СИМВАГЕКСАЛ 0,03 таблетки N30

Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием бета-гидроксикислоты. Активный метаболит ингибирует З-гидрокси-З-метил-глутарил-КоА- редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина (ХС), то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Вызывает понижение концентрации в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (Л11НП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (ОХС) (при гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенная концентрация ХС в плазме крови является фактором риска). Повышает концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и ОХС/ЛПВП в плазме крови.



Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала применения, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель терапии. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии концентрация ХС в плазме крови постепенно возвращается к исходному значению.

Симвастин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на абсорбцию симвастатина. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1-2 ч и снижается на 90 % через 12 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет более 95 %. Не кумулирует.

Экстенсивно метаболизируется в печени (гидролизуется с образованием основного активного производного - бета-гидроксикислоты и четырех других активных метаболитов). Выделяется преимущественно в виде метаболитов кишечником (60 %) в течение 4 суток, 13 % выводится почками в неактивной форме.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку симвастатин выделяется почками в небольшом количестве, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек умеренной и средней степени тяжести. Тем не менее, у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) симвастатин следует применять с осторожностью. Начальная доза препарата в таких случаях должна составлять 5 мг в сутки. Следует с осторожностью применять дозы свыше 10 мг/сутки, и если таковые дозы признаны необходимыми, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Необходимость коррекции дозы отсутствует.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1,000 до 1/10,000 до
Со стороны крови и лимфатической системы редко: анемия (в том числе гемолитическая), тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны нервной системы редко: головокружение, головная боль, парестезия, периферическая нейропатия;

очень редко: нарушения сна (бессонница, "кошмарные" сновидения), депрессия, потеря или снижение памяти, нечеткость зрения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

часто: инфекции верхних дыхательных путей;

частота неизвестна интерстициальные заболевания легких (особенно при длительном применении), бронхит, синусит.

Со стороны сердца часто: фибрилляция предсердий.

Со стороны пищеварительной системы

часто: тошнота, гастрит, боль в животе, запор;

редко: рвота, диарея, метеоризм, анкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей редко: гепатит, желтуха; очень редко-. печеночная недостаточность;

частота неизвестна: печеночная недостаточность с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей

редко: кожная сыпь, зуд кожных покровов, алопеция, фотосенсибилизация.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

редко: миопатия* (в том числе миозит), рабдомиолиз (с или без развития острой почечной недостаточности), миалгия, мышечные судороги, полимиозит;

очень редко: артралгия, артрит;

частота неизвестна: тендинопатия, возможно с разрывом сухожилия.

*в клинических исследованиях миопатия наблюдалась чаще у пациентов,

применяющих симвастатин в дозе 80 мг/сутки в сравнении с пациентами, применяющих дозу 20 мг/сутки (1,0 /о в сравнении с 0,02% соответственно).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

частота неизвестна: острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половых органов и молочной железычастота неизвестна: эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

редко: общая слабость.

Аллергические реакции

редко: ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия,

васкулит, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), положительные титры антинуклеарных антител, гиперемия кожи лица, волчаночный синдром, одышка, общее недомогание; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), полиморфная эритема, включая синдром стивена-Джонсона.

Лабораторные показатели:

редко: повышение активности "печеночных" трансаминаз, КФК и щелочной фосфатазы в плазме крови;

частота неизвестна: повышение концентрации гликозилированного гемоглобина, гипергликемия.

При применении других статинов были зарегистрированы следующие дополнительные нежелательные явления:

потеря памяти

когнитивные нарушения

сахарный диабет. Частота развития сахарного диабета зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак более 5,6 ммоль/л, индекс массы тела более 30 кг/м", повышенная концентрация тиреоглобулина (ТГ) в плазме крови, гипертензия в анамнезе).



Дети и подростки (10-17 лет) Согласно исследованию продолжительностью 1 год у детей и подростков (мальчики в стадии Таннера II и выше, и девочки, по меньшей мере через год после первой менструации) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (п=175), профиль безопасности и переносимости в группе, применяющей симвастатин, был аналогичен профилю группы, применяющей плацебо. Наиболее часто регистрировались такие побочные явления, как инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, боль в животе, тошнота. Долговременное воздействие на физическое, интеллектуальное и половое развитие не известно. В настоящий момент (спустя год после лечения) нет достаточных данных по безопасности.

рецептурные

В период лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® в редких случаях может возникать головокружение, сонливость, головная боль, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Активность КФК

ЕСли у пациента на терапии препаратом СимваГЕКСАЛ® повысилась активность КФК и появились мышечные симптомы, необходимо исключить другие причины повышения активности фермента: интенсивные физические нагрузки, травма, ушибы, лихорадка, гипотиреоз, инфекции, отравление углекислым газом, полимиозиты, дерматомиозиты, злоупотребление алкоголем, наркотическими средствами.

Перед применением препарата СимваГЕКСАЛ® необходимо провести анализ крови на активность КФК. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), с гипотиреозом, сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимого диабета), астенического телосложения, нарушением функции почек, получающих комбинированную терапию статинов с фибратами, определение активности КФК рекомендуется повторять через каждые 3 месяца в течение первого года терапии. Контроль активности КФК у пациентов без симптомов миопатии, получающих терапию препаратом СимваГЕКСАЛ®, не требуется.

Если у пациента появляются симптомы миопатии и исключены вторичные ее причины, независимо от активности КФК, препарат СимваГЕКСАЛ следует отменить.

Если у пациента появляется бессимптомное повышение активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, терапия препаратом СимваГЕКСАЛ® может быть продолжена с последующим контролем активности КФК ежемесячно до его нормализации.

До начала лечения

Всех пациентов до начала лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® либо пациентов, у которых доза препарата была увеличена, необходимо предупредить о риске развития миопатии, при этом пациентов просят немедленно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, ощущении болезненности либо слабости.

Следует также соблюдать осторожность пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу. Обязательно следует определять активность КФК до начала лечения в следующих ситуациях:

Пожилые пациенты (возраст старше 65 лет)

Женщины

Нарушение функции почек

Нелеченый гипотиреоз

Личный либо семейный анамнез наследственных мышечных расстройств

Реакции мышечной токсичности при приеме статинов или фибратов в анамнезе

Чрезмерное потребление алкоголя (этанола)

В данных ситуациях необходимо оценивать соотношение риска лечения к возможной пользе, рекомендуется также тщательное наблюдение за пациентом. Если пациент имел ранее в анамнезе миопатию, связанную с приемом фибрата либо статина, следует с осторожностью применять лечение препаратом из этой же группы. Если активность КФК превышает более чем в 5 раз значение верхней границы нормы, то лечение начинать не следует.

В период лечения

Если во время лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® у пациента возникает мышечная боль, слабость, спазмы, следует оценить активность КФК. Если активность КФК превышает более чем в 5 раз значение верхней границы нормы, то лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы выражены сильно и доставляют ежедневный дискомфорт, даже при активности КФК, не превышающей 5-кратное значение верхней границы нормы, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом. Если есть подозрение на миопатию по любой другой причине, лечение препаратом СимваГЕКСАЛ® следует прекратить.

После исчезновения симптомов и восстановления нормальной активности КФК, допустимо рассмотреть возможность возобновления лечения препаратом СимваГЕКСАЛ®, либо применение альтернативного статина в самой минимальной дозе и при тщательном наблюдении врача.

Особенности применения препарата СимваГЕКСАЛ® с другими лекарственными препаратами см. раздел "Взаимодействие".

Сахарный диабет

Препарат СимваГЕКСАЛ® повышает концентрацию глюкозы в плазме крови, поэтому у некоторых пациентов из группы риска заболевания сахарным диабетом возможно возникновение гипергликемии, требующее медикаментозной коррекции. Однако, снижение риска осложнений со стороны сосудов при применении статинов превышает риск возникновения гипергликемии, поэтому при повышении концентрации глюкозы в крови не следует прерывать лечение препаратом СимваГЕКСАЛ®. Применение препарата у пациентов из группы риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л; индекс массы тела более 30 кг/м ; повышенная плазменная концентрация ТГ; артериальная гипертензия) возможно при тщательном их наблюдении врачом.

Влияние на печень

В начале терапии препаратом СимваГЕКСАЛ® возможно преходящее повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить исследование функции печени (контролировать активность "печеночных" трансаминаз перед повышением дозы препарата СимваГЕКСАЛ®, затем через 3 месяца после начала ее применения и далее 1 раз в полгода на протяжении первого года лечения). Особое внимание следует уделять пациентам с повышенной активностью "печеночных" трансаминаз. При стойком повышении активности "печеночных" трансаминаз (в 3 и более раза выше верхней границы нормы) применение препарата СимваГЕКСАЛ® следует прекратить.

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации ХС следует сначала проводить терапию основного заболевания.

Интерстициальное заболевание легких

При длительном применении статинов возможно в редких случаях развитие интерстициального заболевания легких (диспноэ, сухой кашель, ухудшение общего состояния здоровья - повышенная усталость, снижение массы тела, озноб). При развитии перечисленных симптомов необходимо незамедлительно прекратить применение препарата СимваГЕКСАЛ®.

Применение у детей и подростков (10-17 лет)

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были оценены в контролируемых клинических исследованиях с участием юношей 10-17 лет и девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе. У пациентов детского возраста, применявших симвастатин, профиль побочных эффектов был схожим с таковым у пациентов, принимавших плацебо. Применение препарата СимваГЕКСАЛ® в дозе более 40 мг у пациентов детского возраста не изучалось. В данном исследовании не наблюдалось влияния применения препарата на рост и половое созревание юношей и девушек или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девушек.

Девушки должны быть проинформированы о надлежащих мерах контрацепции во время лечения препаратом. Применение симвастатина не изучалось у детей младше 10 лет или у девушек 10-17 лет до менархе. Одновременное применение большого количества (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом препарата СимваГЕКСАЛ , поэтому следует избегать их совместного приема.

Препарат СимваГЕКСАЛ® не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия I и V типов.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.

Данные современных длительных клинических исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза человека.

Особенности фармакокинетики у различных рас

У пациентов китайской национальности, применяющих совместно симвастатин в дозе 40 мг в сутки и никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г в сутки) повышен риск развития миопатии. Следует с осторожностью применять симвастатин в дозе больше 20 мг в сутки совместно с липидснижающими дозами никотиновой кислоты у пациентов китайской национальности. Причина повышенного риска развития миопатии в данном случае неизвестна. Неизвестно также, существует ли у пациентов из других стран Азии повышенный риск развития миопатии вследствие совместного применения симвастатина с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах, обнаруженный у пациентов китайской национальности.

Лечение препаратом СимваГЕКСАЛ® рекомендуется временно прекратить за несколько дней до планируемого хирургического вмешательства.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения препаратом СимваГЕКСАЛ® в редких случаях может возникать головокружение, сонливость, головная боль, поэтому следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе;

тяжелая печеночная недостаточность, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз а плазме крови неясной этиологии;

одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (вориконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, позаконазолом), ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном;

сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом;

редкие наследственные формы непереносимости галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза);

применение у женщин, планирующих беременность и женщин репродуктивного возраста, не применяющих надежные методы контрацепции;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией).

С осторожностью:

следует применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин); с наследственными мышечными заболеваниями; с артериальной гипертензией; с выраженными метаболическими и эндокринными нарушениями (в т.ч. нелеченый

гипотиреоз); с высоким риском развития сахарного диабета; злоупотребляющих алкоголем; пожилых пациентов (старше 65 лет); при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, колхицином, фузидовой кислотой, ранолазином, дронедароном (возрастает риск миопатии и рабдомиолиза), грейпфрутовым соком.

Беременность и лактация:

Противопоказано применение препарата СимваГЕКСАЛ® при беременности. В связи с тем, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы тормозят синтез ХС, а ХС и другие продукты его синтеза играют существенную роль в развитии плода, включая синтез стероидов и клеточных мембран, симвастатин может оказывать неблагоприятное воздействие на плод при применении его у беременных (женщины репродуктивного возраста должны избегать зачатия). Если в процессе лечения наступила беременность, препарат должен быть отменен, а женщина предупреждена о возможной опасности для плода. Отмена гиполипидемических средств во время беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Нет данных о выделении симвастатина в грудное молоко, поэтому при применении препарата в период кормления грудью следует прекратить грудное вскармливание.

Исследование взаимодействия с другими препаратами проводилось только у взрослых. Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействия с другими гиполипидемическими лекарственными препаратами,которые могут привести к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза

Фибраты

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается во время одновременного применения симвастатина с фибратами. Совместное применение с гемфиброзилом приводит к увеличению плазменной концентрации симвастатина, поэтому их совместное применение противопоказано.

Нет данных о повышении риска развития миопатии при одновременном применении симвастатина и фенофибрата. Контролируемых исследований по взаимодействию с другими фибратами не проводилось.

Никотиновая кислота Имеются единичные сообщения о развитии миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающей дозе (более 1 г/сутки).

Фузидовая кислота

Риск развития миопатии возрастает при одновременном применении фузидовой кислоты со статинами, включая симвастатин. Если невозможно по каким-то причинам избежать одновременного применения симвастатина с фузидовой кислотой, то рекомендуется рассмотреть возможность отложить лечение симвастатином. При необходимости их одновременного применения, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику симвастатина

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4

Симвастатин представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают риск развития миопатии и рабдомиолиза путем увеличения ингибиторной активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир), а также нефазодон.

Одновременное применение симвастатина с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, ингибитором протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), а также нефазодоном противопоказано. Если невозможно по каким-то причинам избежать комбинированного применения симвастатина с вышеуказанными препаратами, то следует отложить лечение симвастатином до окончания курса лечения данными препаратами.

Следует с осторожностью применять симвастатин с некоторыми менее сильнодействующими ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом.

Флуконазол

Были зарегистрированы редкие случаи развития рабдомиолиза, связанные с одновременным применением симвастатина и флуконазола.

Циклоспорин

Противопоказано одновременное применение циклоспорина и симвастатина.

Даназол

Риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении даназола, особенно с высокими дозами симвастатина.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении амиодарона с высокими дозами симвастатина. В клинических исследованиях развитие миопатии было выявлено у 6 % пациентов, применявших симвастатин в дозе 80 мг совместно с амиодароном. Следовательно, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, применяющих одновременно препарат с амиодароном, если клиническая польза превышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Блокаторы "медленных" кальциевых каналов

Верапамил

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозах больше 40 мг. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, применяющих препарат одновременно с верапамилом, если клиническая польза превышает риск развития миопатии и рабдомиолиза.

Дилтиазем

Риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. При одновременном применении симвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом риск развития миопатии не возрастал. Доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки у пациентов, применяющих одновременно препарат с дилтиаземом, если клиническая польза превышает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

Амлодипин

Пациенты, применяющие амлодипин одновременно с симвастатином в дозе 80 мг, попадают в группу повышенного риска развития миопатии. При одновременном применении симвастатина в дозе 40 мг с амлодипином риск развития миопатии не возрастал. При одновременном применении симвастатина с амлодипином, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки, если клиническая польза превышает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

Другие взаимодействия Грейпфрутовый сок Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (один стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (увеличение на 13 % активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы оценивая по площади под кривой "концентрация-время") и не имеет клинического значения. Однако потребление сока грейпфрута в очень больших объемах (более 1 литра в день) значительно повышает плазменный уровень активности ингибиторов ГМГ - КоА-редуктазы во время терапии симвастатином. В связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута в больших объемах.

Колхицин

Имеются сообщения о развитии миопатии/рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты, применяющие одновременно данные препараты, должны находиться под наблюдением врача.

Рифампицин

Так как рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3A4, у пациентов, продолжительно принимающих данный препарат (например, при лечении туберкулеза), возможно отсутствие эффективности применения симвастатина (отсутствие достижения целевой концентрации холестерина в плазме крови).

Воздействие симвастатина на фармакокинетику других медицинских препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего воздействия на изофермент CYP3A4. Следовательно, предполагается, что симвастатин не влияет на плазменную концентрацию веществ, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Дигоксин

Имеется сообщение, что при одновременном применении дигоксина и симвастатина незначительно повышается плазменная концентрация первого, поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, принимающими дигоксин, особенно в начале терапии симвастатином.

Непрямые антикоагулянты В двух клинических исследованиях, одно из которых проводилось на здоровых добровольцах, а другое - на пациентах с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов. Международное нормализованное отношение (МНО) увеличивалось с 1,7-1,8 до 2,6-3,4 у здоровых добровольцев и пациентов, соответственно. У пациентов, применяющих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время (ПВ) или МНО следует определять перед началом лечения и, в дальнейшем, часто определять на начальном этапе лечения симвастатином, чтобы убедиться в отсутствии значимых изменений ПВ/МНО. После установления стабильного значения ПВ/МНО, его можно контролировать через временные интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы симвастатина, либо прерывании лечения, частота контроля ПВ/МНО должна быть увеличена. Возникновение кровотечения или изменение ПВ/МНО у пациентов, не применяющих антикоагулянты, не связано с применением

симвастатина.