АРИСТА таблетки 20мг N4

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. 4 таблетки в блистере.

1 блистер вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5), которая участвует в процессе гидролиза фосфодиэфирной связи в молекуле циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). На фоне сексуальной стимуляции при местном высвобождении оксида азота ингибирование тадалафилом ФДЭ5 приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле полового члена, в результате чего происходит расслабление гладких мышц, увеличивается приток крови к тканям полового члена и возникает эрекция. В отсутствие сексуальной стимуляции при терапии эректильной дисфункции (ЭД) тадалафил не эффективен.

Эффект, связанный с ингибированием ФДЭ5, в отношении увеличения концентрации цГМФ в кавернозном теле полового члена также отмечается в гладких мышцах предстательной железы, мочевого пузыря и сосудов этих органов. В результате расслабления сосудов увеличивается кровоток в тканях; этот механизм может быть связан со снижением выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). В дополнение к вышеуказанным сосудистым эффектам при приеме тадалафила может отмечаться снижение активности афферентного нерва мочевого пузыря и расслабление гладких мышц предстательной железы и мочевого пузыря.

В исследованиях in vitro установлено, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 обнаруживается в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, в скелетных мышцах, в тромбоцитах, в почках, в легких и в мозжечке. Ингибирующее действие тадалафила в отношении ФДЭ5 является более выраженным по сравнению с таковым в отношении других фосфодиэстераз - более чем в 10000 раз в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 (обнаруживаются в сердце, в головном мозге, в кровеносных сосудах, в печени и в других органах), более чем в 10000 раз в отношении ФДЭ3 (обнаруживается в сердце и в кровеносных сосудах), более чем в 10000 раз отношении ФДЭ7-ФДЭ10 и приблизительно в 700 раз в отношении ФДЭ6 (обнаруживается в сетчатке и участвует в процессе фототрансдукции). Более высокая селективность действия тадалафила в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ3, имеет важное значение, так как ФДЭ3 является ферментом, участвующим в процессе сокращения сердечной мышцы.

Всасывание

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); максимальная концентрация лекарственного средства в плазме крови (C_max) достигается в среднем через 2 часа. Абсолютная биодоступность тадалафила при пероральном приеме не установлена.

Пища не оказывает влияния на скорость и степень всасывания тадалафила, поэтому лекарственное средство можно принимать независимости от приема пищи. Скорость и степень всасывания тадалафила клинически значимо не зависят от времени приема лекарственного средства (утро или вечер).

Распределение

Объем распределения тадалафила в среднем составляет около 63 л, что свидетельствует о том, что лекарственное средство распределяется в тканях. В терапевтических концентрациях степень связывания тадалафила с белками плазмы крови составляет 94%; она не изменяется при нарушениях функции почек.

У здоровых добровольцев менее 0,0005% от введенной дозы тадалафила обнаруживается в семенной жидкости.

Метаболизм

В процессе метаболизма тадалафила преимущественно участвует CYP3A4, изофермент системы цитохрома P450. Основным метаболитом, циркулирующим в крови, является метилкатехолглюкуронид, ингибирующее действие которого в отношении ФДЭ5 менее выражено, чем у тадалафила (как минимум в 13000 раз); с учетом определяемых в плазме крови концентраций не ожидается, что его действие будет иметь клиническое значение.

Выведение

У здоровых добровольцев клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет в среднем
2,5 л/ч, период полувыведения лекарственного средства в среднем составляет 17,5 часов. Тадалафил выводится из организма преимущественно в виде неактивных метаболитов; основной путь выведения - через ЖКТ (около 61% от дозы), в меньшей степени лекарственное средство выводится с мочой (около 36% от дозы).

Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев фармакокинетика тадалафила линейная в отношении времени и дозы. В дозовом диапазоне 2,5-20 мг концентрация лекарственного средства в плазме крови (оценка по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) увеличивается пропорционально дозе. Равновесная концентрация тадалафила в плазме крови достигается в течение 5 дней при кратности приема один раз в сутки.

Фармакокинетические параметры тадалафила, которые оценивались с использованием популяционного метода, у пациентов с ЭД сходны с таковыми у субъектов без ЭД.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Установлено, что у здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс тадалафила ниже, а концентрация в плазме крови (оценка по AUC) на 25% выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в возрасте 19-45 лет. Это обстоятельство не имеет клинического значения, коррекция дозы тадалафила у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Согласно данным клинических исследований при однократном приеме в дозах 5-20 мг концентрация тадалафила в плазме крови (оценка по AUC) у пациентов c нарушениями функции почек легкой (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, увеличивалась приблизительно в два раза. У пациентов, находящихся на гемодиализе, C_max увеличивалась на 41% по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Тадалафил в незначительной степени выводится из организма посредством гемодиализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

При приеме в дозе 10 мг концентрации тадалафила в плазме крови (оценка по AUC) у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) были сравнимы с таковыми у здоровых добровольцев. Клинические данные по безопасности применения тадалафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) ограничены; при использовании лекарственного средства у таких пациентов должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения польза/риск. У пациентов с нарушениями функции печени эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила не оценивались, поэтому при ежедневном использовании лекарственного средства у таких пациентов должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения польза/риск.

Данные о применении тадалафила в дозах более 10 мг у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют.

Пациенты с сахарным диабетом

Значения концентраций тадалафила в плазме крови (оценка по AUC) у пациентов с сахарным диабетом были приблизительно на 19% ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев; коррекция дозы тадалафила у таких пациентов не требуется.

Краткий профиль безопасности

При терапии тадалафилом у пациентов с ЭД или ДГПЖ наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как головная боль, диспепсия, боль в спине и миалгия; частота их возникновения повышалась при увеличении дозы лекарственного средства. Нежелательные реакции, как правило, были незначительно или умеренно выраженными и имели транзиторный характер. В большинстве случаев головная боль, связанная с ежедневным приемом тадалафила, регистрировалась в течение первых 10-30 дней после начала лечения.

Нежелательные реакции, которые отмечались в плацебо-контролируемых исследованиях (включая 8022 пациента, получавших тадалафил, и 4422 пациента, получавших плацебо) и в добровольных сообщениях при использовании лекарственного средства при ЭД или при ежедневном приеме при ЭД и ДГПЖ, перечислены ниже в соответствии с системно-органными классами по MedDRA. Параметры частоты нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек*.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение; редко – инсульт^# (включая геморрагические осложнения), обморок, транзиторные ишемические атаки^#, мигрень*, судороги*, транзиторная амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто – нарушение четкости зрения, ощущения, которые описывались как боль в глазах; редко – дефект поля зрения, пастозность век, гиперемия конъюнктивы, НПИОН*, окклюзия сосудов сетчатки*.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – шум в ушах; редко – внезапная потеря слуха.

Со стороны сердца^#: нечасто – тахикардия, пальпитация; редко – инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия*, желудочковая аритмия*.

Со стороны сосудов: часто – приливы; нечасто – артериальная гипотензия^, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – заложенность носа; нечасто – одышка, носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диспепсия; нечасто – боль в животе, рвота, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь; редко – крапивница, синдром Стивенса-Джонсона*, эксфолиативный дерматит*, гипергидроз (повышенная потливость).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в спине, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – длительная эрекция; редко – приапизм, кровотечение из полового члена, гематоспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – боль в грудной клетке^#, периферические отеки, усталость; редко – отек лица*, внезапная сердечная смерть*^#.

* Нежелательные реакции, которые отмечались в постмаркетинговом периоде, но не регистрировались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

^# Большинство пациентов имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

^ Нежелательные реакции, которые наиболее часто отмечались при использовании тадалафила у пациентов, которые уже принимали антигипертензивные средства.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), в первую очередь, синусовая брадикардия, у пациентов, получавших терапию тадалафилом ежедневно, отмечались с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо. Большинство изменений на ЭКГ не были связаны с возникновением нежелательных реакций.

Особые группы пациентов

Данные клинических исследований о применении тадалафила у пациентов в возрасте старше 65 лет в качестве терапии ЭД или ДГПЖ ограничены. В клинических исследованиях при использовании тадалафила для лечения ЭД диарея отмечалась чаще у пациентов в возрасте старше 65 лет. В клинических исследованиях при использовании тадалафила в дозе 5 мг ежедневно один раз в сутки для лечения ДГПЖ головокружение и диарея регистрировались чаще у пациентов в возрасте старше 75 лет.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. При выявлении у пациента серьезной нежелательной реакции на лекарственное средство или появлении новой нежелательной реакции, не описанной в данном разделе, просим проинформировать в соответствии с Национальной системой фармаконадзора.

Перед началом лечения тадалафилом

Перед началом лечения тадалафилом следует собрать анамнез и провести физикальное обследование пациента с целью диагностики ЭД или ДГПЖ и установления возможных причин развития заболевания.

Перед началом терапии ЭД необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, так как существует определенная степень кардиологического риска при сексуальной активности. Тадалафил обладает сосудорасширяющими свойствами, при его применении отмечается незначительное транзиторное снижение АД и усиливается гипотензивное действие органических нитратов.

При ЭД после соответствующего медицинского обследования необходимо установить возможные причины развития заболевания и определить тактику лечения. Неизвестно, является ли терапия тадалафилом эффективной у пациентов, перенесших оперативное вмешательство в области таза или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Перед началом лечения тадалафилом у пациентов с ДГПЖ (только Ариста 5 мг) с целью исключения карциномы предстательной железы, следует провести соответствующее обследование, а также тщательно оценить состояние сердечно-сосудистой системы.

Сердечно-сосудистая система

Тяжелые нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, нестабильную стенокардию, желудочковую аритмию, инсульт, транзиторные ишемические атаки, боль в грудной клетке, пальпитацию и тахикардию, отмечались в постмаркетинговом периоде и/или в клинических исследованиях. Большинство пациентов, у которых отмечались вышеуказанные нежелательные реакции, уже имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, невозможно точно установить прямую взаимосвязь между вышеуказанными нежелательными реакциями и факторами риска, применением тадалафила, сексуальной активностью или сочетанием этих, или иных факторов.

У пациентов, получающих терапию антигипертензивными препаратами, тадалафил может вызвать снижение АД. У таких пациентов перед началом ежедневного приема лекарственного средства (только Ариста 5 мг) необходимо рассмотреть вопрос о коррекции дозы антигипертензивных препаратов.

У некоторых пациентов, получающих терапию α₁-адреноблокаторами, при использовании тадалафила может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия. Использовать тадалафил в комбинации с доксазозином не рекомендуется.

Зрение

Сообщалось о случаях возникновения дефектов полей зрения и НПИОН, связанных с применением тадалафила и других ингибиторов ФДЭ5. Результаты анализа данных наблюдений свидетельствуют о том, что риск развития острой НПИОН у мужчин с ЭД при использовании тадалафила или других ингибиторов ФДЭ5 повышается. Пациенты должны быть проинформированы, что в случае возникновения дефектов полей зрения, им следует прекратить применение лекарственного средства и незамедлительно обратиться к врачу.

Снижение слуха или внезапная потеря слуха

Сообщалось о случаях внезапной потери слуха при использовании тадалафила; при этом у некоторых пациентов имелись другие факторы риска (такие как, возраст, сахарный диабет, артериальная гипертензия и потеря слуха в анамнезе). Пациенты должны быть проинформированы, что в случае внезапного снижения слуха или потери слуха, им следует прекратить прием лекарственного средства и незамедлительно обратиться к врачу.

Нарушения функции почек и печени

Использование препарата в ежедневном режиме у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется в связи с повышением концентрации тадалафила в плазме крови (оценка по AUC), а также в связи с ограниченным клиническим опытом подобного применения лекарственного средства у данной категории пациентов и неэффективностью диализа.

Клинические данные по безопасности однократного применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) ограничены. Эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила при терапии ЭД и ДГПЖ у пациентов с нарушениями функции печени не оценивались. При использовании лекарственного средства у таких пациентов должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения польза/риск.

Приапизм и анатомическая деформация полового члена

Пациенты должны быть проинформированы, что в случае возникновения продолжительной эрекции (4 часа и более), им следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. При несвоевременной терапии приапизма может отмечаться повреждение тканей полового члена и необратимая потеря потенции.

Необходимо соблюдать осторожность при использовании тадалафила у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Совместное применение с ингибиторами CYP3A4

При использовании тадалафила у пациентов, получающих терапию сильными ингибиторами CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол и эритромицин), следует соблюдать осторожность, так как концентрация тадалафила в плазме крови при этом (оценка по AUC) повышается.

Тадалафил и другие лекарственные средства для лечения ЭД

Исследования безопасности и эффективности применения комбинаций тадалафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими лекарственными средствами для лечения ЭД не проводились. Пациенты должны быть проинформированы, что такие комбинации не следует использовать.

Вспомогательные вещества

Ариста содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, которые характеризуются непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать лекарственный препарат.

Ариста содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, т.е. практически «не содержит натрия».

Фертильность, применение при беременности и лактации

Препарат не предназначен для использования у женщин.

Фертильность

Согласно результатам клинических исследований, маловероятно, что лекарственное средство будет оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека, несмотря на то, что у некоторых мужчин при его применении отмечалось снижение концентрации сперматозоидов в семенной жидкости.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат оказывает незначительное влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Несмотря на то, что в клинических исследованиях частота возникновения головокружения при применении тадалафила была сравнима с таковой при использовании плацебо, во время вождения автотранспорта и управления механизмами пациенту следует соблюдать осторожность.

Лечение ЭД у взрослых мужчин (препарат эффективен только при наличии сексуальной стимуляции);

Препарат не предназначен для использования у женщин.

-       гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата;

-       одновременное применение органических нитратов в любой лекарственной форме - в клинических исследованиях было установлено, что тадалафил усиливает гипотензивное действие органических нитратов, что предположительно связано с комбинированным действием лекарственных средств на процесс внутриклеточной передачи сигнала с участием оксида азота/цГМФ;

-       потеря зрения на одном глазу вследствие неартериитной передней ишемической оптической нейропатии (НПИОН), вне зависимости от связи с предыдущим использованием ингибиторов ФДЭ5;

-       одновременное применение стимуляторов гуанилатциклазы, например, риоцигуата, в связи с потенциальным риском развития симптоматической артериальной гипотензии.

Препарат не следует использовать у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым сексуальная активность не рекомендована. У пациентов с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями следует учитывать степень кардиологического риска при сексуальной активности.

Препарат противопоказан пациентам с нижеперечисленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (по причине отсутствия информации по безопасному применению):

-       инфаркт миокарда, перенесенный в течение последних 90 дней;

-       нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта;

-       сердечная недостаточность класс II и выше (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) в течение последних 6 месяцев;

-       неконтролируемые аритмии;

-       артериальная гипотензия (артериальное давление (АД) менее 90/50 мм. рт. ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия;

-       инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.

Результаты исследований взаимодействий тадалафила в дозах 10 мг и/или 20 мг представлены ниже. Вероятность возникновения клинически значимых взаимодействий, которые отмечались в исследованиях, когда лекарственное средство использовали только в дозе 10 мг, не может быть полностью исключена в случае применения лекарственного средства в больших дозах.

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы ферментов системы цитохрома P450

В процессе метаболизма тадалафила преимущественно участвует CYP3A4. При совместном применении селективного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (доза 200 мг в сутки) с тадалафилом (доза 10 мг) C_max последнего повышалась на 15%, а значение AUC увеличивалось в 2 раза по сравнению с аналогичными показателями для тадалафила при монотерапии. При комбинированном использовании с кетоконазолом в суточной дозе 400 мг концентрация тадалафила (доза 20 мг) в плазме крови повышалась в 4 раза (оценка по AUC), а значение C_max увеличивалось на 22%. При одновременном применении с ингибитором CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 ритонавиром (ингибитор протеазы; доза 200 мг 2 раза в сутки) концентрация тадалафила (доза 20 мг) в плазме крови повышалась в 2 раза (оценка по AUC), а значение C_max при этом не изменялось.

Исследования специфических взаимодействий тадалафила с другими ингибиторами протеазы (например, саквинавир) и другими ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок) не проводились. Использовать подобные комбинации следует с осторожностью, так как при этом может повышаться концентрация тадалафила в плазме крови, а вследствие этого может увеличиваться частота возникновения нежелательных реакций, указанных в разделе «Побочные действия».

Белки-переносчики

Значение белков-переносчиков (например, Р-гликопротеин) в процессе распределения тадалафила в организме неизвестно. Существует вероятность лекарственных взаимодействий, опосредованных ингибированием белков-переносчиков.

Индукторы ферментов системы цитохрома P450

При совместном использовании с индуктором CYP3A4 рифампицином значение AUC для тадалафила (доза 10 мг) уменьшалось на 88% по сравнению с таковым при монотерапии тадалафилом. Возможно, при этом снижается эффективность тадалафила; степень снижения эффективности неизвестна. При одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин) концентрация тадалафила в плазме крови также может уменьшаться.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства

Органические нитраты

В клинических исследованиях было установлено, что тадалафил в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг усиливает гипотензивное действие органических нитратов; одновременное применение тадалафила с органическими нитратами в любой лекарственной форме противопоказано. Согласно результатам клинического исследования, в котором 150 пациентов получали тадалафил в суточной дозе 20 мг в течение 7 дней и нитроглицерин сублингвально в дозе 0,4 мг в разное время, взаимодействие длилось более 24 часов и не определялось через 48 часов после последнего приема тадалафила. Таким образом, пациентам, которые получают терапию тадалафилом в любых дозах (от 2,5 до 20 мг) и у которых при возникновении жизнеугрожающих состояний необходимо использовать органические нитраты, следует принимать во внимание, что перед применением органических нитратов должно пройти не менее 48 часов после приема последней дозы тадалафила; в подобных ситуациях нитраты необходимо применять только под тщательным медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом гемодинамики.

Гипотензивные средства (включая блокаторы кальциевых каналов)

При одновременном применении доксазозина (дозы 4 мг и 8 мг в сутки) и тадалафила (суточная доза 5 мг и 20 мг в виде однократной дозы) гипотензивное действие α-адреноблокатора значительно усиливается; эффект длится не менее 12 часов и может сопровождаться развитием клинических симптомов, включая обморок. По этой причине не рекомендуется использовать вышеуказанную комбинацию лекарственных средств.

В исследованиях взаимодействий при комбинированном применении тадалафила с алфузозином или тамсулозином с участием ограниченного количества здоровых добровольцев о возникновении подобных эффектов не сообщалось. Тем не менее, при использовании тадалафила у пациентов (особенно пожилого возраста), получающих терапию любыми α-адреноблокаторами, следует соблюдать осторожность; лечение необходимо начинать с минимальной дозы тадалафила и постепенно ее корректировать.

В клинических исследованиях оценивали также потенциал тадалафила в отношении усиления гипотензивного действия таких антигипертензивных средств, как блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), β-адреноблокаторы (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (различные типы и дозы, моно- или комбинированная терапия с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, β-адреноблокаторами и/или α-адреноблокаторами). Клинически значимых взаимодействий тадалафила (доза 10 мг; за исключением исследований взаимодействий с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, в которых применялась доза 20 мг) с лекарственными средствами из вышеуказанных классов не обнаружено. В других клинических исследованиях при комбинированном применении тадалафила (доза 20 мг) с антигипертензивными средствами (до 4 классов одновременно) было установлено, что у пациентов в амбулаторных условиях при использовании тадалафила на фоне терапии несколькими антигипертензивными средствами АД изменяется в соответствии со степенью его контроля. В этом отношении у пациентов, у которых АД контролировалось надлежащим образом, отмечалось минимальное снижение АД аналогичное снижению у здоровых добровольцев. В случае отсутствия у пациентов надлежащего контроля АД, его снижение было более выраженным, тем не менее, у большинства из них при этом симптомы, связанные с развитием артериальной гипотензии, не отмечались. У пациентов, получающих терапию антигипертензивными средства, на фоне приема тадалафила в дозе 20 мг АД может снижаться; при этом изменение АД, как правило, носит слабо выраженный характер и, маловероятно, что будет иметь клиническое значение (за исключением случаев терапии α-адреноблокаторами - см. выше). Согласно данным клинических исследований (фаза 3) различий в профиле нежелательных реакций у пациентов, которые использовали тадалафил в комбинации с антигипертензивными средствами или без них, не обнаружено. Пациенты, принимающие антигипертензивные средства, должны получать соответствующие рекомендации в отношении возможного снижения АД на фоне приема тадалафила.

Риоцигуат

В доклинических и клинических исследованиях установлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. Данные, свидетельствующие о более высокой клинической эффективности данной комбинации, не получены. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в том числе с тадалафилом, противопоказано.

Ингибиторы 5-α-редуктазы

В клиническом исследовании, в котором оценивалось совместное применение тадалафила (доза 5 мг) и финастерида (доза 5 мг), а также финастерида (доза 5 мг) и плацебо с целью облегчения симптомов ДГПЖ, новые нежелательные реакции не отмечались. Однако, поскольку формально исследования взаимодействий лекарственных средств с оценкой эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводились, при использовании подобных комбинаций следует соблюдать осторожность.

Субстраты CYP1A2 (например, теофиллин)

В клинических исследованиях при комбинированном применении тадалафила в дозе 10 мг с теофиллином (неселективный ингибитор фосфодиэстеразы) фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами не обнаружено; при этом отмечено фармакодинамическое взаимодействие, в результате которого незначительно (на 3,5 удара в минуту) увеличивалась частота сердечных сокращений. Несмотря на то, что данный эффект был слабо выражен и не имел клинической значимости, необходимо учитывать вероятность его возникновения при использовании подобных комбинаций.

Этинилэстрадиол и тербуталин

Установлено, что при применении тадалафила биодоступность этинилэстрадиола при пероральном приеме увеличивается, также можно ожидать аналогичное увеличение биодоступности тербуталина при пероральном приеме; клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Алкоголь

При применении тадалафила в дозах 10 мг или 20 мг концентрация алкоголя в плазме крови (среднее значение C_max составляло 0,08%) не изменялась. Также в течение 3 часов после приема алкоголя не отмечалось изменений концентрации тадалафила в плазме крови. Процедура приема алкоголя осуществлялась таким образом, чтобы достичь максимальной скорости всасывания (утром натощак с воздержанием от приема пищи в течение 2 часов после употребления алкоголя). Тадалафил в дозе 20 мг не усиливал гипотензивное действие алкоголя (0,7 г/кг или около 180 мл 40% алкоголя (водка) для мужчины с массой тела 80 кг), тем не менее, у некоторых пациентов отмечалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила с алкоголем в более низких дозах (0,6 г/кг) о снижении АД не сообщалось, а головокружение регистрировалось с той же частотой, что и при приеме алкоголя в отдельности. Тадалафил в дозе 10 мг не усиливал влияние алкоголя на когнитивные функции.

Лекарственные средства, в метаболизме которых участвуют изоферменты системы цитохромома P450

Не ожидается, что тадалафил будет оказывать клинически значимое влияние на клиренс лекарственных средств, в метаболизме которых участвуют изоферменты системы цитохромома P450. Установлено, что тадалафил не ингибирует и не повышает активность изоферментов системы цитохрома P450, включая CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19.

Субстраты CYP2C9 (например, R-варфарин)

Тадалафил в дозах 10 мг и 20 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови S-варфарина или субстрата CYP2C9 R-варфарина (оценка по AUC), а также не влиял на изменения значений протромбинового времени, которые были связаны с использованием варфарина.

Ацетилсалициловая кислота

Тадалафил в дозах 10 мг и 20 мг не влиял на увеличение продолжительности времени кровотечения, связанного с использованием ацетилсалициловой кислоты.

Противодиабетические средства

Исследования специфических взаимодействий с противодиабетическими средствами не проводились.

Хранить в защищенном от влаги месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года от даты производства.

Не применять по истечении срока годности.

Дозировка

Взрослые мужчины с ЭД

Рекомендованная доза составляет 10 мг тадалафила перед предполагаемой сексуальной активностью.

У пациентов, у которых тадалафил в дозе 10 мг не обеспечивает достаточный эффект, можно использовать лекарственное средство в дозе 20 мг. Препарат следует принимать не менее чем за 30 минут до сексуальной активности.

Максимальная частота приема препарата - один раз в сутки.

Тадалафил в дозах 10 мг и 20 мг предназначен для применения перед предполагаемой сексуальной активностью; непрерывный ежедневный прием лекарственного средства в вышеуказанных дозах не рекомендуется.

У пациентов, планирующих частое использование лекарственного средства (не менее двух раз в неделю), может быть приемлемым режим ежедневного приема тадалафила в низкой дозе, с учетом выбора пациента и решения врача. У таких пациентов рекомендованная доза составляет 5 мг тадалафила один раз в сутки приблизительно в одно и то же время. В зависимости от переносимости лекарственного средства доза может быть уменьшена до
2,5 мг (следует использовать лекарственный препарат в соответствующей дозировке, позволяющей соблюдать указанный режим дозирования).

Следует периодически проводить повторную оценку целесообразности ежедневного приема препарата.

Особые группы пациентов

Мужчины пожилого возраста

Коррекция дозы лекарственного средства у пациентов пожилого возраста не требуется.

Мужчины с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести коррекция дозы лекарственного средства не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг тадалафила.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется ежедневный прием тадалафила в дозах 2,5 мг или 5 мг при терапии как ДГПЖ, так и ЭД.

Мужчины с нарушениями функции печени

У пациентов с ЭД, которые имеют нарушения функции печени, рекомендованная доза составляет 10 мг тадалафила перед предполагаемой сексуальной активностью независимо от приема пищи. Клинические данные по безопасности применения тадалафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью) ограничены. При использовании лекарственного средства у таких пациентов должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения польза/риск. Данные о применении тадалафила в дозах более 10 мг у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют.

Эффективность и безопасность ежедневного приема тадалафила при терапии ЭД и ДГПЖ у пациентов с нарушениями функции печени не оценивались, поэтому при ежедневном использовании лекарственного средства у таких пациентов должна быть проведена тщательная индивидуальная оценка соотношения польза/риск.

Мужчины с сахарным диабетом

Коррекция дозы лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом не требуется.

Дети

Препарат не рекомендуется для использования у детей до 18 лет.

Способ применения

Таблетки принимают внутрь независимо от приема пищи.

При однократном применении тадалафила в дозах до 500 мг у здоровых добровольцев и при многократном применении в дозах до 100 мг в сутки у пациентов нежелательные реакции были сходны с таковыми при использовании лекарственного средства в более низких дозах.

В случае передозировки следует проводить стандартное симптоматическое лечение. Тадалафил в незначительной степени выводится из организма посредством гемодиализа.

Препарат не предназначен для использования у женщин.

Фертильность

Согласно результатам клинических исследований, маловероятно, что лекарственное средство будет оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека, несмотря на то, что у некоторых мужчин при его применении отмечалось снижение концентрации сперматозоидов в семенной жидкости.