РОЗАТОМАКС капсулы 20мг/100мг N30

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором фермента гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, а также подавляет синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Он также снижает уровень аполипопротеина В (АпоВ), холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I). Розувастатин также снижает отношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, а также отношения ApoB/ApoA-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90% максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов. Это действие на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Таким образом, необратимо подавляется синтез тромбоксана A₂ (простагландина, способствующего агрегации тромбоцитов и сужающего сосуды) в тромбоцитах. Данный эффект является постоянным и обычно длится в течение всей 8-дневной жизни тромбоцита.

Парадоксально, но ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (агрегация тромбоцитов, ингибирующая простагландин, но обладающая сосудорасширяющим действием) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект временный.

Как только ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова синтезируют простациклин.

В результате, однократная низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг в день) приводит к подавлению тромбоксан А₂ в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.

Педиатрические пациенты

Нет клинических данных об эффективности и безопасности препарата розувастатин + ацетилсалициловая кислота в детском возрасте.

Абсорбция, распространение

Розувастатин

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин поглощается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается белками плазмы, в основном альбумином.

Генетический полиморфизм: в состав ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, входят белки-переносчики OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Индивидуальные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с более высокой экспозицией розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Это специфическое генотипирование не установлено в клинической практике, но для пациентов, которые, как известно, имеют эти типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Ацетилсалициловая кислота

После перорального приема, АСК быстро всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника. Максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-2 часа. Однако значительная часть дозы гидролизуется в стенке желудка во время абсорбции.

После перорального приема, всасывание АСК обычно проходит быстро и полностью. Пища снижает скорость, но не степень абсорбции ацетилсалициловой кислоты.

Объем распределения АСК составляет примерно 0,20 л/кг массы тела. Первый продукт конверсии, образованный из АСК, салициловой кислоты, обладающей противовоспалительным действием, связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином, на уровне 90%.

Салициловая кислота медленно диффундирует в синовиальную оболочку и синовиальную жидкость. Он проникает через плаценту и переходит в материнское молоко.

Биотрансформация, выведение

Розувастатин

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Исследования метаболизма in-vitro с использованием гепатоцитов человека показывают, что розувастатин является плохим субстратом для метаболизма на основе цитохрома P450. CYP2C9 был основным вовлеченным изоферментом, с 2C19, 3A4 и 2D6 вовлеченными в меньшей степени. Основные идентифицированные метаболиты - это метаболиты N-десметил и лактон. N-десметильный метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, тогда как лактоновая форма считается клинически неактивной. На розувастатин приходится более 90% активности ингибитора циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы. Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоящих из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а оставшаяся часть выводится с мочой. Примерно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при более высоких дозах. Среднее геометрическое значение клиренса плазмы составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина включает мембранный переносчик OATP-C. Этот переносчик важен для выведения розувастатина печенью.

Ацетилсалициловая кислота

АСК первично превращается в салициловую кислоту путем гидролиза. Период полураспада АСК короткий, приблизительно 15-20 минут.

Затем салициловая кислота превращается в конъюгаты глициновой кислоты и глюкуроновой кислоты и следы гентизиновой кислоты. При более высоких терапевтических дозах конверсионная способность салициловой кислоты уже превышена, и фармакокинетика является нелинейной. Это приводит к увеличению видимого периода полувыведения салициловой кислоты с нескольких часов до примерно 24 часов. Выведение происходит в основном через почки.

Канальцевая ресорбция салициловой кислоты зависит от уровня рН. За счет подщелачивания мочи доля неизмененной салициловой кислоты в экскреции увеличивается от 10% до, приблизительно, 80%.

Линейность/нелинейность

Системное экспозиция розувастатина повышается прямо пропорционально дозировке. Фармакокинетические параметры не меняются после приема многократных суточных доз.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых не наблюдалось. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования показывают приблизительное двукратное повышение средней AUC и C_max розувастатина у субъектов азиатской расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами. Индийцы азиатского происхождения показывают примерно 1,3-кратное повышение среднего значения AUC и Cmax. Фармакокинетический анализ населения не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике между группами белых и чернокожих.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием субъектов с различной степенью почечной недостаточности легкая или умеренная почечная недостаточность не влияла на концентрацию розувастатина или N-десметилового метаболита в плазме. Субъекты с тяжелыми нарушениями (КК <30 мл/мин) имели 3-кратное увеличение концентрации в плазме и 9-кратное увеличение концентрации N-десметилового метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Стабильные концентрации розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность

Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Частота будет зависеть от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак 2:5,6 ммоль/л, ИМТ > 30кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертония в анамнезе).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, частота побочных реакций на лекарственные препараты обычно зависит от дозы.

Описание избранных побочных реакций

Нежелательные эффекты со стороны почек

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась протеинурия, обнаруживаемая с помощью тест-полоски и имеющая в основном трубчатую форму. Сдвиги в содержании белка в моче от нулевого или следового до ++ или более наблюдались у <1% пациентов в какой-то момент во время лечения 10 и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, получавших 40 мг. Незначительное увеличение сдвига от отсутствия или следа наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает самопроизвольно при продолжении терапии. Обзор данных клинических испытаний и постмаркетингового опыта на сегодняшний день не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин, и данные клинических исследований показывают, что частота случаев невысока.

Влияние на скелетные мышцы: У пациентов, получавших розувастатин при всех дозах и, в частности, при дозе> 20 мг, сообщалось о миалгии, миопатии (включая миозит) и, в редких случаях, о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее.

У пациентов, принимающих розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровней КК; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими. Если уровень КК повышен (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить.

Нежелательные эффекты со стороны печени

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов на фоне применения розувастатина; большинство случаев были легкими, бессимптомными и преходящими.

Сообщалось о следующих побочных эффектах с некоторыми статинами:

-   половая дисфункция

-   единичные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии.

На основании имеющихся данных частота проявления рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны печени или почек (включая, в основном увеличение печеночных трансаминаз) наблюдаются выше при дозе препарата 40 мг.

Сообщение о подозрительных побочных реакциях

После получения разрешения на реализацию лекарственного препарата важно сообщить о подозрительных побочных реакциях. Это позволит постоянно мониторить соотношение пользы и риска в связи с применением лекарственного препарата. Лица из числа квалифицированного медицинского персонала должны сообщать обо всех подозрительных побочных реакциях через Департамент наблюдения за побочными реакциями в связи с применением лекарственных препаратов Управления по вопросам регистрации лекарственных препаратов, медицинских изделий и биоцидов: Ал. Ерозолимские, 181C,
02-222 Варшава, тел.: + 48 22 49 21 301, факс: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

По рецепту.

Розувастатин

Влияние на функцию почки

Протеинурия, обнаруживаемая с помощью тест-полоски и в основном канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, где в большинстве случаев она была транзиторной или прерывистой. Не было доказано, что протеинурия является прогностическим фактором острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота сообщений о серьезных нарушениях функции почек выше при дозе 40 мг.

Скелетная мускулатура

Воздействие на скелетные мышцы, сообщалось о миалгии, миопатии и, в редких случаях, рабдомиолизе у пациентов, получавших розувастатин при всех дозах и, в частности, при дозах> 20 мг. Сообщалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении эзетимиба в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие, и следует соблюдать осторожность при их комбинированном применении.

Определение креатинкиназы

Определение креатинкиназы (КК) не следует проводить после физических упражнений или при наличии вероятной альтернативной причины повышения КК, которая может затруднить интерпретацию результата. Если уровни КК значительно повышены на исходном этапе (> 5xВГН), подтверждающий тест должен быть проведен в течение 5-7 дней. Если повторный тест подтверждает, что исходный уровень КK> 5xВГН, лечение начинать не следует.

Перед началом лечения

Розатомакс, как и другие продукты, содержащие ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам, у которых может быть предрасположенность к миопатии/рабдомиолизу из-за компонента розувастатина. К таким факторам относятся:

-   почечная недостаточность;

-   гипотиреоз;

-   наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

-   развитие мышечной токсичности при использовании с другими ингибиторами гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы или фибратами;

-   злоупотребление алкоголем;

-   возраст > 70 лет;

-   состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

-   одновременный прием фибратов.

У таких пациентов следует учитывать соотношение риска и пользы лечения и рекомендовать клинический мониторинг. Если уровни КК значительно повышены на исходном уровне (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), лечение начинать не следует.

Во время проведения лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о необъяснимой мышечной боли, слабости или судорогах, особенно, если они связаны с недомоганием или жаром. У таких пациентов следует измерять уровни активности КК. Терапию следует прекратить, если уровень КК заметно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы) или если мышечные симптомы серьезны и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КK в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезнут и уровень КК вернется к норме, то можно будет пересмотреть повторное введение розувастатина или альтернативного ингибитора гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы в самой низкой дозировке под пристальным контролем. Регулярный мониторинг уровня КК у бессимптомных пациентов не требуется. Имели место, очень редко, сообщения об иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. ИОНМ клинически характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

В клинических испытаниях с участием небольшого числа пациентов, получавших дозу розувастатина и сопутствующей терапии, не было обнаружено доказательств усиления воздействия на скелетные мышцы. Однако увеличение частоты миозита и миопатии было замечено у пациентов, получающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и антибиотики макролидов. Гемфиброзил увеличивает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация розувастатина / ацетилсалициловой кислоты и гемфиброзила не рекомендуется. Следует тщательно взвесить пользу от дальнейшего изменения уровня липидов при комбинированном применении розувастатина + ацетилсалициловой кислоты с фибратами или ниацином с учетом потенциальных рисков таких комбинаций.

Препарат Розатомакс нельзя назначать для применения совместно с системными препаратами фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидиевой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой. Сообщалось о случаях проявления рабдомиолиза (включая некоторые летальные исходы) у пациентов, получавших фузидиевую кислоту в сочетании со статинами.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненности. Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется продолжительный системный прием фузидиевой кислоты, например, для лечения острых инфекций, необходимость одновременного приема препарата Розатомакс и фузидиевой кислоты должна рассматриваться только на индивидуальной основе и под тщательным медицинским наблюдением.

Розатомакс не следует назначать пациентам с острым серьезным состоянием, указывающим на миопатию или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, сепсис, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринные заболевания, электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы, препарат Розатомакс следует назначать с осторожностью у пациентов, которые потребляют чрезмерное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Розатомакс следует отменить или уменьшить дозу препарата, если уровень печеночных трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы в 3 раза.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, необходимо провести лечение основного заболевания до начала лечения с использованием препарата Розатомакс.

Этнические группы

Фармакокинетические исследования показывают увеличение концентрации розувастатина в плазме у лиц азиатской расы, по сравнению с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Повышенное системное воздействие розувастатина наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать, как пользу снижения уровня липидов путем применения розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови при назначении и повышении дозировки розувастатина у пациентов, принимающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если не скорректирована доза розувастатина.

Интерстициальное заболевание легких

Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Признаки проявления могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья пациента (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если имеется подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета в будущем могут вызывать повышение до уровня гипергликемии, когда уже потребуется назначение соответствующего лечения диабета. Однако, этот риск перевешивается снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов и, следовательно, не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты из группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, гипертония) должны находиться под клиническим и биохимическим контролем в соответствии с национальными рекомендациями.

Педиатрические пациенты

Оценка линейного роста (роста), веса, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания с помощью стадий Таннера у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничена двухлетним периодом. После двух лет исследуемого лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание.

При проведении клинического исследования с участием детей и подростков, принимавших розувастатин более 52 недель, повышение уровня КК в 10 раз выше, чем верхняя граница нормы и мышечные симптомы после физических нагрузок или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с результатами клинических испытаний на взрослых пациентах.

Ацетилсалициловая кислота (АСК)

Не рекомендуется одновременный прием антикоагулянтов (производные кумарина, гепарин) и препарата Розатомакс. Если одновременного применения нельзя избежать, показан частый мониторинг международного нормированного отношения (МНО), и пациентов следует предупредить о необходимости следить за признаками кровотечения, особенно в желудочно-кишечном тракте.

Пациентам, с гиперчувствительностью к другим анальгетикам/противоревматическим/ противовоспалительным средствам или другим аллергенным веществам необходимо соблюдать осторожность. Тщательное медицинское наблюдение также необходимо для пациентов с уже существующей аллергией (например, кожный зуд, крапивница), астмой, сенной лихорадкой, опухшей слизистой носа (полипы носа) или хроническими респираторными заболеваниями.

Для планового применения НПВП. Некоторые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен и напроксен, могут снижать ингибирующее влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. Пациентам следует рекомендовать сообщать врачу о постоянном приеме аспирина в случае запланированного использования НПВП.

Пациентам с язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта и/или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе следует избегать использования АСК (которая может вызвать раздражение слизистой оболочки желудка и кровотечение).

Следует проявлять осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью (поскольку АСК метаболизируется в основном через печень).

У пациентов с нарушением функции почек или с нарушением сердечно-сосудистого кровообращения (например, сердечно-сосудистое заболевание, застойная сердечная недостаточность, истощение объема, обширное хирургическое вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические события), ацетилсалициловая кислота может еще больше повысить риск почечной недостаточности или острой почечной недостаточности.

Не рекомендуется одновременный прием ацетилсалициловой кислоты с урикозурическими средствами, такими как бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон.

При очень сильном менструальном кровотечении необходимо осторожно применять АСК.

Предпочтительно прекратить использование АСК перед хирургической процедурой (включая удаление зуба) из-за риска увеличения времени кровотечения или обострения кровотечения. Продолжительность перерыва в лечении должна определяться в каждом конкретном случае, но обычно она составляет одну неделю.

Возможна связь между АСК и синдромом Рея при приеме у детей. Синдром Рея - очень редкое заболевание, которое поражает мозг и печень и может привести к летальному исходу. Розувастатин + ацетилсалициловая кислота не следует назначать детям или подросткам с лихорадочными заболеваниями, за исключением случаев, когда это специально указано врачом, и только при неэффективности других мер.

У пациентов с тяжелой недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы, ацетилсалициловая кислота может вызывать гемолиз или гемолитическую анемию. Факторы, которые могут увеличить риск гемолиза, включают высокие дозы, лихорадку или острые инфекции.

Прием алкоголя вместе с АСК может увеличить риск повреждения желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть проинформированы о рисках желудочно-кишечных травм и кровотечений при приеме Розатомакс вместе с алкоголем, особенно если потребление алкоголя является хроническим или тяжелым.

Лактоза

Противопоказано применение препарата лицам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента Lapp (ЛАПП)-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Индиготин

В составе вспомогательных веществ присутствует краситель Е 132 Индиготин, который запрещен к применению у детей.

Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Розатомакс противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Розувастатин

Пациентки детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Из-за того, что холестерин и другие продукты его обмена являются необходимыми для нормального развития плода, ожидаемый риск применения ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА превосходит выгоду от лечения беременной женщины. Исследования на животных показали неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию. Если во время применения Розатомакс пациентка забеременела, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Безопасность ацетилсалициловой кислоты при беременности не установлена.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышении риска выкидыша, пороков сердца и гастрошизиса после использования ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Предыдущий опыт применения АСК беременным женщинам в суточных дозах от 50 до 150 мг во втором и третьем триместре не показал признаков токолиза, повышенной тенденции к кровотечению или преждевременного закрытия артериального протока.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты.

Кормление грудью

Грудное вскармливание противопоказано во время применения Розатомакс.

Розувастатин проникает в грудное молоко самок крысы. Нет данных относительно проникновения в грудное молоко женщин, кормящих грудью.

Небольшие количества ацетилсалициловой кислоты и продуктов ее распада также попадают в грудное молоко.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами

Препарат Розатомакс может оказывать незначительное или умеренное действие на способность управлять автомобилем и другой техникой.

Розатомакс показан для применения с целью вторичного предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем монокомпонентами, принимаемыми одновременно в эквивалентных терапевтических дозах у взрослых:

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая семейную гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию) или смешанная дислипидемия (тип IIb)

- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия

- в качестве дополнения для замедления прогрессирования атеросклероза у взрослых пациентов как часть терапии для снижения уровней общего холестерина (ОХС) и ХС ЛПНП до целевых уровней

- профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с повышенным риском развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания в качестве вспомогательной терапии.

- для профилактики тромбоэмболических осложнений после хирургических или интервенционных процедур на сосудах (например, чрескожная внутрисосудистая коронарная ангиопластика (ЧВКА), аортально-коронарное шунтирование (АКШ), эндартерэктомия сонной артерии, анастомоз «шунт» артериовенозная),

- для профилактики приступов транзиторной ишемии (ТИА) и ишемического инсульта у пациентов с ТИА,

- для профилактики первого сердечного приступа у пациентов с множественными факторами риска,

- в профилактике тромбоза глубоких вен и легочной эмболии у пациентов с длительной иммобилизацией, например, после крупных хирургических вмешательств, в качестве дополнения к другим методам профилактики.

- гиперчувствительность к любому из вспомогательных компонентов в составе препарата Розатомакс;

- детский и подростковый возраст до 18 лет.

К компоненту «розувастатин»:

- активное заболевание печени, включая необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающее в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН);

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин);

- миопатия;

- сопутствующее лечение циклоспорином;

- беременность и кормление грудью, а также женщинам детородного возраста, не использующим соответствующие меры контрацепции;

- повышенная чувствительность к розувастатину.

К компоненту «ацетилсалициловая кислота»:

- гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте, гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам (NSAIDs);

- у пациентов с приступами бронхиальной астмы в анамнезе, вызванными введением салицилатов или веществ аналогичного действия, особенно нестероидных противовоспалительных препаратов, ринит и полипами носа;

- у пациентов с мастоцитозом, у которых применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая шок кровообращения с приливом крови, гипотензию, тахикардию и рвоту);

- язва желудка и двенадцатиперстной кишки в активной форме или рецедивирующая и/или желудочное/кишечное кровотечение, или другие виды кровотечения, такие как цереброваскулярное кровотечение;

- геморрагический диатез, нарушения свертывания крови, такие как гемофилия и тромбоцитопения;

- острая печеночная или почечная недостаточность;

- тяжелая печеночная или почечная недостаточность;

- острая некомпенсированная сердечная недостаточность;

- одновременный прием с метотрексатом, принимаемым в дозах 15 мг в неделю и более;

- беременность и период лактации;

- детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности комбинированного препарата, наличием красителя, запрещенного к применению у детей.

Компонент «розувастатин»

Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на розувастатин:

Ингибитор транспортных белков

Ингибиторы белков-транспортеров: розувастатин является субстратом для определенных белков-транспортеров, включая печеночный транспортер захвата OATP1B1 и выходной транспортер BCRP. Одновременный прием розувастатина с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами этих белков-переносчиков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме и повышенному риску миопатии.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина, значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени, от момента времени 0 до времени достижения последней концентрации, поддающейся количественному определению) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Совместное применение розувастатина противопоказано пациентам, одновременно принимающим лечение циклоспорином. Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличить силу воздействия розувастатина (см. таблицу 1). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного продукта двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с приблизительно трех- и семикратным увеличением значения AUC и C_max розувастатина, соответственно. Одновременный прием розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрен после тщательного рассмотрения корректировки дозы розувастатина с учетом ожидаемого увеличения воздействия розувастатина (таблица 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические продукты

Одновременный прием розувастатина и гемфиброзила приводит к двукратному увеличению C_max и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратами, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (> или равные 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при отдельном приеме.

Эзетимиб

Одновременный прием 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба приводил к увеличению значения AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения побочных эффектов между препаратом Розатомакс и эзетимибом.

Антацид

Одновременный прием розувастатина и антацидной суспензий, содержащей гидроксиды алюминия и магния, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме примерно на 50 %. Этот эффект выражен слабее, если антациды применяют через 2 часа после приема Розатомакс. Клиническое значение данного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременный прием розувастатина и эритромицина приводит к снижению значения AUC на 20 % и снижению C_max розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усилением перистальтики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Ферменты цитохрома P450

Розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому, взаимодействие лекарственных средств в результате метаболизма, опосредованного цитохромом P450, не ожидается. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействие, требующее корректировку дозы розувастатина (см. также таб. 1):

Дозу препарата Розатомакс следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, которые усиливают воздействие розувастатина. Если ожидается увеличение воздействия (AUC) в 2 раза и более, начальная доза препарата Розатомакс должна составлять 5 мг 1 раз/сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розатомакс следует скорректировать так, чтобы ожидаемая сила воздействия розувастатина не превышала суточную дозу розувастатина в 40 мг, принимаемую без одновременного назначения лекарственных препаратов, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розатомакс при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/ атазанавиром – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых лекарственных веществ на силу воздействия розувастатина (AUC; в порядке убывания), исходя из данных опубликованных клинических исследований

Влияние розувастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно с ним:

Антагонисты витамина К

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения или повышение дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема розувастатина или его снижение может привести к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов привело к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Эти повышенные уровни в плазме следует учитывать при выборе доз оральных контрацептивов. Нет доступных фармакокинетических данных для субъектов, одновременно принимающих розувастатин и ЗГТ, и поэтому нельзя исключать подобный эффект. Однако эта комбинация широко использовалась женщинами в клинических испытаниях и хорошо переносилась.

Прочие лекарственные препараты

Дигоксин

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повыситься при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то, и другое) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию.

Если необходимо системное лечение фузидиевой кислотой, лечение розувастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.

Компонент «ацетилсалициловая кислота»

Использование нескольких ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как АСК, НПВП, тиклопидин, клопидогрель, тирофибан, эптифибатид, увеличивает риск кровотечения, равно как и их комбинация с гепарином и его производными (гирудин, фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами и тромболитиками. У пациентов, получающих тромболитическую терапию, необходимо регулярно контролировать клинические и биологические параметры гемостаза.

Противопоказанные комбинации:

Метотрексат (применяемый в дозе > 15 мг в неделю)

Комбинированные препараты, метотрексат и АСК, повышают гематологическую токсичность метотрексата из-за снижения почечного клиренса метотрексата под действием АСК. Поэтому одновременный прием метотрексата с препаратом Розатомакс противопоказан.

Метотрексат, применяемый в дозировке ниже 15 мг в неделю

Комбинирование препаратов метотрексата и АСК, повышает гематологическая токсичность метотрексата из-за снижения почечного клиренса метотрексата под действием АСК. Еженедельный контроль крови следует проводить в течение первых недель приема комбинации. Усиленный мониторинг при наличии даже легкого нарушения функции почек, а также у пожилых людей.

Не рекомендуемые комбинации:

Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид и сульфинпиразон)

Одновременный прием препарата Розатомакс с урикозурическими средствами (бензбромарон, пробенецид и сульфинпиразон) снижает эффект выведения мочевой кислоты за счет конкуренции за выведение мочевой кислоты почками. Таким образом, одновременное использование препарата Розатомакс с урикозурическими средствами не рекомендуется.

Вальпроевая кислота

Совместный прием препарата Розатомакс с вальпроевой кислотой повышает риск побочного действия из-за вытеснения из плазмы белков, связанных салицилатами.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Повышен риск желудочно-кишечного кровотечения из-за синергического эффекта.

Дигоксин - повышение концентрации в плазме.

Противодиабетические средства - повышен риск гипогликемического эффекта.

Комбинации, требующие мер предосторожности при использовании:

Диуретики

Риск острой почечной недостаточности из-за снижения клубочковой фильтрации, из-за снижения синтеза простагландинов в почках. Гидратация пациента и мониторинг функции почек в начале лечения. Снижение эффекта может быть вызвано антагонистами альдостерона (спиронолактон и канреноат калия) или петлевыми диуретиками (например, фуросемидом).

Системные глюкокортикостероиды

Одновременный прием стероидов (за исключением гидрокортизона, используемого в качестве заместительной терапии при болезни Аддисона) повышает риск нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Метотрексат применялся в дозах ниже 15 мг/нед: комбинированные препараты, метотрексат и АСК, повышенная гематологическая токсичность метотрексата из-за снижения почечного клиренса метотрексата под действием АСК. Следует проводить еженедельный контроль крови в течение первых недель приема комбинации. Усиленный мониторинг при наличии даже легкого нарушения функции почек, а также у пожилых людей.

Гепарин, используемый в лечебной дозировке или у пожилых пациентов

При назначении АСК вместе с гепарином в лечебной дозе или у пожилых пациентов, существует повышенный риск кровотечения. В случае одновременного приема обоих препаратов следует проводить тщательный мониторинг МНО, АЧТВ и/или времени кровотечения.

Комбинации, которые следует учитывать

Другие антикоагулянты (производные кумарина, гепарин в профилактических дозах), другие антиагреганты тромбоцитов и другие тромболитики

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами может вызвать усиление антикоагулянтного действия: повышенный риск увеличения времени кровотечения и кровоизлияний в результате вытеснения антикоагулянтов из их соединений с белками плазмы и антиагрегационных свойств ацетилсалициловой кислоты. Повышают риск кровотечения.

НПВП

Повышают риск кровотечения и повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и увеличение времени кровотечения.

Лечение некоторыми препаратами НПВП, такими как напроксен и ибупрофен, у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском может ослаблять антитромбоцитарный эффект ацетилсалициловой кислоты. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна.

Другие нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе салицилаты в высоких дозах (≥ 3 г/сут).

Одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов с ацетилсалициловой кислотой увеличивает риск развития язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки и желудочно-кишечных кровотечений, увеличение времени кровотечения и повреждения почек вследствие синергетического действия этих препаратов.

Антациды

Антациды могут увеличивать выведение АСК почками за счет подщелачивания мочи.

Алкоголь - может увеличить риск повреждения желудочно-кишечного тракта при приеме с АСК и увеличение времени кровотечения.

Ибупрофен

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ибупрофен может ингибировать влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов в случае их совместного применения. Несмотря на то, что существует неопределенность в отношении экстраполяции этих данных на клиническую практику, нельзя сделать однозначных выводов о регулярном применении ибупрофена. Не считается вероятным клинически значимый эффект при эпизодическом применении ибупрофена.

Метамизол

Метамизол натрия может снизить эффект ацетилсалициловой кислоты (аспирина) на агрегацию тромбоцитов при одновременном приеме. Эту комбинацию необходимо с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности!

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Розатомакс одна капсула один раз в день.

Фиксированная комбинация препарата Розатомакс не подходит для начальной терапии. Перед переходом на терапию препаратом Розатомакс необходимо провести терапию с использованием стабильных доз монопрепаратов розувастатина и кислоты ацетилсалициловой, принимаемых одновременно.

Доза препарата Розатомакс должна быть основана на дозах отдельных компонентов комбинации во время переключения индивидуальных компонентов комбинации на момент перехода.

В случае, если во время терапии препаратом требуется изменение дозировки для любого из активных веществ фиксированной комбинации по любой причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение в состоянии пациента или по причине взаимодействия лекарственных препаратов), необходимо снова перейти на применение комбинации монопрепаратов розувастатина и кислоты ацетилсалициловой для коррекции дозы.

Пожилые пациенты

Коррекции дозировки не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозировки не требуется для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью противопоказано применение Розатомакс в любых дозах.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозировки не требуется.

Применение Розатомакс у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью противопоказано для всех доз.

Повышения уровня системного воздействия розувастатина у субьектов с оценкой уровня тяжести печеночной недостаточности по шкале Чайлд-Пью 7 или ниже не наблюдалось. Однако повышенное системное воздействие наблюдалось у субъектов с оценками по шкале Чайлд-Пью 8 и 9. У этих пациентов следует рассмотреть возможность оценки функции почек. Нет опыта оценки применения у субъектов с оценкой по шкале Чайлд-Пью выше 9. Розатомакс противопоказан пациентам с активным заболеванием печени. 

Этнические группы

Повышенный уровень подверженности системному воздействию розувастатина наблюдался у субъектов азиатской расы.

Генетический полиморфизм

Известные определенные виды генетического полиморфизма, которые могут привести к повышенному уровню подверженности воздействию розувастатина. Пациентам, у которых известны такие специфические типы полиморфизма, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-переносчиков (например, OATP1B1 (транспортный полипептид органических анионов) и BCRP (белок резистентности рака молочной железы)). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме из-за взаимодействия с этими белками-переносчиками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеаз, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром, и/или типранавир). По возможности, следует рассмотреть альтернативные лекарственные препараты и, при необходимости, рассмотреть возможность временного прекращения приема розувастатина. В ситуациях, когда совместное применение данных лекарственных средств с розувастатином неизбежно, следует взвесить пользу и риск одновременного лечения и корректировки дозировки розувастатина.

Прием более высоких доз ацетилсалициловой кислоты понижает эффективность действия розувастатина, соответственно, прием дополнительных доз ацетилсалициловой кислоты следует избегать.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность приема комбинации розувастатина/ацетилсалициловой кислоты у детей и подростков до 18 лет не установлен не была. Прием комбинации розувастатина/ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется пациентам в возрасте до 18 лет.

В составе вспомогательных веществ присутствует краситель Е 132 Индиготин, который запрещен к применению в лекарственных препаратах для детей.

Способ применения

Розувастатин

На сегодняшний день имеется ограниченный опыт, связанный с передозировкой розувастатина.

Специфического лечения при передозировке розувастатином или специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется симптоматическое лечение, а поддерживающие меры должны предприниматься по мере необходимости.

Необходим контроль функции печени и уровня КК, а также мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем; гемодиализ неэффективен.

Ацетилсалициловая кислота

Передозировка маловероятна из-за низкого уровня АСК в препарате Розатомакс. Однако интоксикация (случайная передозировка) у очень маленьких детей или терапевтическая передозировка у пожилых людей может проявиться следующим образом: умеренная интоксикация в виде следующих состояний: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота и боль в желудке).

При сильной интоксикации возникают серьезные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Первоначальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. В последствии возникает респираторный ацидоз в результате подавляющего воздействия на дыхательный центр. Метаболический ацидоз также возникает из-за присутствия салицилата. Учитывая, что дети, младенцы и дети ясельного возраста часто наблюдаются только на поздней стадии интоксикации, они обычно уже достигают стадии ацидоза.

Также могут возникнуть: гипертермия и потоотделение, приводящие к обезвоживанию, возбужденному состоянию, судорогам, галлюцинациям и гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистой недостаточности и остановке дыхания. Смертельная доза АСК составляет 25-30 грамм. Концентрация салицилата в плазме выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Лечение:

При передозировке следует отменить прием препарата Розатомакс и назначить поддерживающее и симптоматическое лечение.

Беременность

Применение препарата Розатомакс противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Розувастатин

Пациентки детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Из-за того, что холестерин и другие продукты его обмена являются необходимыми для нормального развития плода, ожидаемый риск применения ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА превосходит выгоду от лечения беременной женщины. Исследования на животных показали неблагоприятное воздействие на репродуктивную функцию. Если во время применения Розатомакс пациентка забеременела, лечение следует немедленно прекратить.

Ацетилсалициловая кислота

Безопасность ацетилсалициловой кислоты при беременности не установлена.

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышении риска выкидыша, пороков сердца и гастрошизиса после использования ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Предыдущий опыт применения АСК беременным женщинам в суточных дозах от 50 до 150 мг во втором и третьем триместре не показал признаков токолиза, повышенной тенденции к кровотечению или преждевременного закрытия артериального протока.

В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты.

Кормление грудью

Грудное вскармливание противопоказано во время применения Розатомакс.

Розувастатин проникает в грудное молоко самок крысы. Нет данных относительно проникновения в грудное молоко женщин, кормящих грудью.

Небольшие количества ацетилсалициловой кислоты и продуктов ее распада также попадают в грудное молоко.