ГЕМАТЕ П лиофилизат 250ме+600ме N1

Фактор Виллебранда

Фармакокинетические свойства препарата Гемате® П оценивались у 28 пациентов с болезнью Виллебранда [тип 1 n=10, тип 2А n=10, тип 2М n=1, тип 3 n=7] вне кровотечения. Период полувыведения фактора Виллебранда VWF:RCo (двухкамерная модель) составляет 9.9 часов (в среднем, от 2.8 до 51.1 часов). Начальный период полувыведения составляет 1.47 часа (в среднем, от 0.28 до 13.86 часа). Увеличение ристоцетин-кофакторной активности VWF:RCo in vivo составляет 1.9 (МЕ/дл)/(МЕ/кг) [в среднем, от 0.6 до 4.5 (МЕ/дл)/(МЕ/кг)]. Средняя площадь под кривой «концентрации-время» равна 1664 МЕ/дл × ч (в среднем, от 142 до 3846 МЕ/дл × ч), среднее время удерживания (СВУ) составляет 13.7 ч (в среднем, от 3.0 до 44.6 часов), средний клиренс – 4.81 мл/кг/ч (в среднем, от 2.08 до 53.0 мл/кг/ч).

Максимальный уровень фактора Виллебранда в плазме обычно достигается примерно через 50 минут после введения. Максимальный уровень фактора свертывания крови VIII наблюдался через 1-1,5 часа после введения. Фактор свертывания крови VIII

После внутривенного введения наблюдается сначала быстрое увеличение активности фактора свертывания крови VIII в плазме, а затем быстрое снижение активности с последующим медленным снижением активности. Исследования у пациентов с гемофилией А показали, что период полувыведения составил 12.6 часов (в среднем, от 5.0 до 27.7 ч). Увеличение активности фактора свертывания крови VIII in vivo составило 1.73 МЕ/дл на МЕ/кг (в среднем, от 0.5 до 4.13). В одном исследовании среднее время удерживания составило 19.0 часов (в среднем, от 14.8 до 40.0 часов), средняя площадь под кривой «концентрации-время» - 36.1 (% × ч) / (МЕ/кг) (в среднем, от 14.8 до 72,4) (% × ч) / (МЕ/кг), средний клиренс - 2,8 мл/ч/кг (в среднем, от 1,4 до 6,7 мл/ч/кг).

Данные по фармакокинетике препарата Гемате® П у пациентов моложе 12 лет отсутствуют.

Фармакодинамика

Фактор Виллебранда

Препарат Гемате® П производится с использованием плазмы человека. Препарат Гемате® П проявляет те же свойства, что и эндогенный фактор Виллебранда. Кроме функции защиты фактора свертывания крови VIII, фактор Виллебранда вызывает адгезию тромбоцитов в месте повреждения сосуда и играет важную роль в агрегации тромбоцитов.

Назначение фактора Виллебранда позволяет корректировать нарушения гемостаза у пациентов, страдающих дефицитом фактора Виллебранда на двух уровнях:

- фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда (так как он связывается и с субэндотелиальным слоем сосудов, и с мембраной тромбоцитов), обеспечивая первичный гемостаз, о чем свидетельствует уменьшение времени кровотечения. Этот эффект возникает немедленно. Известно, что он зависит от присутствия большого количества мультимеров фактора Виллебранда с высокой молекулярной массой.

- фактор Виллебранда способствует отсроченной коррекции ассоциированного дефицита фактора VIII. После внутривенного введения фактор Виллебранда связывается с эндогенным фактором VIII (который вырабатывается у пациентов в достаточном количестве) и, стабилизируя этот фактор, препятствует его быстрой деградации. Поэтому, при введении чистого фактора Виллебранда (с низким содержанием фактора VIII) отмечается слегка отсроченная нормализация уровня фактора VIII (FVIII:C) после первой инфузии. При введении препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор VIII, нормализация уровня фактора VIII отмечается сразу же после первой инфузии.
Фактор свертывания крови VIII

Гемате® П проявляет те же свойства, что и эндогенный фактор свертывания крови VIII.

Комплекс фактор VIII/фактор Виллебранда состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда), выполняющих различные физиологические функции.

После введения пациентам с гемофилией, фактор VIII связывается с фактором Виллебранда в сосудистом русле.

Активированный фактор VIII действует как ко-фактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X.

Активированный фактор X способствует превращению протромбина в тромбин. Тромбин, в свою очередь, преобразует фибриноген в фибрин и способствует образованию тромба.

Гемофилия А - это наследственное, сцепленное с полом нарушение в системе свертывания крови вследствие снижения уровня фактора VIII.

Заболевание проявляется в виде профузных кровотечений и кровоизлияний в суставы, мышцы и внутренние органы спонтанно либо в результате случайной травмы или хирургического вмешательства. Заместительная терапия дефицита фактора свертывания крови VIII в плазме позволяет временно нормализовать содержание фактора VIII, а также уменьшить склонность к кровотечениям.

Лиофилизат д/приг. р-ра д/инъекций или инф. 250 МЕ+600 МЕ, 500 МЕ+1200 МЕ и 1000 МЕ+2400 МЕ N1 (фл) в комп. с р-рителем-вода д/инъекций по 2,5 мл, 5 мл, 10 мл и 15 мл соотв. N1 (фл), устр. д/добавл. р-рителя со встр. Фильтром

Нежелательные реакции перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (>_1/10); часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1 000 и
Очень редко:

- подавление фактора Виллебранда

- подавление фактора свертываемости крови VIII

- лихорадка

- реакции гиперчувствительности (аллергические реакции)

- тромбоз

- случаи тромбоэмболии

Неизвестно:

- гиперволемия

- гемолиз

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем:

Очень редко: подавление фактора Виллебранда, подавление фактора свертываемости крови VIII.

Неизвестно: гиперволемия, гемолиз.

Общие реакции:

Очень редко: лихорадка.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко: реакции гиперчувствительности (аллергические реакции).

Сосудистые нарушения:

Очень редко: тромбоз, случаи тромбоэмболии.

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

При необходимости применения больших доз препарата или его частого применения, или при наличии ингибиторов, или при необходимости дополнительного лечения до и после хирургических операций, следует учитывать возможность развития гиперволемии. Кроме того, у пациентов с группами крови А, В и АВ, следует выполнять тесты на предмет внутрисосудистого гемолиза и/или снижения гематокрита.

Нарушения со стороны иммунной системы

Повышенная чувствительность или аллергические реакции (включая ангионевротический отек, жжение и покалывание в месте инфузии, озноб, покраснение, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотонию, сонливость, тошноту, беспокойство, тахикардию, чувство сжатия грудной клетки, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание) наблюдались очень редко, и в некоторых случаях приводили к тяжелым анафилактическим реакциям (включая шок).

Общие реакции

В очень редких случаях наблюдалась лихорадка.

Болезнь Виллебранда

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, очень редко могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Возникновение антител приводит к клинической неэффективности лечения препаратом. Эти антитела являются преципитирующими, и их появление может быть ассоциировано с анафилактическими реакциями, поэтому у пациентов с анафилактическими реакциями следует определять наличие ингибиторов. Во всех подобных случаях рекомендована специализированная помощь в гематологическом отделении или центре.

Сосудистые нарушения

В редких случаях имеется риск развития тромбоза/тромбоэмболии (включая легочную эмболию). У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, есть риск повышения уровня фактора VIII в плазме, что увеличивает вероятность тромбозов.

Гемофилия А

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем

У пациентов с гемофилией А очень редко могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору свертывания крови VIII. Возникновение антител приводит к клинической неэффективности лечения препаратом. В этих случаях рекомендовано лечение в специализированных гематологических отделениях.

Поскольку клинический опыт применения Гемате® П у ранее нелеченных пациентов очень ограничен, частота случаев выработки специфических ингибиторов неизвестна.

Частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей ожидаются сходными с таковыми у пациентов старшего возраста.

Применение препарата в отношении вирусной безопасности смотрите в разделе «Особые указания».

Как и в случае с любым препаратом, содержащим белок и вводимым внутривенно, возможно развитие реакций гиперчувствительности (аллергических реакций). Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, чувство сжатия грудной клетки, свистящее дыхание, гипотония и анафилаксия. При появлении этих симптомов, пациентам рекомендуется немедленно прекратить использование препарата и обратиться к врачу. Необходимо следовать стандартным методам лечения шока в случае развития шокового состояния.

Гемате® П содержит до 70 мг натрия на 1000 ME, что следует учитывать при рекомендованной бессолевой диете.

Вирусная безопасность

Стандартные меры по предотвращению передачи инфекции вследствие применения медицинских препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, состоят из отбора доноров, скрининга индивидуальных донорских образцов и пулов плазмы на наличие маркеров, а также включенных в процесс производства процедур инактивирования/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении продуктов, полученных из крови или плазмы человека, возникновение инфекционных заболеваний вследствие передачи инфекционных агентов не может быть полностью исключено. Это положение применимо и в отношении неизвестных вирусов и патогенов.

Предпринимаемые меры эффективны для вирусов с оболочкой, таких как вирус иммунодефицита человека, вирусов гепатита В и С, и безоболочечного вируса гепатита А.

Предпринимаемые меры могут быть менее эффективны для вирусов без оболочки, таких как парвовирус В19.

Инфекция, вызванная парвовирусом В19, может иметь серьезные последствия для беременных женщин (инфицирование плода) и лиц с иммунодефицитом или усиленным эритропоэзом (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, которые регулярно/повторно принимают препараты фактора VIII, полученные из плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

Настоятельно рекомендуется при каждом применении препарата Гемате® П регистрировать имя пациента и номер серии препарата, который ему вводится, для поддержания связи между пациентом и серией препарата.

Болезнь Виллебранда

Существует риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию легочной артерии, особенно у пациентов с известными клиническими и лабораторными факторами риска (послеоперационный период без проведения надлежащей профилактики тромбоза, недостаточное восстановление мобилизации после оперативных вмешательств, тучность, передозировка препарата, онкологические заболевания). В связи с этим следует проводить мониторинг пациентов из группы риска на предмет возникновения ранних симптомов тромбоза. Следует проводить профилактику венозных тромбозов и тромбоэмболии согласно имеющимся рекомендациям.

При использовании препаратов фактора Виллебранда лечащий врач должен помнить, что длительное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня фактора свертывания крови VIII. У пациентов, получающих препараты фактора Виллебранда, содержащие фактор VIII, во избежание чрезмерного повышения уровня фактора VIII, которое может привести к риску тромботических осложнений, следует проводить лабораторный контроль содержания фактора VIII в плазме крови пациента, а также проводить соответствующую профилактику тромботических осложнений.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно 3 типа, могут вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда. Если ожидаемый уровень ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда в плазме не достигается, или при помощи адекватной дозы не удается остановить кровотечение, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора Виллебранда. Если у пациента высокий уровень ингибиторов фактора Виллебранда, терапия может быть не эффективной, и в этом случае следует рассматривать возможность использования других методов лечения.

Гемофилия А

Выработка нейтрализующих антител - ингибиторов фактора VIII является известным осложнением лечения пациентов с гемофилией А.

Ингибиторами свертывающего действия фактора VIII обычно являются иммуноглобулины класса IgG, которые измеряются в единицах Бетезда (БЕ) в миллилитре плазмы. Риск выработки ингибиторов связан со степенью воздействия фактора VIII; этот риск является наибольшим в течение первых 20 дней применения.

В редких случаях выработка ингибиторов наблюдалась спустя более 100 дней после начала применения препарата фактора свертывания крови VIII.

Случаи рецидивов образования ингибиторов (низкий титр) были отмечены при переходе с одного препарата, содержащего фактор VIII на другой у пациентов, которые ранее проходили лечение в течение более 100 дней, и у которых ранее имело место образование ингибиторов. В связи с чем, рекомендуется тщательно отслеживать возникновение ингибиторов у всех пациентов, перешедших с одного препарата на другой.

Пациенты, получающие фактор свертывания крови VIII человека, должны находиться под тщательным медицинским и лабораторным контролем на предмет выявления выработки антител к фактору VIII. Если ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме крови не был достигнут, или если кровотечение не удается контролировать с помощью соответствующей дозы, должно быть проведено соответствующее исследование на наличие ингибиторов фактора свертывания крови VIII. Для пациентов с высокими уровнями ингибиторов фактора VIII терапия может оказаться неэффективной, и необходимо будет рассмотреть другие возможные методы лечения. Лечение таких пациентов должно контролироваться врачами, имеющими опыт работы с пациентами, страдающими гемофилией A, а также с ингибиторами фактора VIII (см. также раздел «Побочные действия»).

Болезнь Виллебранда

С болезнью Виллебранда ситуация другая, так как она наследуется аутосомно. Женщины болеют даже чаще мужчин из-за дополнительного риска, связанного с потерей крови во время менструации, беременности, родов и при развитии гинекологических заболеваний.

На основании постмаркетингового исследования можно рекомендовать использование заменителей фактора Виллебранда для лечения и профилактики кровотечений.

Влияния на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами не отмечено.

- лечение и профилактика кровотечений, кровопотери во время

операций у пациентов с болезнью Виллебранда, если монотерапия

десмопрессином неэффективна или противопоказана

- лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII)

- может использоваться для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с приобретенным дефицитом фактора свертывания крови VIII и у пациентов с наличием антител к фактору свертывания крови VIII

Повышенная чувствительность к фактору свертывания крови VIII, фактору Виллебранда или любому другому компоненту препарата

Нет известных лекарственных взаимодействий фактора свертывания крови VIII с другими препаратами.

Фармацевтическая несовместимость

Не смешивать препарат с другими лекарственными препаратами и растворителями, кроме растворителя, входящего в состав препарата.

При температуре не выше 25 ºС в защищенном от света месте. Не замораживать.

Восстановленный раствор следует хранить не более 8 часов при температуре не выше 25 ºС.

СРОК ГОДНОСТИ:
Лиофилизат: 3 года от даты производства.

Растворитель: 5 лет от даты производства.

Не использовать по истечении срока годности.

Лечение болезни Виллебранда и гемофилии должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения гематологических нарушений.

Болезнь Виллебранда

Как правило, 1 МЕ/кг фактора Виллебранда (VWF:RCo) повышает уровень циркулирующего в крови пациента фактора Виллебранда на 0.02 МЕ/мл (2 %).

Следует стремиться к достижению уровней фактора Виллебранда >0.6 МЕ/мл (60 %) и фактора VIII:C >0.4 МЕ/мл (40 %).

Обычно с целью обеспечения гемостаза рекомендуется введение 40 - 80 МЕ фактора Виллебранда и 20 - 40 МЕ фактора VIII на кг массы тела.

Может потребоваться начальная доза фактора Виллебранда 80 МЕ/кг, особенно у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа, когда поддержание адекватных уровней фактора Виллебранда может потребовать введения более высоких доз, чем при других типах болезни Виллебранда.

Профилактика кровотечений при операциях и тяжелых травмах

Для профилактики избыточной кровопотери во время и после операций, введение препарата должно начинаться за 1 или 2 часа до начала операции.

Каждые 12-24 часа необходимо повторять введение соответствующих доз. Доза и длительность терапии зависят от клинического состояния пациента, типа и тяжести кровотечения и содержания фактора Виллебранда и фактора свертывания крови VIII.

При использовании препаратов фактора Виллебранда, содержащих фактор свертывания крови VIII, лечащий врач должен учитывать возможность чрезмерного повышения уровня фактора VIII при продолжительном лечении. Через 24-48 часа терапии во избежание неконтролируемого увеличения содержания фактора VIII следует оценить необходимость снижения дозы или увеличения интервалов между введениями препарата.

Режим дозирования у детей рассчитывается с учетом массы тела, то есть основывается на тех же принципах, что и у взрослых. Частота введения препарата всегда должна зависеть от клинической эффективности в каждом отдельном случае.

Гемофилия А

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от степени тяжести дефицита фактора свертывания крови VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также клинического состояния пациента.

Количество единиц вводимого фактора VIII измеряется в международных единицах (ME), что соответствует действующему стандарту Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для препаратов, содержащих фактор свертывания крови VIII. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (относительно нормальной плазмы человека) или в ME (относительно Международного стандарта содержания фактора VIII в плазме).

Одна ME активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в одном миллилитре нормальной плазмы крови человека.

Расчет необходимой дозы фактора VIII основывается на эмпирически выявленной закономерности, согласно которой 1 ME на килограмм массы тела повышает активность фактора VIII на приблизительно 2 % от нормальной активности (2 МЕ/дл). Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое

количество = масса тела [кг] × требуемое повышение фактора VIII [% или МЕ/дл] × 0,5 единиц

Доза и частота введений всегда должны рассчитываться с учетом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

Во время курса лечения для расчета вводимой дозы и частоты инфузий рекомендуется определять уровень фактора VIII. При обширном хирургическом вмешательстве проведение мониторинга заместительной терапии при помощи коагуляционного анализа (активность фактора VIII) является обязательным. Существует значительная индивидуальная вариабельность ответа на лечение фактором VIII, in vivo достигаются разные показатели восстановления и периода полувыведения.

При долгосрочной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой формой гемофилии А обычно применяется фактор VIII в дозе 20-40 МЕ/кг с интервалом введения 2-3 дня.

В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, могут потребоваться более короткие интервалы и более высокие дозы.

Для всех пациентов, получающих терапию фактором свертывания VIII, cледует учитывать возможность образования антител (ингибиторов) к фактору VIII. С помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов необходимо проводить у пациентов мониторинг выработки ингибиторов фактора VIII. Если при применении препарата не удается достигнуть ожидаемого уровня активности фактора VIII или остановить кровотечение при введении рассчитанной дозы, необходимо провести анализ на наличие ингибиторов фактора VIII. У пациентов с высоким содержанием ингибиторов терапия фактором VIII может оказаться неэффективной, и в таких случаях должны рассматриваться альтернативные способы терапии. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения больных гемофилией (см. также раздел «Особые указания»).

Клинические данные о режиме дозирования Гемате® П у детей отсутствуют.

Инструкция по приготовлению раствора

Общие инструкции:

1. Цвет восстановленного раствора варьирует от прозрачного до слегка опалесцирующего. После фильтрации и перед введением рекомендуется осмотреть восстановленный препарат на наличие частиц и изменения окраски. Даже если инструкции по растворению выполнены точно, иногда в растворе остаются мелкие
хлопья или частицы. Устройство для добавления растворителя Mix2Vial со встроенным фильтром полностью задерживает эти частицы. Фильтрация не влияет на расчет дозы. Не применяйте мутный раствор или раствор, содержащий осадок (мелкие частицы) после фильтрации.

2. Приготовление восстановленного раствора препарата и набор производятся в асептических условиях.

3. Неиспользованный препарат или раствор препарата, а также его упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Приготовление восстановленного раствора

Согрейте растворитель до комнатной температуры. Убедитесь, что крышки с флаконов с растворителем и препаратом удалены, пробки обработаны антисептическим раствором и высушены до открытия устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром Mix2Vial*.

Для введения Гемате® П рекомендуется использовать одноразовые пластиковые шприцы, поскольку раствор может остаться на стеклянных стенках цельностеклянных шприцев.

Препарат следует согреть до комнатной температуры или температуры тела перед введением.

Препарат вводится медленно внутривенно со скоростью, не причиняющей дискомфорт пациенту, предварительно убедившись в том, что кровь не попадает в шприц с препаратом. Восстановленный раствор препарата, набранный в шприц, должен быть использован немедленно.

В случае если показано введение больших количеств препарата, можно использовать капельное введение. Для этого восстановленный раствор препарата переносят в соответствующую инфузионную систему.

Скорость введения препарата не должна превышать 4 мл в минуту.

Если у пациента наблюдается реакция, которая может быть вызвана введением препарата Гемате® П, необходимо уменьшить скорость введения препарата или прекратить введение в зависимости от клинического состояния пациента.

Восстановленный раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре не выше 25 °С. Однако, с микробиологической точки зрения, так как Гемате® П не содержит консервантов, восстановленный раствор препарата должен вводиться немедленно после разведения. Если инъекция не проведена незамедлительно после разведения, хранение восстановленного раствора не должно превышать 8 часов при комнатной температуре.

Симптомов передозировки фактора свертывания крови VIII человека не наблюдалось. При этом нельзя исключить риск возникновения тромбозов при использовании слишком высоких доз, особенно препаратов фактора Виллебранда, содержащих высокие концентрации фактора VIII.

Клинические данные о заместительной терапии фактором Виллебранда во время беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют.

Гемофилия А

В связи с тем, что гемофилия А редко встречается у женщин, опыт применения препарата во время беременности и лактации отсутствует.

Поэтому период беременности и лактации препарат Гемате® П следует применять только при наличии несомненных показаний.