ARISTA tabletkalari 20mg N4

4

Дори шакли: плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар.

Таркиби:

Плёнка қобиқ билан қопланган ҳар бир таблетка қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: тадалафил – 20 мг.

ёрдамчи моддалар: лактоза моногидрати, натрий кроскармеллоза, натрий лаурилсульфати, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристалл целлюлоза, магний стеарати.

қобиғини таркиби: Опадри^® II сариқ 31К32498 (лактоза моногидрати, гипромеллоза, титан диоксиди, темир II-оксиди, триацетин, темир II, III оксиди).

Таъсир механизми ва фармакодинамик самаралари

Тадалафил циклик гуанозинмонофосфат (цГМФ) молекуласида фосфодиэфир боғини гидролизи жараёнида иштирок этадиган фосфодиэстераза 5 (ФДЭ5) турининг қайтмас селектив ингибитори ҳисобланади. Жинсий қўзғалиш фонида азот оксиди маҳаллий ажралиб чиққанида тадалафил томонидан ФДЭ5 ни ингибиция бўлиши жинсий олатнинг ғовак танасида цГМФнинг даражасини ошишига олиб келади, бунинг натижасида силлиқ мушакларни бўшашиши юз беради, жинсий олат тўқималарига қонни оқиб келиши кучаяди ва эрекция кузатилади. Эректил дисфункция (ЭД) ни даволашда жинсий қўзғалиш бўлмаганида тадалафил самарасиз ҳисобланади.

Жинсий олатнинг ғовак танасида цГМФ нинг концентрациясини ошишига нисбатан ФДЭ5 ни ингибицияси билан боғлиқ самара шунингдек простата бези, қовуқнинг силлиқ мушакларида ва ушбу аъзоларнинг қон-томирларидаги силлиқ мушакларда кузатилади. Қон-томирларни бўшашиши натижасида тўқималарга қонни оқиб келиши ошади; ушбу механизм простата безининг ҳавфсиз гиперплазияси (ПБҲГ) симптомлари яққоллигини пасайиши билан боғлиқ бўлиши мумкин. Юқорида кўрсатилган қон-томирларга таъсирига қўшимча равишда, тадалафил қабул қилинганида қовуқдаги афферент нервнинг фаоллигини пасайиши ва простата бези ҳамда қовуқнинг силлиқ мушакларини бўшашиши кузатилиши мумкин.

In vitro шароитида ўтказилган тадқиқотларда, тадалафил ФДЭ5нинг селектив ингибитори эканлиги аниқланган. ФДЭ5 ғовак тананинг силлиқ мушакларида, қон-томирлар ва ички аъзоларнинг силлиқ мушакларида, скелет мушакларида, тромбоцитларда, буйракларда, ўпкаларда ва миячада аниқланади. ФДЭ5га нисбатан тадалафилни ингибиция қилувчи таъсири бошқа фосфодиэстеразаларга нисбатан янада яққолроқ ҳисобланади - ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 ларга нисбатан (юрак, бош мия, қон-томирлари, жигарда ва бошқа аъзоларда аниқланади) 10000 маротаба, ФДЭ3 га нисбатан (юракда ва қон томирларида аниқланади) 10000 маротаба, ФДЭ7-ФДЭ10 ларга нисбатан 10000 маротаба ва ФДЭ6 га нисбатан (тўр пардада аниқланади ва фототрансдукция жараёнида иштирок этади) тахминан 700 маротаба яққолроқ ҳисобланади. Тадалафилни ФДЭ5 га нисбатан таъсирини ФДЭ3 га қараганда янада юқорироқ селективлиги муҳим аҳамиятга эга, чунки ФДЭ3 юрак мушакларини қисқаришлари жараёнида иштирок этувчи фермент ҳисобланади.

Сўрилиши

Ичга қабул қилинганидан сўнг тадалафил меъда-ичак йўллари (МИЙ)дан тезда сўрилади; дори воситаси қон плазмасида максимал концентрациясига (C_max) ўртача 2 соатдан кейин эришади. Перорал қабул қилинганида тадалафилнинг мутлоқ биокираолишлиги аниқланмаган.

Овқатланиш тадалафилни сўрилиш тезлиги ва даражасига таъсир кўрсатмайди, шунинг учун дори воситасини овқатланишдан қатъий назар қабул қилиш мумкин. Тадалафилни сўрилиш тезлиги ва даражаси клиник аҳамиятли жаҳатдан дори воситасини қабул қилиш вақтига (эрталаб ёки кечқурун) боғлиқ эмас.

Тақсимланиши

Тадалафилни тақсимланиш ҳажми ўртача тахминан 63 л ни ташкил этади, бу ҳолат дори воситасини тўқималарга тақсимланишидан далолат беради. Терапевтик концентрацияларда тадалафилни плазма оқсиллари билан боғланиш даражаси 94% ни ташкил этади; буйрак функциясини бузилишларида у ўзгармайди.

Соғлом кўнгиллиларда тадалафилнинг юборилган дозасини 0,0005% дан камроқ қисми уруғ суюқлигида аниқланади

Метаболизми

Тадалафилни метаболизм жараёнида цитохром Р450 тизимининг асосан CYP3A4 изоферменти иштирок этади. Қонда айланиб юрувчи асосий метаболити метилкатехол-глюкуронид ҳисобланади, уни ФДЭ5 га нисбатан ингибиция қилувчи таъсири тадалафилникига нисбатан камроқ (камида 13000 баробар) ифодаланган; қон плазмасида аниқланадиган концентрацияларини ҳисобга олиб, унинг таъсирини клиник аҳамиятга эга бўлиши кутилмайди.

Чиқарилиши

Соғлом кўнгиллиларда тадалафилнинг клиренси ичга қабул қилинганида соатига ўртача 2,5 л ни ташкил этади, дори воситасини ярим чиқарилиш даври ўртача 17,5 соатни ташкил этади. Тадалафил организмдан асосан нофаол метаболитлар кўринишида чиқарилади; асосий чиқарилиш йўли – МИЙ орқали (дозанинг тахминан 61%), дори воситаси сийдик билан камроқ даражада (дозанинг тахминан 36%) чиқарилади.

Пропорционаллиги/нопропорционаллиги

Соғлом кўнгиллиларда тадалафилнинг фармакокинетикаси вақт ва дозага нисбатан пропорционал. 2,5-20 мг дозалар диапазонида дори воситасининг қон плазмасидаги концентрацияси (“концентрация-вақт” эгри чизиғи остидаги майдони (AUC) бўйича баҳоланганда) дозага пропорционал равишда ошади. Тадалафил қон плазмасида мувозанат концентрациясига суткада бир марта қабул қилинганида 5 кун давомида эришади.

Тадалафилнинг, популяцион усул ёрдамида баҳоланган фармакокинетик кўрсаткичлари
ЭД бўлган пациентларда ЭД бўлмаган субъектлардагига ўхшаш.

Пациентларнинг махсус гуруҳлари

Кекса ёшдаги пациентлар

Кекса ёшдаги (65 ёш ва ундан катта) соғлом кўнгиллиларда тадалафилнинг клиренсини,
19-45 ёшдаги соғлом кўнгиллилардаги кўрсаткичларга нисбатан пастлиги, қон плазмасидаги концентрациясини эса (AUC бўйича баҳоланганда) 25% га юқорилиги аниқланган. Ушбу ҳолат клиник аҳамиятга эга эмас, кекса ёшдаги пациентларда тадалафилнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак функциясини бузилишлари бўлган пациентлар

Клиник тадқиқотларнинг маълумотларига мувофиқ, тадалафил 5-20 мг дозаларда бир марта қабул қилинганида унинг қон плазмасидаги концентрацияси (AUC бўйича баҳоланганда) буйрак функциясини енгил бузилишлари (креатинин клиренси минутига 51-80 мл) ёки буйрак функциясини ўртача бузилишлари (креатинин клиренси минутига 31-50 мл) бўлган пациентларда ва буйрак касалликларини диализ ўтказиш талаб этилган терминал босқичи бўлган пациентларда тахминан икки баробар ошган. Гемодиализдаги пациентларда C_max кўрсаткичи соғлом кўнгиллилардаги кўрсаткичларга нисбатан 41% га ошган. Тадалафил организмда гемодиализ ёрдамида аҳамиятсиз даражада чиқарилади.

Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентлар

Жигар функциясини енгил ва ўртача даражада бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича А ва В синфлар) бўлган пациентларда Тадалафил 10 мг дозада қабул қилинганида унинг қон плазмасидаги концентрацияси (AUC бўйича баҳоланганда) соғлом кўнгиллилардаги кўрсаткичларга нисбатан ўхшаш бўлган. Жигар функциясини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синф) бўлган пациентларда тадалафилни қўллаш ҳавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар чекланган; дори воситаси бундай пациентларда қўлланганида фойда/ҳавф нисбати индивидуал равишда синчиклаб баҳоланиши керак. Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда тадалафилни ҳар куни қабул қилиш самарадорлиги ва ҳавфсизлиги баҳоланмаган, шунинг учун дори воситаси бундай пациентларда ҳар куни қўлланганида фойда/ҳавф нисбати индивидуал равишда синчиклаб баҳоланиши керак.

Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда тадалафилни 10 мг дан ортиқ дозаларда қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ.

Қандли диабет билан хасталанган пациентлар

Қандли диабет билан хасталанган пациентларнинг қон плазмасида тадалафилнинг концентрацияси (AUC бўйича баҳоланганда) соғлом кўнгиллилардаги шундай кўрсаткичларга нисбатан тахминан 19% га паст бўлган; бундай пациентларда тадалафилнинг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Плёнка қобиқ билан қопланган таблеткалар. 4 таблеткадан блистерда.

1 блистер тиббиётда қўлланилишига доир йўриқномаси билан бирга картон қутига жойланган.

Ҳавфсизлик профили бўйича қисқача маълумот

ЭД ёки ПБҲГ бўлган пациентларни тадалафил билан даволашда бош оғриғи, диспепсия, белда оғриқ ва миалгия каби нохуш реакциялар энг кўп кузатилган; уларни ривожланиш тезлиги дори воситасининг дозаси оширилганида кўпайган. Нохуш реакциялар, одатда аҳамиятсиз даражада ёки ўртача яққолликда бўлган ва ўткинчи ҳусусиятга эга бўлган. Тадалафилни ҳар куни қабул қилиш билан боғлиқ бўлган бош оғриғи кўпгина ҳолатларда даволаш бошланганидан сўнг дастлабки 10-30 кун давомида қайд этилган.

Плацебо-назоратли клиник тадқиқотларда (жумладан тадалафил қабул қилган 8022 нафар пациент ва плацебо қабул қилган 4422 нафар пациент) ва ихтиёрий келиб тушган хабарларда дори воситаси ЭДни даволашда ишлатилганида ёки дори воситаси ЭД ва ПБҲГни даволашда ҳар куни қабул қилинганида кузатилган нохуш реакциялар қуйида MedDRA бўйича аъзолар-тизими таснифига мувофиқ равишда санаб ўтилган. Нохуш реакцияларни учраш тезлигини кўрсаткичлари қуйидаги тарзда аниқланади: жуда тез-тез
(≥ 1/10); тез-тез (≥ 1/100, аммо < 1/10); тез-тез эмас (≥ 1/1000, аммо < 1/100); кам ҳолларда (≥ 1/10000, аммо < 1/1000); жуда кам ҳолларда (< 1/10000); учраш тезлиги номаълум (мавжуд маълумотлар асосида баҳолаш мумкин эмас).

Иммун тизими томонидан: тез-тез эмас – ўта юқори сезувчанлик реакциялари; кам ҳолларда – ангионевротик шиш*.

Нерв тизими томонидан: тез-тез – бош оғриғи; тез-тез эмас – бош айланиши; кам ҳолларда – инсульт^# (жумладан геморрагик асоратлар), хушдан кетиш, транзитор ишемик ҳуружлар^#, мигрень*, тиришишлар*, транзитор амнезия.

Кўриш аъзоси томонидан: тез-тез эмас – кўриш ўткирлигини бузилиши, кўзларда оғриқ сифатида таърифланган ҳислар; кам ҳолларда – кўриш майдонини нуқсонлари, қовоқларни шиши, конъюнктива гиперемияси, ноартериит олдинги ишемик оптик нейропатия (НОИОН)*, тўр парда томирларини окклюзияси*.

Эшитиш аъзоси томонидан ва лабиринт бузилишлари: тез-тез эмас – қулоқларда шовқин; кам ҳолларда – эшитишни тўсатдан йўқолиши.

Юрак томонидан^#: тез-тез эмас – тахикардия, пальпитация; кам ҳолларда – миокард инфаркти, ностабил стенокардия*, қоринчалар аритмияси*.

Қон-томирлари томонидан: тез-тез – қизиб кетишлар; тез-тез эмас – артериал гипотензия^, артериал гипертензия.

Нафас тизими, кўкрак қафаси ва кўкс оралиғи аъзолари томонидан: тез-тез – бурунни битиши; тез-тез эмас – ҳансираш, бурундан қон кетиши.

Меъда-ичак йўллари томонидан: тез-тез – диспепсия; тез-тез эмас – қоринда оғриқ, қусиш, кўнгил айниши, гастроэзофагеал рефлюкс.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан: тез-тез эмас – тошма; кам ҳолларда – эшакеми, Стивенс-Джонсон синдроми*, эксфолиатив дерматит*, гипергидроз (кучли терлаш).

Скелет-мушак ва бириктирувчи тўқималар томонидан: тез-тез – белда оғриқ, миалгия, қўл-оёқларда оғриқ.

Буйрак ва сийдик чиқариш йўллари томонидан: тез-тез эмас – гематурия.

Жинсий аъзолар ва сут безлари томонидан: тез-тез эмас – узоқ муддатли эрекция; кам ҳолларда – приапизм, жинсий аъзодан қон кетиши, гематоспермия.

Умумий бузилишлар ва юборилган жойдаги бузилишлар: тез-тез эмас – кўкрак қафасида оғриқ^#, периферик шишлар, толиқиш; кам ҳолларда – юзни шиши*, юрак уришини тўсатдан тўхташи*^#.

* Постмаркетинг даврда кузатилган нохуш реакциялар, аммо плацебо-назоратли клиник тадқиқотларда қайд этилмаган.

^# Кўпчилик пациентлар юрак-қон томир тизими томонидан ҳавф омилларига эга бўлганлар.

^ Тадалафил, антигипертензив воситаларни қабул қилган пациентларда ишлатилганида энг кўп кузатилган нохуш реакциялар.

Айрим нохуш реакцияларни таърифи

Тадалафилин ҳар куни қаббул қилган пациентларда электрокардиограмма (ЭКГ) даги ўзгаришлар, энг аввало, синусли тахикардия плацебо қабул қилган пациентлардагига нисбатан янада юқори учраш тезлигида кузатилган. ЭКГдаги кўпгина ўзгаришлар нохуш реакцияларни ривожланиши билан боғлиқ бўлмаган.

Пациентларнинг махсус гуруҳлари

65 ёшдан ошган пациентларда ЭД ёки ПБҲГни даволаш сифатида тадалафилни қўллаш билан ўтказилган клиник тадқиқотларнинг маълумотлари чекланган. Клиник тадқиқотларда ЭДни даволаш учун тадалафил ишлатилганида диарея кўпинча 65 ёшдан ошган пациентларда кузатилган. Клиник тадқиқотларда ПБҲГни даволаш учун тадалафил 5 мг дозада суткада бир марта ҳар куни ишлатилганида бош айланиши ва диарея кўпинча 75 ёшдан ошган пациентларда қайд этилган.

Шубҳа қилинган нохуш реакциялар хақида хабарлар

Дори воситаси рўйхатдан ўтказилгандан кейин шубҳа қилинган нохуш реакциялар ҳақида хабарлар муҳим ҳисобланадилар. Пациентда дори воситасига нисбатан жиддий нохуш реакция аниқланганида ёки ушбу бўлимда таърифланмаган янги нохуш реакция пайдо бўлганида Миллий фармакоогоҳлик тизимига мувофиқ равишда хабар беришингизни сўраймиз.

Тадалафил билан даволашни бошлашдан аввал

Тадалафил билан даволашни бошлашдан аввал ЭД ёки ПБҲГга ташхис қўйиш мақсадида анамнез йиғиш ва физикал текширувдан ўтказиш ва касалликни ривожланиш сабабларини аниқлаш керак.

ЭДни даволашни бошлашдан аввал пациентнинг юрак-қон томир тизимининг ҳолатини баҳолаш керак, чунки жинсий фаолликда кардиологик ҳавфнинг маълум даражаси мавжуд. Тадалафил қон-томирларни кенгайтирувчи ҳусусиятларга эга, у қўлланганида АБни аҳамиятсиз даражада транзитор пасайиши кузатилади ва органик нитратларнинг гипотензив таъсири кучаяди.

ЭДда мувофиқ тиббий текширувдан ўтгандан кейин касалликни кузатилиши мумкин бўлган сабабларини аниқлаш ва даволаш тактикасини белгилаш керак бўлади. Чаноқ соҳасида жарроҳлик муолажасини ёки нервлар сақланмаган ҳолда радикал простатэктомия муолажасини ўтказган пациентларда тадалафил билан даволашни самарали эканлиги номаълум.

Простата бези карциномасини истисно қилиш мақсадида ПБҲГ бўлган пациентларни тадалафил (фақат Ариста 5 мг) билан даволашни бошлашдан олдин юрак-қон томир тизимини мувофиқ текширувдан ўтказиш, шунингдек унинг ҳолатини яхшилаб баҳолаш керак.

Юрак-қон томир тизими

Юрак-қон томир томонидан кузатиладиган оғир ножўя реакциялар, жумладан миокард инфаркти, юрак уришини тўсатдан тўхташи, ностабил стенокардия, қоринчалар аритмияси, инсульт, транзитор ишемик ҳуруж, кўкрак қафасида оғриқ, пальпитация ва тахикардия постмаркетинг даврда ва/ёки клиник тадқиқотларда кузатилган. Юқорида кўрсатилган ножўя реакциялар кузатилган кўпчилик пациентларда, юрак-қон томир тизими томонидан ҳавф омиллари мавжуд бўлган. Шундай бўлса-да, юқорида кўрсатилган ножўя реакциялар ва ҳавф омиллари, тадалафилни қўллаш, жинсий фаоллик ёки ушбу ёки бошқа омилларни бирга кечиши ўртасида бевосита ўзаро боғлиқликни аниқлаш имкони йўқ.

Антигипертензив препаратлар билан даволанаётган пациентларда, тадалафил АБ ни пасайтириши мумкин. Бундай пациентларда дори воситасини (фақат Ариста 5 мг) ҳар куни қабул қилишни бошлашдан аввал антигипертензив препаратларнинг дозаларига тузатиш киритиш масаласини кўриб чиқиш керак.

α₁-адреноблокаторлар билан даволанаётган айрим пациентларда, тадалафил қўлланганида симптоматик артериал гипотензия ривожланиши мумкин. Тадалафилни доксазозин билан мажмуада қўллаш тавсия этилмайди.

Кўриш фаолияти

Тадалафил ва ФДЭ5нинг бошқа ингибиторларини қўллаш билан боғлиқ ноартериит олдинги ишемик оптик нейропатия (НОИОН) ва кўриш майдони нуқсонларини ривожланиш ҳолатлари хақида хабар берилган. Ушбу кузатишларни таҳлил натижалари, ЭД бўлган эркакларда тадалафил ёки ФДЭ5нинг бошқа ингибиторлари ишлатилганида ўткир НОИОН ривожланиш ҳавфини ошишидан далолат беради. Кўриш майдонини нуқсонлари ривожланганида, пациентлар дори воситасини қабул қилишни тўхтатиш ва зудлик билан шифокорга мурожаат қилиш кераклиги хақида улар огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Эшитишни пасайиши ёки тўсатдан йўқолиши

Тадалафил қўлланганида эшитишни тўсатдан йўқолиш ҳолатлари хақида хабарлар тушган; бунда айрим пациентларда бошқа ҳавф омиллари (ёш, қандли диабет, артериал гипертензия ва анамнезида эшитишни йўқолиши) мавжуд бўлган. Эшитиш тўсатдан пасайганида ёки йўқолганида, пациентлар дори воситасини қабул қилишни тўхтатиш ва зудлик билан шифокорга мурожаат қилиш кераклиги хақида улар огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Буйрак ва жигар функциясини бузилиши

Буйрак функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларга препаратни ҳар кунлик қабул қилиш тартибида қўллаш, қон плазмасида тадалафилнинг концентрацияси (AUC бўйича баҳоланганида) ошганлиги туфайли, шунингдек ушбу тоифадаги пациентларда дори воситасини бундай клиник қўллаш тажрибаси чекланганлиги ва диализа муолажаси самарасиз бўлганлиги туфайли тавсия этилмайди.

Жигар функциясини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью бўйича С синф) бўлган пациентларда препаратни бир марта қўллаш ҳавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар чекланган. Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда ЭД ва ПБҲГни даволашда тадалафилни ҳар куни қабул қилиш самарадорлиги ва ҳавфсизилиги баҳоланмаган. Дори воситаси бундай пациентларда ишлатилганида ҳавф/фойда нисбати индивидуал равишда яхшилаб баҳоланиши керак.

Приапизм ва жинсий олатни анатомик деформацияси

Давомли эрекция (4 соат ва ундан ортиқ) ривожланганида, улар зудлик билан тиббий ёрдамга мурожаат қилишлари кераклиги хақида огоҳлантирилган бўлишлари керак. Приапизм ўз вақтида даволанмаганида жинсий олат тўқималари шикастланиши ва потенцияни қайтмас йўқолиши юз бериши мумкин.

Тадалафил жинсий олатни анатомик деформацияси (масалан, олатни қийшиқлиги, каверноз фиброз ёки Пейрони касаллиги) бўлган пациентларда ёки приапизмга мойиллиги (масалан, ўроқсимон ҳужайрали анемия, кўп сонли миелома ёки лейкоз) бўлган пациентларда ишлатилганида эҳтикткорликка риоя қилиш керак.

CYP3A4 ингибиторлари билан бирга қўллаш

Тадалафил CYP3A4 изоферментининг кучли ингибиторлари (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол ва эритромицин) қабул қилаётган пациентларга қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак, чунки бунда тадалафилнинг қон плазмасидаги концентрацияси (AUC бўйича баҳоланганида) ошади.

ЭДни даволаш учун бошқа дори воситалар ва тадалафил

Тадалафилни ФДЭ5 нинг бошқа ингибиторлари ёки ЭДни даволаш учун бошқа дори воситалари билан мажмуада қўллаш ҳавфсизлиги ва самарадорлигини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Пациентлар, бундай мажмуаларни қўллаш мумкин эмаслиги хақида огоҳлантирилган бўлишлари керак.

Ёрдамчи моддалар

Ариста таркибида лактоза сақлайди, шунинг учун галактозани ўзлаштиролмаслик, лактаза етишмовчилиги ёки глюкоза-галактоза мальабсорбцияси билан характерланадиган кам учрайдиган наслий касалликлари бўлган пациентлар дори препаратини қабул қилишлари мумкин эмас.

Ариста бир таблеткасида 1 ммоль (23 мг) дан кам натрий сақлайди, яъни деярли “натрий сақламайди”.

Фертиллик, ҳомиладорликда ва лактация даврида қўлланиши

Препарат аёлларда қўллаш учун мўлжалланмаган.

Фертиллик

Клиник тадқиқотларнинг натижаларига мувофиқ, айрим эркакларда препарат қўлланганида уруғ суюқлигида сперматозоидларнинг концентрациясини пасайиши кузатилганлигига қарамай, дори воситасини одамнинг фертиллигига салбий таъсир кўрсатиш эҳтимоли кам.

Автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига таъсири

Препарат автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш қобилиятига аҳамиятсиз таъсир кўрсатади. Клиник тадқиқотларда тадалафил қўлланганида бош айланишини ривожланиш тезлиги плацебо қўллангандаги тезлик билан яқин бўлишига қарамай, автотранспортни ҳайдаш ва механизмларни бошқариш вақтида пациент эҳтиёткорликка риоя қилиши керак.

 

Катта ёшдаги эркакларда ЭД (эректил дифункция)ни даволаш учун қўлланади (препарат фақат жинсий қўзғалиш бўлганидагина самарали бўлади).

Препарат аёлларда қўллаш учун мўлжалланмаган.

-       препаратнинг фаол моддасига ёки ёрдамчи моддаларидан бирортасига юқори сезувчанлик;

-       органик нитратларни исталган дори шаклида бир вақтда қўллаш – клиник тадқиқотларда, тадалафил органик нитратларнинг гипотензив таъсирини кучайтириши аниқланган, бу ҳолат азот оксиди/цГМФ иштирокида сигналларни ҳужайралар ичида ўтказилиш жараёнларига дори воситаларини мажмуавий таъсири билан боғлиқ деб тахмин қилинади;

-       илгари ФДЭ5 ингибиторларини қўллаш билан боғлиқлигидан қатъий назар ноартериит олдинги ишемик оптик нейропатия (НОИОН) оқибатида бир кўзда кўришни йўқолиши;

-       симптоматик артериал гипотензияни потенциал ривожланиш ҳавфи борлиги туфайли, гуанилатциклаза стимуляторлари, масалан, риоцигуатни бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

Жинсий фаоллик тавсия этилмаган, юрак-қон томир касалликлари бўлган пациентларга препаратни қўллаш мумкин эмас. Юрак-қон томир касалликлари олдиндан мавжуд бўлган пациентларда жинсий фаоллик вақтида кардиологик ҳавф даражасини инобатга олиш керак.

Юрак-қон томир тизимининг қуйида санаб ўтилган касалликлари бўлган пациентларга препаратни (ҳавфсиз қўллаш бўйича маълумотлар йўқлиги сабабли) қўллаш мумкин эмас:

-       охирги 90 кун давомида ўтказилган миокард инфракти;

-       ностабил стенокардия ёки жинсий фаоллик вақтида юзага келувчи стенокардия;

-       охирги 6 ой давомида кузатилган юрак етишмовчилиги II ва ундан юқори синф (Нью-Йорк кардиологлар ассоциацияси (NYHA) таснифи бўйича);

-       назорат қилиб бўлмайдиган аритмиялар;

-       артериал гипотензия (артериал босим (АБ) 90/50 мм см.уст. дан кам) ёки назорат қилиб бўлмайдиган артериал гипертензия;

-       охирги 6 ой давомида ўтказилган инсультда қўллаш мумкин эмас.

Тадалафилни 10 мг ва/ёки 20 мг дозаларда қўлланганида уни дори воситалари билан ўзаро таъсирини ўрганиш натижалари қуйида келтирилган. Дори воситаси фақат 10 мг дозаларда ишлатилган тадқиқотларда кузатилган клиник аҳамиятли ўзаро таъсирларни ривожланиш эҳтимоли дори воситаси катта дозаларда қўлланганида истисно қилиниши мумкин эмас.

Бошқа дори воситаларни тадалафилга таъсири

Цитохром Р450 тизими ферментларининг ингибиторлари

Тадалафилни метаболизми жараёнида асосан CYP3A4 изоферменти иштирок этади. CYP3A4 нинг селектив ингибитори кетоконазол (суткада 200 мг дозада) тадалафил (10 мг дозада) билан бирга қўлланганида охиргисининг C_max қиймати 15% га ошган, AUC қиймати эса тадалафил монотерапияда қўллангандаги аналогик кўрсаткичларга нисбатан 2 баробар ошган. Кетоконазолнинг 400 мг суткалик дозаси билан мажмуада қўлланганида тадалафилнинг (20 мг дозаси) кон плазмасидаги концентрацияси 4 баробар ошган, C_max қиймати эса 22% га ошган. CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ва CYP2D6 изоферментларининг ингибитори ритонавир (протеаза ингибитори; 200 мг дан суткада 2 марта) билан бир вақтда қўлланганида тадалафилнинг (20 мг дозада) қон плазмасидаги концентрацияси 2 баробар (AUC бўйича баҳоланганда) ошган, C_max қиймати эса бунда ўзгармаган.

Тадалафилни бошқа протеаза ингибиторлари (масалан, саквинавир) ва CYP3A4 изоферментининг бошқа ингибиторлари (масалан, эритромицин, кларитромицин, итраконазол ва грейпфрут шарбати) билан специфик ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган. Бундай мажмуаларни эҳтиёткорлик билан қўллаш керак, чунки бунда тадалафилнинг қон плазмасидаги концентрацияси ошиши мумкин, бунинг оқибатида эса “Ножўя таъсирлари” бўлимида кўрсатилган нохуш реакцияларни ривожланиш тезлиги ошиши мумкин.

Ташувчи оқсиллар

Тадалафилни организмда тақсимланиш жараёнида ташувчи оқсилларнинг (масалан, Р-гликопротеин) қиймати номаълум. Ташувчи оқсилларни ингибиция бўлиши билан боғлиқ дориларни ўзаро таъсир қилиш эҳтимоли мавжуд.

Цитохром Р450 ферментлар тизимининг индукторлари

CYP3A4 изоферментининг индуктори рифампицин билан бирга қўлланганида тадалафил (10 мг дозаси) нинг AUC қиймати тадалафил билан монотерпиядаги шундай кўрсаткичларга нисбатан 88% га камайган. Эҳтимол, бунда тадалафилнинг самарадорлиги пасаяди; самарадорлигини пасайиш даражаси номаълум. CYP3A4 изоферментининг бошқа индукторлари (масалан, фенобарбитал, фенитоин ва карбамазепин) билан бир вақтда қўлланганида ҳам тадалафилнинг қон плазмасидаги концентрацияси камайиши мумкин.

Тадалафилни бошқа дори воситаларига таъсири

Органик нитратлар

Клиник тадқиқотларда, тадалафил 5 мг, 10 мг ва 20 мг дозаларда қўлланганида органик нитратларнинг гипотензив таъсирини кучайтириши аниқланган; тадалафилни исталган дори шаклидаги органик нитратлар билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас. Тадалафилни суткада 20 мг дан 7 кун давомда ва нитроглицеринни сублингвал 0,4 мг дозада турли вақтларда қабул қилган 150 нафар пациент иштирок этган клиник тадқиқотларнинг натижаларига мувофиқ, уларнинг ўзаро таъсири 24 соатдан ортиқ давом этган ва охирги тадалафил қабул қилинганидан сўнг 48 соатдан кейин аниқланмаган. Шундай қилиб, тадалафилнинг турли дозалари (2,5 мг дан 20 мг гача) билан даволанаётган пациентларга ва ҳаёт учун ҳавф туғдирувчи ҳолатлар ривожланганида органик нитратларни қўллаш зарурати бўлган пациентларда органик нитратларни қўллашдан олдин тадалафилнинг охирги дозаси қабул қилинганидан сўнг камида 48 соат ўтиши кераклигини инобатга олиш керак; бундай ҳолатларда нитратларни гемодинамикани мувофиқ мониторинги билан бирга синчков тиббий кузатув остида қабул қилиш керак.

Гипотензив воситалар (жумладан кальций каналларининг блокаторлари)

Доксазозин (суткада 4 мг ва 8 мг дозалари) ва тадалафил (суткада 5 мг ва 20 мг дозалари бир марталик доза сифатида) бир вақтда қўлланганида α-адреноблокаторнинг гипотензив таъсири аҳамиятли даражада кучаяди; самараси камида 12 соат давом этади ва клиник симптомлар, жумладан хушдан кетиш каби симптомларни ривожланиши билан кечиши мумкин. Шу сабабли юқорида кўрсатилган дори воситалар мажмуасини қўллаш тавсия этилмайди.

Ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан соғлом кўнгиллиларнинг чекланган миқдори иштирокида ўтказилган тадқиқотларда тадалафил алфузозин ёки тамсулозин билан мажмуада қўлланганида шундай самаралар ривожланганлиги хақида хабар берилмаган. Шундай бўлса-да, ҳар қандай α-адреноблокаторлар билан даволанаётган пациентларга (айниқса кекса ёшдаги) тадалафил ишлатилганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак; даволашни тадалафилнинг минимал дозаси билан бошлаш ва унга аста-секин тузатиш киритиш керак.

Клиник тадқиқотларда тадалафилни кальций каналларининг блокаторлари (амлодипин), ангиотензинга айлантирувчи ферментнинг ингибиторлари (эналаприл),
β-адреноблокаторлар (метопролол), тиазид диуретиклар (бендрофлуазид) ва ангиотензин II рецепторларининг блокаторлари (тиазид диуретиклар, кальций каналларининг блокаторлари, β-адреноблокаторлар ва/ёки α-адреноблокаторлар билан моно- ёки мажмуавий даволаш, турли хиллари ва дозалари) каби антигипертензив воситаларнинг гипотензив таъсирини кучайишига нисбатан потенциали баҳоланган. Тадалафилни (10 мг дозаси; ангиотензин II рецепторларининг блокаторлари ва амлодипин билан ўзаро таъсирини ўрганишдан ташқари, унда 20 мг дозаси қўлланилган) юқорида кўрсатилган дори воситалари билан клиник аҳамиятли ўзаро таъсири аниқланмаган. Бошқа клиник тадқиқотларда тадалафил (20 мг дозаси) антигипертензив воситалар (4 синфларгача бир вақтда) билан мажмуада қўлланганида, пациентларда амбулатор шароитларда тадалафил, бир қанча антигипертензив воситалар билан даволаш фонида ишлатилганида АБ ни уни назорат қилиш даражасига мувофиқ ўзгариши аниқланган. Шундай экан, АБ мувофиқ тарзда назорат қилинган пациентларда АБ ни соғлом кўнгиллиларда пасайишига ўхшаш минимал пасайиши кузатилган. Пациентларда АБ ни мувофиқ назорати бўлмаганида уни пасайиши янада яққолроқ ифодаланган бўлиши мумкин эди, шундай бўлса-да, уларнинг кўпчилигида артериал гипотензияни ривожланиши билан боғлиқ бўлган симптомлар кузатилмаган. Тадалафилни 20 мг дозада қабул қилиш фонида антигипертензив воситалар билан даволанаётган пациентларда АБ пасайиши мумкин; бунда АБ ни ўзгариши, одатда, кучсиз ифодаланган бўлади ва, эҳтимол, клиник аҳамиятга эга бўлиши мумкин
(α-адреноблокаторлар билан даволаш бундан мустасно – юқорига қаранг). Клиник тадқиқотларнинг маълумотларига мувофиқ (3 фаза) тадалафилни антигипертензив воситалар билан мажмуада ёки уларсиз қабул қилган пациентларда нохуш реакцияларни профилида фарқлар аниқланмаган. Антигипертензив воситаларни қабул қилаётган пациентлар тадалафилни қабул қилиш фонида АБни пасайтиришга нисбатан мувофиқ тавсиялар олишлари керак.

Риоцигуат

Клиника олди ва клиник тадқиқотларда, риоцигуат ФДЭ5 ингибиторларининг гипотензив таъсирини кучайтириши аниқланган. Ушбу мажмуани янада юқорироқ клиник самарадорлигидан далолат берувчи маълумотлар олинмаган. Риоцигуатни ФДЭ5 ингибиторлари, шу жумладан тадалафил билан бир вақтда қўллаш мумкин эмас.

5-α-редуктаза ингибиторлари

ПБҲГ симптомларини енгиллаштириш мақсадида тадалафил (5 мг дозаси) ва финастерид (5 мг дозаси), шунингдек финастерид (5 мг дозаси) ва плацебони бирга қўллаш баҳоланган клиник тадқиқотларда, янги нохуш реакциялар аниқланмаган. Бироқ, тадалафил ва
5-α-редуктаза ингибиторларининг самараларини баҳолаш билан дори воситаларининг ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан расмий тадқиқотлар ўтказилмаганлиги туфайли, бундай мажмуада қўлланганида эҳтиёткорликка риоя қилиш керак.

CYP1A2 субстратлари (масалан, теофиллин)

Клиник тадқиқотларда тадалафил 10 мг дозада теофиллин (фосфодиэстеразанинг носелектив ингибитори) билан мажмуада қўлланганида дори воситаларининг ўртасида фармакокинетик ўзаро таъсирлар аниқланмаган; бунда фармакодинамик ўзаро таъсирлар кузатилган, бунинг натижасида юрак қисқаришлари сони бироз (минутига 3,5 зарбга) ошган. Ушбу самараси кучсиз ифодаланганлигига ва клиник аҳамиятга эга эмаслигига қарамай, бундай мажмуада қўлланганида уни ривожланиш эҳтимолини инобатга олиш керак.

Этинилэстрадиол ва тербуталин

Тадалафил қўлланганида, этинилэстрадиолнинг биокираолишлигини, перорал қабул қилинганида, уни ошиши аниқланган, шунингдек перорал қабул қилинганида тербуталиннинг биокираолишлигини шундай ошишини кузатиш мумкин; ушбу ўзгаришларни клиник аҳамияти номаълум.

Алкоголь

Тадалафил 10 мг ёки 20 мг дозаларда қўлланганида алкоголнинг қон плазмасидаги концентрацияси (C_max нинг ўртача қиймати 0,08% ни ташкил этган) ўзгармаган. Шунингдек алкоголь истеъмол қилингандан сўнг 3 соат давомида қон плазмасида тадалафилнинг концентрациясини ўзгариши кузатилмаган. Максимал сўрилиш тезлигига эришиш учун алкоголни истеъмол қилиш муолажаси шундай тарзда амалга оширилган (эрталаб оч қоринга, алкоголь истеъмол қилинганида сўнг 2 соат давомида овқатланилмаган). Тадалафил 20 мг дозада қўлланганида алкоголнинг гипотензив таъсирини (тана вазни 80 кг бўлган эркаклар учун 40% ли алкоголь (ароқ) 180 мл ёки 0,7 г/кг) кучайтирмаган, шундай бўлса-да, айрим пациентларда постурал бош айланиши ва ортостатик гипотензия кузатилган.

Тадалафил алкоголнинг янада пастроқ дозалари (0,6 г/кг) билан қабул қилинганида АБни пасайиши хақида хабар берилмаган. Бош айланиши эса алкоголь алоҳида истеъмол қилинганда кузатиладиган частота билан қайд этилган. Тадалафил 10 мг дозада қўлланганида алкоголни когнитив функцияларга таъсирини кучайтирмаган.

Метаболизмида, цитохром Р450 тизимининг изоферментлари иштирок этувчи дори воситалар

Метаболизмида цитохром Р450 тизимининг изоферментлари иштирок этадиган дори воситаларнинг клиренсига тадалафилни клиник аҳамиятли таъсир кўрсатиши кутилмайди. Тадалафил цитохром Р450 изоферментлар тизимининг, жумладан CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ва CYP2C19 нинг фаоллигини оширмаслиги ва ингибиция қилмаслиги аниқланган.

CYP2C9 субсратлари (масалан, R-варфарин)

Тадалафил 10 мг ва 20 мг дозаларда қўлланганида S-варфарин ёки CYP2C9 нинг субстрати R-варфариннинг қон плазмасидаги концентрациясига (AUC бўйича баҳолаш) клиник аҳамиятли таъсир кўрсатмаган, шунингдек варфаринни қўллаш билан боғлиқ бўлган протромбин вақтини ўзгаришига таъсир қилмаган.

Ацетилсалицил кислотаси

Тадалафил 10 мг ва 20 мг дозаларда қўлланганида ацетилсалицил кислотасини қўллаш билан боғлиқ бўлган қон кетиши вақтининг давомийлигини узайишига таъсир қилмаган.

Диабетга қарши воситалар

Диабетга қарши воситалар билан специфик ўзаро таъсирини ўрганиш юзасидан тадқиқотлар ўтказилмаган.

Дозалаш тартиби

ЭД билан хасталанган катта ёшдаги эркаклар

Тавсия этилган дозаси 10 мг тадалафилни ташкил этади, кўзда тутилган жинсий фаолликдан олдин қабул қилинади.

Тадалафил 10 мг дозада қўлланганида етарли даражада самара таъминланмаган пациентларда дори воситасини 20 мг дозада ишлатиш мумкин. Препаратни жинсий фаолликдан камида 30 минут олдин қабул қилиш керак.

Препаратни максимал қабул қилиш тезлиги – суткада бир мартани ташкил этади.

Тадалафилни 10 мг ва 20 мг дозаларда қабул қилиш кўзда тутилган жинсий фаолликдан олдин қўллаш учун мўлжалланган; дори воситасини юқорида кўрсатилган дозаларда ҳар куни қабул қилиш тавсия этилмайди.

Дори воситасини тез-тез (ҳафтада камида икки марта) қабул қилишни режалаштираётган пациентларда, пациентнинг танлови ва шифокорнинг қарорига қараб, тадалафилни пастроқ дозада ҳар куни қабул қилиш тартибига ўтказиш мумкин. Бундай пациентларда тадалафилнинг тавсия этилган дозаси 5 мг ни ташқил этади, суткада бир марта куннинг айнан бир вақтида қабул қилиш лозим бўлади. Дори воситасини ўзлаштирилишига қараб дозаси 2,5 мг гача камайтирилиши мумкин (дори препаратини, кўрсатилган дозалаш тартибига риоя қилишга имкон берадиган мувофиқ дозада қабул қилиш керак).

Препаратни ҳар куни қабул қилиш мақсадга мувофиқлигини вақти-вақти билан такроран баҳолаш керак.

Пациентларнинг махсус гуруҳлари

Кекса ёшдаги эркаклар

Кекса ёшдаги пациентларда дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Буйрак функциясини бузилишлари бўлган эркаклар

Буйрак функциясини енгил ва ўртача оғирлик даражасидаги бузилишлари бўлган пациентларда дори воситасининг дозасига тузатиш киритиш талаб этилмайди. Буйрак функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларда тадалафилнинг максимал тавсия этилган дозаси 10 мг ни ташкил этади.

Буйрак функциясини оғир бузилишлари бўлган пациентларда, ҳам простата безини ҳавфсиз гиперплазияси (ПБҲГ), ҳам эректил дисфункция (ЭД) ни даволашда тадалафилни 2,5 мг ёки 5 мг дозаларда ҳар куни қабул қилиш тавсия этилмайди.

Жигар функциясини бузилишлари бўлган эркаклар

ЭД билан хасталанган, жигар функциясини бузилиши бўлган пациентларда тадалафилнинг тавсия этилган дозаси 10 мг ни ташкил этади, кўзда тутилган жинсий фаолликдан олдин овқатланишдан қатъий назар қабул қилинади. Жигар функциясини оғир бузилишлари (Чайлд-Пью шкаласи бўйича С синф) бўлган пациентларда тадалафилни қўллаш ҳавфсизлиги бўйича клиник маълумотлар чекланган. Дори воситаси бундай пациентларда ишлатилганида фойда/ҳавф нисбати индивидуал равишда яхшилаб баҳоланиши керак. Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда тадалафилни 10 мг дан ортиқ дозаларда қўллаш юзасидан маълумотлар йўқ. Жигар функциясини бузилишлари бўлган пациентларда ЭД ва ПБҲГ ни даволашда тадалафилни ҳар куни қабул қилиш ҳавфсизлиги ва самарадорлиги баҳоланмаган, шунинг учун дори воситаси бундай пациентларда ҳар куни ишлатилганида фойда/ҳавф нисбати индивидуал равишда яхшилаб баҳоланиши керак.

Қандли диабет билан хасталанган эркаклар

Қандли диабет билан хасталанган пациентларда дори воситасига тузатиш киритиш талаб этилмайди.

Болалар

Препарат 18 ёшгача бўлган болаларда қўллаш учун тавсия этилмайди.

Қўллаш усули

Таблеткалар ичга овқтланишдан қатъий назар қабул қилинади.

Тадалафил соғлом кўнгиллиларга 500 мг гача бўлган дозаларда бир марта қўлланганида ва суткада 100 мг гача бўлган дозаларда кўп марта қўлланганида пациентларда кузатилган нохуш реакциялар дори воситаси янада пастроқ дозаларда қўллангандаги нохуш реакциялар билан бир хил бўлган.

Дозаси ошириб юборилганида стандарт симптоматик даволаш ўтказиш тавсия этилади. Тадалафил организмдан гемодиализ орқали аҳамиятсиз даражада чиқарилади.

 

Препарат аёлларда қўллаш учун мўлжалланмаган.

Фертиллик

Клиник тадқиқотларнинг натижаларига мувофиқ, айрим эркакларда препарат қўлланганида уруғ суюқлигида сперматозоидларнинг концентрациясини пасайиши кузатилганлигига қарамай, дори воситасини одамнинг фертиллигига салбий таъсир кўрсатиш эҳтимоли кам.

20мг