ДОЦЕТАКСЕЛ НАПРОД концентрат 120мг/3мл

20 мг по 5 мл/80 мг по 10 мл/120 мг по 10 мл – стеклянный флакон из бесцветного стекла. Каждый флакон вместе с флаконом растворителя – 1,5 мл 13% / 6 мл 13% / 9 мл 13% раствора этилового спирта, и инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Доцетаксел является антинеопластическим агентом, который способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и угнетает их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.
Исследования in vitro показали, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушает клеточные функции на стадиях интерфазы и митоза.
Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие в отношении различных опухолевых клеточных линий мышей и человека, а также свежевыделенных опухолевых клеток человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высоких уровней и сохраняются на протяжение длительного времени. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с повышенной экспрессией
р-гликопротеина, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) в отношении распространенных опухолей мышей и перевитых опухолей человека.

Фармакокинетику доцетаксела изучали у онкологических пациентов, получавших препарат в дозах 20-115 мг/м2 поверхности тела в ходе исследований I фазы.
Популяционный фармакокинетический анализ данных по 577 больным показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. Фармакокинетические параметры, описываемые моделью, были очень близки к результатам, полученным в ходе исследований I фазы.
Абсорбция
После введения доцетаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем одночасовой внутривенной инфузии максимальная концентрация доцетаксела в плазме крови составила 3,7 мкг/мл, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) – 4,6 ч∙мкг/мл.
Распределение
Фармакокинетический профиль доцетаксела является дозонезависимым и описывается трехкамерной моделью. Периоды полувыведения в альфа-, бета- и гамма-фазе составляют, соответственно, 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа. Длительная терминальная фаза частично обусловлена сравнительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.
Более 96% доцетаксела связывается с белками плазмы крови.
Элиминация
Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составили, соответственно, 21 л/ч∙м2 и 113 л. Интериндивидуальная вариабельность показателей общего клиренса составила приблизительно 50%.
Исследование с введением 14С-доцетаксела было проведено на трех онкологических пациентах. Доцетаксел был выведен с мочой и калом в течение 7 дней после Р450-опосредованого окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы. Экскреция с мочой и калом составила, соответственно, 6% и 75% дозы. Примерно 80% радиоактивности, обнаруженной в кале, было выведено в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов. Доцетаксел в неизмененном виде был выявлен в кале в очень незначительном количестве.
У небольшого числа больных (n=23) с легкими или умеренными нарушениями функции печени (уровни АЛТ и АСТ более чем в 1,5 раза выше ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН) общий клиренс доцетаксела был на 27% ниже среднего показателя (см. раздел 4.2). Клиренс доцетаксела не отличался от среднего у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами
При комбинированной химиотерапии доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не меняются при их одновременном применении.
Клиническое исследование I фазы, в котором изучалось взаимное влияние капецитабина и доцетаксела на фармакокинетику друг друга, показало отсутствие воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (судя по Сmах и АUС) и отсутствие воздействия доцетаксела на фармакокинетику метаболита капецитабина 5'‑ДФУР.
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином сопоставим с таковым при монотерапии доцетакселом. При введении цисплатина вскорости после доцетаксела его фармакокинетический профиль сопоставим с таковым при монотерапии цисплатином.
Исследование на 12 больных с солидными опухолями не выявило взаимного влияния на фармакокинетику друг друга доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила при такой комбинированной химиотерапии.
Исследование влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела у 42 больных, получавших стандартную премедикацию дексаметазоном, не выявило изменений фармакокинетики доцетаксела.

В зависимости от частоты побочные эффекты разделены на следующие группы: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 – <1/10), нечастые (≥1/1000 – <1/100), редкие (≥1/10000 – <1/1000) и очень редкие (<1/10000).
При лечении доцетакселом чаще всего отмечаются такие побочные эффекты, как: нейтропения (обратимая и некумулятивная; количество нейтрофилов снижается до минимума в среднем на 7-й день, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток/мм3) составляет 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Тяжесть побочных реакций может возрастать при назначении доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Далее приведены данные о побочных эффектах (всех степеней тяжести) с частотой ≥10%, отмеченных при химиотерапии доцетакселом в сочетании с трастузумабом. По сравнению с монотерапией доцетакселом, при комбинированной химиотерапии доцетакселом и трастузумабом чаще отмечались серьезные побочные реакции (40% в сравнении с 31%) и нежелательные реакции 4 степени тяжести (34% в сравнении с 23%).
Далее приведены данные о наиболее частых (с частотой ≥5%) побочных эффектах, отмеченных в ходе клинического исследования III фазы при химиотерапии доцетакселом в сочетании с капецитабином больных раком молочной железы, резистентных к предшествующей терапии антрациклинами
При лечении доцетакселом часто отмечаются следующие побочные эффекты:
Со стороны нервной системы
При развитии тяжелых периферических нейротоксических эффектов необходимо снижать дозы доцетаксела. Слабые или умеренные нейросенсорные нарушения проявляются парестезией, дизестезией, а также болью или жжением. Нейромоторные нарушения проявляются главным образом слабостью.
Со стороны кожи и подкожных тканей
В процессе лечения доцетакселом отмечаются обратимые кожные реакции, обычно слабые или умеренной тяжести. Чаще всего кожные реакции проявляются высыпаниями, в частности, локализованной эритемой кожи ладоней и подошв (в том числе тяжелым ладонно-подошвенным синдромом), однако иногда высыпания отмечаются и на предплечьях, лице и груди. Часто они сопровождаются зудом. Обычно высыпания исчезают в течение недели после введения доцетаксела. Однако иногда развиваются тяжелые симптомы, в частности, высыпания с последующей десквамацией, которые в редких случаях влекли за собой приостановку или прекращение лечения доцетакселом. Тяжелые изменения в ногтях обычно проявляются гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях болью и онихолизом.
Эффекты общего характера и местные реакции
Реакции в месте введения доцетаксела обычно слабые и проявляются гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или экстравазацией и разбуханием вены. Задержка жидкости в организме проявляется периферическими отеками или, реже, плевральным или перикардиальным выпотом, асцитом и увеличением массы тела. Развитие периферических отеков обычно начинается с нижних конечностей и может переходить в генерализованную форму с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости в организме имеет кумулятивный характер в плане частоты и тяжести данного побочного эффекта.
Эффекты со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, обычно слабые или умеренной тяжести, развиваются, как правило, в течение нескольких минут после начала введения доцетаксела. Чаще всего отмечаются такие симптомы, как гиперемия и высыпания (с зудом или без него), тяжесть в груди, боль в спине, одышка, лихорадка, озноб. Иногда наблюдаются тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой.
Со стороны сердечной системы
Сообщалось о редких случаях инфаркта миокарда.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других побочных эффектах гематологического характера. Сообщалось о диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром), часто сопровождающимся сепсисом или мультиорганной недостаточностью.
Со стороны нервной системы
Сообщалось о редких случаях судорог или транзиторной потери сознания при введении доцетаксела. Такие реакции иногда наблюдаются в процессе инфузии препарата.
Со стороны органа зрения
Сообщалось об очень редких случаях транзиторных нарушений зрения (таких, как вспышки света, мигание света, скотома), обычно в процессе инфузии препарата или при развитии реакций гиперчувствительности. Эти эффекты были обратимыми после окончания введения препарата. Сообщалось о редких случаях повышенного слезоотделения, с развитием конъюнктивита или без него, а также случаях обструкции слезных протоков в результате повышенного слезоотделения.
Со стороны системы слуха и лабиринтные нарушения
Сообщалось о редких случаях ототоксичности, нарушении и/или потере слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, в редких случаях отмечалось развитие лучевого пневмонита.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Сообщалось о редких случаях дигидратации вследствие побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности, перфорации ЖКТ, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита. Сообщалось о редких случаях непроходимости кишечника и обструкции кишечника.
Со стороны кожи и подкожных тканей
Сообщалось об очень редких случаях развития системной красной волчанки и буллезных реакций (мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза). В некоторых случаях развитию этих эффектов способствовали дополнительные факторы. Сообщалось, что развитию склеродермоподобных изменений обычно предшествовал периферический лимфатический отек.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)
Сообщалось об очень редких случаях развития острого миелоидного лейкоза и миелодиспластического синдрома у больных, получавших доцетаксел в сочетании с другими химиопрепаратами и/или лучевой терапией.
Со стороны сосудистой системы
Сообщалось о редких венозных тромбоэмболических событиях.
Эффекты общего характера и местные реакции
Сообщалось о редких случаях возврата побочных эффектов лучевой терапии при последующей химиотерапии доцетакселом. Сообщалось о задержке жидкости в организме, не сопровождающеся острыми эпизодами олигурии или гипотензией. Сообщалось о редких случаях развития дегидратации и отека легких.
Со стороны иммунной системы
Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, в том числе с летальным исходом.
Со стороны гепатобилиарной системы
Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, в том числе с летальным исходом (преимущественно у пациентов с заболеваниями печени).

При раке молочной железы и немелкоклеточном раке легкого пероральная премедикация кортикостероидами (при отсутствии противопоказаний), например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела, позволяет снизить частоту и тяжесть задержки жидкости в организме, а также тяжесть реакций гиперчувствительности. Больным раком предстательной железы рекомендуется проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за
12 часов, 3 часа и 1 час до введения доцетаксела.
Пожилой возраст
Данные о комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом больных в возрасте старше 70 лет отсутствуют.
Среди 333 больных раком предстательной железы, получавших доцетаксел каждые
3 недели в ходе клинического исследования, 209 были в возрасте 65 лет и старше, а 68 – старше 75 лет. Частота развития изменений в ногтях у больных в возрасте старше 65 лет более чем на 10% превышала соответствующие показатели у более молодых пациентов. Частота случаев развития связанной с лечением лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков у больных в возрасте старше 75 лет более чем на 10% превышала соответствующие показатели у пациентов в возрасте младше 65 лет.
Среди 300 больных раком желудка (221 пациент в клиническом исследовании III фазы и 79 пациентов в исследовании II фазы), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, 74 были в возрасте 65 лет и старше, а 4 – старше 75 лет. Частота развития серьезных побочных реакций была выше среди больных старшего возраста. Частота таких побочных эффектов (всех степеней тяжести), как заторможенность, стоматит, нейтропенические инфекции у больных в возрасте старше 65 лет более чем на 10% превышала соответствующие показатели у более молодых пациентов. Пожилые больные, получающие комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5‑фторурацилом должны находиться под тщательным наблюдением.
Особые предостережения
Доцетаксел-Напрод содержит 27% (по массе) этанола 96% (алкоголя), т.е. средняя доза (160 мг доцетаксела) содержит 4100 мг алкоголя, что эквивалентно менее чем 100 мл пива.
Это следует учитывать при назначении препарата лицам, которым противопоказано употребление алкоголя – больным алкоголизмом, беременным или кормящим грудью, детям, пациентам группы высокого риска, в частности, с заболеваниями печени или неврологическими заболеваниями (например, эпилепсией).
Этанол в количестве, содержащемся в данном медицинском препарате, может изменять действие других лекарственных средств.
Беременность и лактация
Информация о применении доцетаксела в период беременности отсутствует. Было показано, что доцетаксел оказывает эмбриотоксическое и фетотоксическое действие на кроликов и крыс, а также снижает фертильность у крыс. Подобно другим цитотоксическим препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при применении его в период беременности, поэтому доцетаксел не следует назначать беременным.
Пациенткам детородного возраста, получающим доцетаксел, следует рекомендовать предохраняться от зачатия, а в случае беременности немедленно ставить об этом в известность лечащего врача.
Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Ввиду возможного развития нежелательных побочных реакций у грудных детей, грудное вскармливание во время лечения доцетакселом следует прекратить.

Рак молочной железы
Доцетаксел-Напрод в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом применяется для адъювантной терапии больных с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с доксорубицином применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.
Доцетаксел-Напрод в виде монотерапии применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предшествующей цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины или алкилирующие препараты.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с трастузумабом применяется для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией онкогена HER-2, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с капецитабином применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предшествующей цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины.
Немелкоклеточный рак легкого
Доцетаксел-Напрод применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в случае неэффективности предшествующей химиотерапии.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином применяется для лечения больных с нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого состояния.
Рак предстательной железы
Доцетаксел-Напрод в комбинации с преднизоном или преднизолоном применяется для лечения больных с гормоно-рефрактерным метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом применяется для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом применяется для индукционной терапии больных местно-распространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Повышенная чувствительность к активной субстанции или другим ингредиентам препарата.
Исходное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3.
Периоды беременности и кормления грудью
Тяжелая печеночная недостаточность
В случае комбинированной химиотерапии следует учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при сопутствующем приеме препаратов, индуцирующих или ингибирующих активность ферментов системы цитохрома Р450-3А, а также метаболизирующихся при их участии (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента). Поэтому при сопутствующем назначении таких препаратов, как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин необходима осторожность, учитывая возможность значительного взаимодействия.
Доцетаксел хорошо связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя формальные исследования взаимодействия доцетаксела in vivo с другими лекарственными средствами не проводились, исследования in vitro показали, что вещества с высокой степенью связывания с белками (такие, как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия) не влияют на связь доцетаксела с белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.
Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не меняется при одновременном назначении этих препаратов. Имеются ограниченные данные, полученные в ходе единственного неконтролируемого клинического исследования, свидетельствующие о взаимодействии между доцетакселом и карбоплатином. При комбинированной терапии с доцетакселом клиренс карбоплатина был приблизительно на 50% выше, чем ранее полученные показатели при монотерапии карбоплатином.
Фармакокинетику доцетаксела в присутствии преднизона изучали у больных метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, а преднизон, как известно, является индуктором CYP3A4. Однако статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не было выявлено.
Доцетаксел следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно получающим мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, в частности, ингибиторы протеазы (например, ритонавир), азольные противогрибковые средства (например, кетоконазол или итраконазол). Исследование взаимодействия показало, что при комбинированном применении кетоконазол наполовину снижает клиренс доцетаксела, вероятно вследствие того, что доцетаксел метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 (это основной или единственный метаболический путь). Поэтому переносимость доцетаксела может ухудшаться даже при пониженных дозах.

Несовместимость
Не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Путь введения
Доцетаксел Напрод предназначен только для внутривенного введения.
Инструкции по безопасному обращению с антинеопластическими препаратами
Беременные медицинские сотрудники не должны работать с препаратом.
Все манипуляции с препаратом необходимо выполнять в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны.
Необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками). Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов доцетаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженный участок тщательно промывают водой с мылом. При попадании препарата в глаза их немедленно промывают большим количеством воды.
Все шприцы и инфузионные системы должны быть с соединителями типа "Луер-Лок". Рекомендуется использовать иглы большого диаметра для минимизации давления и снижения риска распыления препарата. С той же целью рекомендуется использовать вентиляционные иглы.
Остатки препарата и все инструменты и материалы, контактировавшие с растворами доцетаксела при приготовлении и введении растворов для инфузий, а также уборке, должны складываться в специальные высокопрочные мешки для опасных отходов, а острые предметы (иглы, шприцы, флаконы и др.) – в подходящие жесткие контейнеры и уничтожаться в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ. Персонал, имеющий дело со сбором и утилизацией отходов, должен быть проинформирован об их опасности.

В сухом, защищённом от света месте при температуре от 2 до 8°С
Хранить в недоступном от детей месте.

Срок годности
2 года.
Не применять после истечения срока годности.

Лечение доцетакселом должно осуществляться под контролем врача-онколога в условиях специализированного стационара.

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке желудка, а также раке головы и шеи при отсутствии противопоказаний может проводится пероральная премедикация кортикостероидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела с целью профилактики гематологической токсичности можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Больным раком предстательной железы, получающим сопутствующую терапию преднизоном или преднизолоном, рекомендуется проводить пероральную премедикацию дексаметазоном в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до введения доцетаксела . Доцетаксел Напрод вводят путем одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. Рекомендации касательно приготовления растворов для инфузий приведены.

Следует принимать меры для предотвращения перивенозной экстравазации.

При адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела через 1 час после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² и циклофосфамида в дозе 500 мг/м² поверхности тела. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели, всего проводят 6 курсов (см. также рекомендации по коррекции доз в процессе лечения).

При монотерапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела.

При терапии первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы Доцетаксел-Напрод применяют в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с доксорубицином в дозе 50 мг/м² поверхности тела.

В комбинации с трастузумабом Доцетаксел Напрод рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели, а трастузумаб – еженедельно. В ходе базового клинического исследования первую инфузию доцетаксела проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем доцетаксел вводили сразу же после завершения инфузии трастузумаба, при условии хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба. Рекомендации касательно доз и способа введения трастузумаба приведены в соответствующей инструкции по применению препарата.

В комбинации с капецитабином Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела каждые 3 недели, а капецитабин – в дозе 1250 мг/м² поверхности тела дважды в сутки (через 30 минут после приема пищи) в течение двух недель с последующим недельным перерывом. Рекомендации касательно расчета доз капецитабина с учетом площади поверхности тела пациента приведены в инструкции по применению капецитабина.

При химиотерапии первой линии немелкоклеточного рака легкого Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела, после чего сразу же вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 30-60 минут.

В случае неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины Доцетаксел-Напрод применяют в виде монотерапии в дозе 75 мг/м² поверхности тела.

Доцетаксел Напрод рекомендуется применять в дозе 75 мг/м² поверхности тела в комбинации с преднизоном или преднизолоном перорально по 5 мг 2 раза в сутки длительно

Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5‑фторурацил в дозе 750 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии длительностью 5 суток, начиная с момента окончания инфузии цисплатина. Курсы лечения повторяют с периодичностью в 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. С целью профилактики гематологической токсичности следует применять Г-КСФ (см. также рекомендации по коррекции доз в процессе лечения).

Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). С целью профилактики гематологической токсичности можно применять Г-КСФ. Все пациенты, получавшие доцетаксел в ходе исследований TAX 323 и TAX 324, получали антибиотикопрофилактику.

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (схема TAX 323)

При индукционной терапии неоперабельной местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час (оба препарата вводят в первый день курса), а затем 5‑фторурацил в дозе 750 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии длительностью 5 суток. Всего проводят 4 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят лучевую терапию.

• Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией (схема TAX 324)

При индукционной терапии технически нерезектабельной (с низкой вероятностью хирургического излечения, с целью сохранения органов) местно-распространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи Доцетаксел-Напрод рекомендуется вводить в дозе 75 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час в первый день курса, после чего вводят цисплатин в дозе 100 мг/м² поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, а затем 5‑фторурацил в дозе 1000 мг/м² поверхности тела в сутки путем 24-часовой непрерывной инфузии с первого по четвертый день. Всего проводят 3 курса лечения с периодичностью в 3 недели. После окончания химиотерапии пациентам проводят химиолучевую терапию.

Рекомендации по коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.

Доцетаксел-Напрод можно применять лишь при условии, что количество нейтрофилов в периферической крови превышает 1500 клеток/мм³. В случае развития во время лечения доцетакселом фебрильной нейтропении, при длительности нейтропении (<500 клеток/мм³) более одной недели, тяжелых или кумулятивных кожных реакциях или тяжелой периферической нейропатии дозы Доцетаксела-Напрод снижают со 100 мг/м² до 75 мг/м² поверхности тела и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. Если указанные выше эффекты наблюдаются при дозе 60 мг/м² поверхности тела, препарат отменяют.

В ходе базового клинического исследования по адъювантной терапии рака молочной железы при развитии у пациентов осложненной нейтропении (в частности, длительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений) с целью профилактики рекомендовалось назначать Г-КСФ при всех последующих курсах лечения (например, с 4-го по 11-й день каждого курса). Если эпизоды осложненной нейтропении отмечались и далее, продолжали непрерывную терапию Г-КСФ, а дозу доцетаксела снижали до 60 мг/м² поверхности тела.

Однако в клинической практике нейтропения может развиваться и на более ранних этапах лечения, поэтому назначать Г-КСФ следует с учетом степени риска развития нейтропении у конкретного пациента и приведенных выше рекомендаций. В случае развития стоматита 3-4 степени дозу следует снижать до 60 мг/м² поверхности тела.

Если после введения Доцетаксела-Напрод в начальной дозе 75 мг/м² поверхности тела в сочетании с цисплатином количество тромбоцитов снижается до уровня ниже 25000 клеток/мм³ или же у пациента развивается фебрильная нейтропения или серьезные негематологические токсические эффекты, в ходе последующих курсов дозу Доцетаксела- Напрод снижают до 65 мг/м² поверхности тела. Рекомендации по коррекции доз цисплатина приведены в инструкции по применению препарата.

• Рекомендации по коррекции доз капецитабина приведены в инструкции по применению препарата.

• При первом эпизоде развития токсических эффектов 2 степени, сохраняющихся на момент следующего планового введения доцетаксела и капецитабина, лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0-1 степени, после чего Доцетаксел-Напрод вводят в начальной дозе.

• При втором эпизоде развития токсических эффектов 2 степени или первом эпизоде развития токсичности 3 степени (на любом этапе терапевтического курса) лечение откладывают до тех пор, пока уровень токсичности не снизится до 0-1 степени, после чего Доцетаксел-Напрод вводят в дозе 55 мг/м² поверхности тела.

• При последующих эпизодах развития токсических эффектов или же при любых проявлениях токсичности 4 степени лечение Доцетакселом-Напрод прекращают.

Рекомендации по коррекции доз трастузумаба приведены в инструкции по применению препарата.

Если, несмотря на терапию Г-КСФ, у пациента развивается фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу Доцетаксела-Напрод снижают с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. При повторных эпизодах осложненной нейтропении дозу доцетаксела снижают с 60 мг/м² до 45 мг/м² поверхности тела. В случае развития тромбоцитопении 4 степени дозу доцетаксела снижают с 75 мг/м² до 60 мг/м² поверхности тела. Следующий курс лечения можно начинать лишь после восстановления количества нейтрофилов до уровня более 1500 клеток/мм³, а количества тромбоцитов – более 100000 клеток/мм³. В случае длительного проявления токсичности препарат отменяют.

В таблице ниже приведены рекомендации по коррекции доз Доцетаксела-Напрод в случае комбинированной терапии с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ).

Токсические эффекты	Коррекция доз
Диарея 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Диарея 4 степени	Первый эпизод: снизить дозы доцетаксела и 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени	Первый эпизод: снизить дозу 5-ФУ на 20%. Второй эпизод: исключить только 5-ФУ при всех последующих курсах лечения. Третий эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.
Стоматит/мукозит 4 степени	Первый эпизод: исключить только 5-ФУ при всех последующих курсах лечения. Второй эпизод: снизить дозу доцетаксела на 20%.

Рекомендации по коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила приведены в соответствующих инструкциях по применению препаратов.

В ходе базового клинического исследования при развитии у пациентов плоскоклеточной карциномы головы и шеи, осложненной нейтропении (в частности, длительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекционных осложнений) с целью профилактики рекомендовалось назначать Г-КСФ при всех последующих курсах лечения (например, с 6-го по 15-й день каждого курса).

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Исходя из фармакокинетических данных, полученных при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м² поверхности тела, если у пациента уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) и одновременно уровень щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза превышает ВГН, дозу доцетаксела рекомендуется снижать до 75 мг/м² поверхности тела. Если уровень билирубина повышен и/или уровни АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза превышают ВГН и одновременно уровень щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышает ВГН, назначать доцетаксел не рекомендуется. Если его все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

Больные с повышенным уровнем билирубина (выше ВГН), а также повышенными уровнями АЛТ и/или АСТ (более чем в 1,5 раза выше ВГН) и одновременно повышенным уровнем щелочной фосфатазы (более чем в 2,5 раза выше ВГН) не включались в базовое клиническое исследование по изучению комбинированной терапии доцетакселом, цисплатином и 5‑фторурацилом аденокарциномы желудка. Назначать доцетаксел таким больным не рекомендуется. Если его все же применяют, то с осторожностью, по строгим показаниям.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими препаратами по другим показаниям у больных с нарушениями функции печени.

Доцетаксел Напрод содержит 27% (по массе) этанола 96% (алкоголя). Это следует учитывать при назначении препарата пациентам группы высокого риска, в частности, с заболеваниями печени.

В настоящее время отсутствуют данные касательно применения доцетаксела у больных с тяжелыми нарушениями функции почек.

Безопасность и эффективность применения Доцетаксела-Напрод у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения доцетаксела у детей.

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа, какие-либо специальные рекомендации по применению Доцетаксела-Напрод у пожилых пациентов отсутствуют. В случае комбинированной химиотерапии в сочетании с капецитабином начальную дозу капецитабина для пациентов в возрасте старше 60 лет рекомендуется снижать до 75% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Приготовление раствора предварительной смеси:

Перед применением концентрат для раствора для инфузий необходимо разбавить. Для этой цели всемте с препаратом псотавляется растворитель – стерильный, апирогенный растворитель, содержащий 13% в/о спирта IP для инъекций.

Из холодильника вынуть соответствующее количество флаконов с концентратом доцетаксела и оставить при комнатной температуре примерно на 5 минут. С использованием шприца выбрать содержимое флакона с расторителем для концентрации доцетаксела и аккуратно поместить фо флакон с концентратом (т.е. 9.9 мл ± 5% для Доцетаксел-Напрод 120 мг, 7,33 мл для ± 5% для Доцетаксел-Напрод 80 мг и 1,83 мл ± 5% для Доцетаксел-Напрод 20 мг). При этом получится минимально экстрагируемый объем предварительной смеси (12 мл для Доцетаксел-Напрод 120 мг, 8 мл для Доцетаксел-Напрод 80 мг и 2 мл для Доцетаксел-Напрод 20 мг), концентрации 10 мг доцетаксела /мл.

Например, для пациента которому необходима доза 140 мг доцетаксела, необходимо отобрать 14 мл предварительной смеси.

Приготовление инфузионного раствора:

Асептически шприцом выбрать требуемое количество предварительной смеси доцетаксела (концентрация 10 мг доцетаксела /мл) и ввести в инфузионный флакон объемом 250 мл, содержащий либо раствор натрия хлорида для инъекций, либо раствор глюкозы для инъекций, и получить раствор концентраицей 0,3-0,9 мг/мл.

1. Если требуемая доза доцетаксела выше 240 мг, следует использовать большее количество инфузионного растворителя, чтобы конечная концентрация доцетаксела в растворе составила не более 0,9 мг/мл.

2. Энергично перемешать инфузионный раствор. Вращая флакон в руках.

3. Как случае использования других парентеральных препаратов, растворы доцетаксела до введения следует просматривать визуально на наличие частиц или обесцвечивание. Если предварительная смесь или инфузионный раствор доцетакла непрозрачны или содержат осадок, то такие растворы использовать нельзя.

4. Инфузионный раствор доцетаксела вводится внутривенно в виде часовой инфузии, в подходящей комнате с хорошим освещением. Контакт раствора доцетаксела с ПВХ оборудованием или устройствами не рекомендуется. Для снижения риска воздействия пластификатора ди- 2-этилгексилфталата, который может проникнуть в раствор препарата из ПВХ флаконов или инфузинных систем, приготовленный инфузионный раствор доцетаксела следует хранить в стеклянных или полипропиленовых флаконах, или пластиковых контейнерах из полипропилена, полиолефина и вводить через полиэтиленовые инфузионные системы.

Сообщалось всего о нескольких случаях передозировки доцетаксела. Специфический антидот доцетаксела неизвестен. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятными основными осложнениями при передозировке доцетаксела являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и воспаление слизистых оболочек. После выявления передозировки пациенту следует как можно скорее назначить Г-КСФ. При необходимости могут быть предприняты другие симптоматические меры.