СОФАС таблетки 400мг N6

Механизм действия
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором HCV NS5B РНК-зависимой РНК-полимеразы, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного уридина трифосфата (GS-461203), который может быть включен в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действует в качестве терминатора цепи. В биохимическом анализе, GS-461203 ингибирует активность полимеразы рекомбинантного NS5B от генотипа HCV, 1b, 2a, 3a и 4a с значением ингибирующей концентрации 50% (IC50) в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК и РНК-полимеразы человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность
В анализах репликона ВГС, эффективная концентрация (ЕС50) значения софосбувира против полной длины репликонах генотипа 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ, соответственно, и значения ЕС50 софосбувира против химерных 1b репликонов NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а были 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± SD ЕС50 софосбувира против химерных репликонов NS5B из клинических изолятов была 0,068±0,024 мкм для генотипа 1a (n=67), 0,11±0,029 мкМ для генотипа 1b (n=29), 0,035±0,018 мкМ для генотипа 2 (n=15) и 0,085±0,034 мкМ для генотипа 3а (n=106). В этих анализах, в пробирке противовирусная активность софосбувира против менее распространенных генотипов 4, 5 и 6 была аналогична наблюдаемой для генотипов 1, 2 и 3.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывает никакого влияния на анти-HCV активность софосбувира.

Противодействие
В клеточной культуре
Репликоны HCV со сниженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в клеточной культуре для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Снижение чувствительности к софосбувиру было связано с первичным замещением NS5B S282T во всех репликонах исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замещения S282T в репликонах из 8 генотипов, предоставляющих от 2 до 18-кратного пониженную восприимчивость к софосбувиру, уменьшило способность вирусной репликации на 89% до 99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах, рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2a, 3a и 4а, выражающая замену S282T показала снижение восприимчивости к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

В клинических исследованиях
В объединенном анализе 991 субъектов, которые получали софосбувир в фазе 3 исследований, 226 субъектов квалифицированы для анализа сопротивления из-за вирусологической неэффективности или раннего прекращения исследования и имеющих РНК HCV>1000 МЕ/мл. NS5B последовательности были доступны для 225 из 226 субъектов, с глубокими данными секвенирования (анализ среза 1%) из 221 этих предметов. Софосбувир ассоциированного замещения сопротивления S282T не был обнаружен ни в одном из этих предметов путем глубокого секвенирования или секвенирования населения. Замена S282T в NS5B была обнаружена в одном субъекте, получающем монотерапию Софас в исследовании Фазы 2. Данный субъект потерял <1% HCV S282T на исходном уровне и приобрел S282T (>99%) через 4 недели после лечения, что привело к 13,5-кратному изменению EC50 и снижению потенциала вирусной репликации. Замещение S282T вернулась к предыдущему типу в течение следующих 8 недель и больше не обнаруживалась при глубоком секвенировании через 12 недель после лечения.

Два NS5B замены, L159F и V321A, были обнаружены в после обработки образцов с рецидивами нескольких инфицированных генотипов 3 HCV субъектов в 3-й фазе клинических исследований. Ни один сдвиг в фенотипической восприимчивости софосбувира и рибавирина субъектом не был обнаружен. Кроме того, S282R и L320F замены были обнаружены при лечении с помощью глубокой последовательностью в предтрансплантационировании субъекта с частичной ответной реакцией на лечение. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Влияние базовых полиморфизмов HCV на исход лечения
Базовый уровень NS5B последовательности был получены для 1292 объектов из исследований фазы 3 путем секвенирования населения и замещения, S282T не был обнаружен ни в одном объекте с имеющейся исходной последовательностью. При анализе оценки влияния базовых полиморфизмов на исход лечения, наблюдалась статистически не значимая связь между наличием любого варианта NS5B HCV в начале исследования и в конце исследования.

Перекрестная резистентность
Репликоны HCV, выражающие ассоциированное сопротивление замещения S282T были полностью восприимчивы к другим классам анти-HCV агентов. Софосбувир сохранял активность против NS5B замен на L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидными ингибиторам. Софосбувир был полностью активен в отношении замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, такие как NS5B ненуклеозидные ингибиторы, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Цитотоксичность
Софосбувир показал малую цитотоксичность или отсутствие цитотоксичности в клеточных линиях, полученных из печени, простаты, лимфоидной или соединительной ткани или первичных клеток человека, выделенных из печени, циркулирующих лимфоидных клеток, или костного мозга.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 400 мг N6 (1х6) (блистеры); N28 (банки полимерные)

Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не наблюдается в плазме. Преобладающий (>90%) метаболит, GS-331007, неактивно. Он формируется путем последовательного и параллельного пути к образованию активного метаболита.

Абсорбция
Фармакокинетические свойства софосбувира и преобладающий циркулирующий метаболит GS-331007 был выявлен у здоровых взрослых испытуемых и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приема софосбувир был поглощен быстро и наблюдался пик концентрации в плазме ~ 0,5-2 часа после введения, независимо от уровня дозы. Пик концентрации в плазме крови GS-331007 наблюдался в диапазоне от 2 до 4 часов после введения дозы. На основе анализа фармакокинетики населения в субъектах с генотипами 1 до 6 ВГС-инфекции (n=986), Стационарная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 был 1,010 нг • ч/мл и 7,200 нг • ч/мл, соответственно. Относительно здоровых испытуемых (n=284), софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 составил на 57% выше и на 39% ниже, соответственно, в ВГС инфицированных субъектах.

Влияние пищи
По сравнению с введением разовой дозы софосбувира со стандартизированной едой с высоким содержанием жира замедляли скорость абсорбции софосбувира. Степень поглощения софосбувира была увеличена примерно в 1,8 раза, с небольшим влиянием на пиковую концентрацию. Воздействие GS-331007 не было изменено в присутствии еды с высоким содержанием жира.

Распределение
Софосбувир не является субстратом для печеночного поглощения транспортеров, органических полипептидных анионов (OATP) 1B1 или 1B3, и органических катионов (ОКТ) 1. В то время как при условии активной канальцевой секреции, GS 331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая органический анион переносчика (ОАТ) 1 или 3, ОКТ 2, MRP2, P Г.П., BCRP или Mate1. Софосбувир и GS 331007 не является ингибитором транспортеров P Г.П., BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS 331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и Mate1.

Софосбувир составляет примерно 85% связи с белками плазмы человека (исключая виво данных) и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание белка GS-331007 было минимальным в плазме крови человека. После однократной 400 мг дозы [14С] – софосбувира у здоровых людей, соотношение плазмы и кровь 14С-радиоактивности составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация
Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных аналогов нуклеозида трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз карбоксильного фрагмента, катализируемого человеческого катепсина А (CATA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1) и фосфорамидатную расщепления гистидина триады нуклеотид-связывающего белка 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием пиримидинового нуклеотида биосинтеза. Результаты дефосфорилирования приводит к образованию нуклеозидов метаболита GS-331007, которые не могут иметь эффективное фосфорилирование и испытывает недостаток активности анти-HCV в пробирке. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 ферментов.

После однократного 400 мг пероральной дозы [14С] -sofosbuvir, софосбувир и GS-331007 приходилось около 4% и>90% связанных с лекарственными средствами (сумма молекулярной массы с поправкой на АУК софосбувир и его метаболитов) системного воздействия, соответственно.

Элиминация
После одной 400 мг пероральной дозы [14С] - софосбувира, среднее общее восстановление дозы было больше, чем 92%, приблизительно 80%, 14%, и 2,5% восстанавливается в моче, фекалиях и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большая часть дозы софосбувира восстанавливается в моче GS-331007 (78%), в то время как 3,5% извлекается, как софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем ликвидации GS-331007 с большой частью активного секретирования. Срединный терминал полураспада софосбувира и GS-331007 были 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность
Доза линейности софосбувир и его первичного метаболита, GS-331007, была оценена в зачёте здоровых субъектов. Софосбувир и GS-331007 AUCs близки к пропорциональной дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.

Пол и раса
Нет клинически значимых фармакокинетических различий по признаку пола или расы для софосбувир и GS-331007.

Пожилые люди
Фармакокинетический анализ населения ВГС инфицированных субъектов показал, что в проанализированном возрасте (от 19 до 75 лет), возраст не имеет клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинические исследования софосбувира включены 65 объектов в возрасте 65 лет и старше. Частота реакции, наблюдаемая для субъектов старше 65 лет была подобна тому, что у более молодых испытуемых групп.

Почечная недостаточность
Была изучена фармакокинетика софосбувира в HCV отрицательных субъектах с умеренной (СКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренной (СКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и у пациентов с ESRD, требующих гемодиализа после однократной 400 мг дозы софосбувира. Относительно пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл / мин / 1,73 м2), софосбувир AUC0-инф составил 61%, 107% и 171% выше, в легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности, в то время как GS-331007 AUC0- инф составила 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с ХПН, по отношению к объектам с нормальной функцией почек, софосбувир AUC0-инф был на 28% выше, когда софосбувир вводили за 1 час до гемодиализа по сравнению с 60% выше, когда софосбувир вводили через 1 час после гемодиализа. AUC0-инф ГС-331007 у пациентов с ХПН не может быть достоверно определена. Тем не менее, данные показывают, по меньшей мере, в 10 раз и 20 раз более высокую подверженность GS-331007 в ТПН по сравнению с нормальными субъектами, если Софас вводили за 1 час до или через 1 час после того, как был проведен гемодиализ, соответственно.

Гемодиализ может эффективно удалить (коэффициент экстракции 53%) преобладающий циркулирующий метаболит GS-331007. Гемодиализ 4-х часовой сессии удаляет примерно 18% от введенной дозы. Регулировка дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Безопасность Софас не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ХПН (смотри раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность
Была изучена фармакокинетика софосбувира следующие 7 дней дозирования 400 мг софосбувира в ВГС инфицированных пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс CPT В и С). По отношению к предметам с нормальной функции печени, софосбувир AUC0-24 составил 126% и 143% выше в умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, в то время как GS-331007 AUC0-24 составила 18% и 9% выше, соответственно. Анализ фармакокинетики населения ВГС инфицированных субъектов показали, что цирроз печени не имел клинически значимого эффекта при воздействии софосбувира и GS-331007. Регулировка дозы софосбувира не рекомендуется для пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью (смотри раздел «Способ применения и дозы»).

Педиатрическая популяция
Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 в педиатрии не была установлена (смотри раздел «Способ применения»).

Фармакокинетические/фармакодинамические отношения
Эффективность, с точки зрения быстрого вирусологического ответа, была показана, коррелируется воздействием софосбувира, а также GS-331007. Тем не менее, ни одно из даных лиц не было общим суррогатным маркером эффективности (SVR12) в терапевтической дозе 400 мг.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при лечении софосбувиром в комбинации с рибавирином, являются усталость и головная боль. Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдаемыми при лечении софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, являются усталость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Софас умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и машинами. Пациенты должны быть проинформированы, что усталость и нарушение внимания, головокружение и помутнение зрения было зарегистрировано во время лечения софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином (см. раздел «Побочные действия»).

Софосбувир показан для лечения хронической инфекции гепатита С (ХГС) в качестве компонента режима комбинированного противовирусного лечения.

- Эффективность Софосбувира была установлена у пациентов с генотипом 1, 2, 3 или 4 ВГС-инфекции, в том числе у лиц с гепатоцеллюлярной карциномой с критерием Милан (ожидающих трансплантации печени) и у лиц с ВИЧ/ВГС-1 коинфекцией.

Когда Софосбувир применяется в сочетании с Рибавирином или Пегинтерфероном альфа/Рибавирином, противопоказания, применимые к тем агентам, применимы и к комбинированной терапии. Комбинированное лечение Софосбувиром с Рибавирином или Пегинтерфероном альфа / Рибавирином противопоказано беременным женщинам или тем, кто планирует беременность и мужчинам, чьи женщины-партнеры беременны, из-за риска врожденных пороков развития и смерти плода, связанной с Рибавирином.

Применение с другими антивирусными препаратами может быть разрешено только в том случае, если по имеющимся данным польза превышает возможные риски. Не рекомендован совместный прием софосбувира и телапревира или боцепревира. Не рекомендован прием совместно с препаратами, являющимися сильными индукторами гликопротеинов в кишечнике (рифамицин, зверобои, карбамацепин и фенитоин).

Условия хранения: Не выше 30 ° C температура.

Срок годности: 24 месяца с даты изготовления. Препарат следует хранить в не доступном для детей месте и не применять после истечения срока годности.

- Одна таблетка 400 мг принимается один раз в день независимо от приема пищи
- Должен использоваться в комбинации с Рибавирином или в сочетании с Пегилированным интерфероном и Рибавирином для лечения ХГС. Рекомендуемая комбинированная терапия:
(ВГС Моно-инфицированные и ВГС/ВИЧ-1-Коинфицированные)

Генотип 1 или 4: Софосбувир + Пегилированный интерферон альфа + Рибавирин в течение 12 недель

Генотип 2: Софосбувир + рибавирин в течение 12 недель

Генотип 3: Софосбувир + рибавирин в течение 24 недель

- Софосбувир в сочетании с Рибавирином в течение 24 недель может применяться для больных ХГС с генотипом 1 инфекции, которые не переносят интерферон
- Должен использоваться в сочетании с Рибавирином для лечения ХГС у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой печени в ожидании трансплантации печени вплоть до 48 недель или до трансплантации печени, в зависимости от того, что наступит раньше
- Рекомендация дозы не может быть сделана для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности
Рекомендуемый способ введения: Оральный.

Безопасность и эффективность Софосбувира у детей младше 18 лет не были установлены.

Самая высокая задокументированная доза софосбувира была одна супратерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, вводимая 59 здоровым испытуемым. В данном исследовании не было обнаружено никаких неблагоприятных эффектов, наблюдаемые при данном уровне дозировки, а побочные реакции были сходны по частоте и тяжести с таковыми в группе плацебо и группах лечения софосбувиром 400 мг. Эффекты более высоких доз неизвестны.

Специфического антидота для предотвращения передозировки Софас не существует. В случае возникновения передозировки пациент должен быть обследован на предмет признаков токсичности. Лечение передозировки Софас состоит из общих вспомогательных мер, включая мониторинг жизненно важных признаков, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (коэффициент экстракции 53%) преобладающий циркулирующий метаболит GS-331007. Гемодиализ 4-часовой сессии удаляет 18% введенной дозы.

Рибавирин может вызывать врожденные дефекты и смерть плода, а также исследования на животных показали, что интерфероны имеют абортивные эффекты; пациенткам и женщинам-партнерам пациентов-мужчин рекомендуется избегать беременности. Пациенты должны иметь отрицательный тест на беременность до начала терапии, использовать по крайней мере два эффективных метода контрацепции и проводить ежемесячные тесты на беременность.

Фертильность, беременность и период лактации
Беременность Категории X: Использование с Рибавирином и Пегинтерфероном альфа/ Рибавирином
Следует соблюдать особую осторожность во избежание беременности у пациенток и женщин-партнеров пациентов мужского пола при приеме этой комбинации. Женщины с детородным потенциалом и их партнеры-мужчины не должны принимать Рибавирин, если они не используют две формы эффективной контрацепции во время лечения Рибавирином и в течение 6 месяцев после завершения лечения.

Беременность Категории B: монотерапия софосбувиром
Нет никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований с Софосбувиром у беременных женщин.
Период лактации: Не известно, присутствуют ли Софосбувир и его метаболиты в грудном молоке человека. Из-за возможности неблагоприятных реакций на препарат у грудных детей, должно быть принято решение прекратить кормление или прекратить лечение Рибавирин-содержащими препаратами, учитывая важность терапии для матери.