Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

По рецепту врача.

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: вориконазол - 200 мг

вспомогательное вещество:бетадексасульфобутилат натрия - 3200 мг.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий во флаконaх по 200 мг. 1флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Побочное действиеВ таблице перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлены.

*Критерии оценки частоты были следующими: очень частые >10%; частые - от >1% до <10%; редкие - от >0.1% до <1%; очень редкие - от 0.01% до <0.1%).

Зрительные нарушенияПри лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, хотя препарат, вероятнее всего, действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). С помощью этого метода измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.

Кожные реакции
Кожные реакции встречаются у 19% больных, принимающих вориконазол. В большинстве случаев высыпания легко или умеренно выраженны. В редких случаях при лечении вориконазолом развиваются тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (нечасто), токсический эпидермальныйнекролиз (редко) и многоформную эритему (редко).
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессирования кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. раздел «Особые указания»).
Показатели функции печени
Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случае отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении.
При применении вориконазола редко наблюдаются случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночноклеточной недостаточности, приводящей к смерти.
Реакции, связанные с инфузией
При внутривенной инфузиивориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь. Эти симптомы появляются сразу после начала инфузии.

Вориконазол показан для применения у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

·            Инвазивный аспергиллез;

·            Кандидемия у пациентов без нейтропении;

·            Лечение тяжелых инвазивных кандидозных инфекций (включая С. krusei);

·            Кандидоз пищевода;

·            Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp.и Fusarium spp.;

·            Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;

·            Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых  клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);

·            Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослые и дети старше 12 лет) из группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.