Софосбувир является нуклеотидным пролекарством, которое метаболизируется. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не наблюдается в плазме. Преобладающий (>90%) метаболит, GS-331007, неактивно. Он формируется путем последовательного и параллельного пути к образованию активного метаболита.
Абсорбция
Фармакокинетические свойства софосбувира и преобладающий циркулирующий метаболит GS-331007 был выявлен у здоровых взрослых испытуемых и у пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приема софосбувир был поглощен быстро и наблюдался пик концентрации в плазме ~ 0,5-2 часа после введения, независимо от уровня дозы. Пик концентрации в плазме крови GS-331007 наблюдался в диапазоне от 2 до 4 часов после введения дозы. На основе анализа фармакокинетики населения в субъектах с генотипами 1 до 6 ВГС-инфекции (n=986), Стационарная AUC0-24 для софосбувира и GS-331007 был 1,010 нг • ч/мл и 7,200 нг • ч/мл, соответственно. Относительно здоровых испытуемых (n=284), софосбувир и GS-331007 AUC 0-24 составил на 57% выше и на 39% ниже, соответственно, в ВГС инфицированных субъектах.
Влияние пищи
По сравнению с введением разовой дозы софосбувира со стандартизированной едой с высоким содержанием жира замедляли скорость абсорбции софосбувира. Степень поглощения софосбувира была увеличена примерно в 1,8 раза, с небольшим влиянием на пиковую концентрацию. Воздействие GS-331007 не было изменено в присутствии еды с высоким содержанием жира.
Распределение
Софосбувир не является субстратом для печеночного поглощения транспортеров, органических полипептидных анионов (OATP) 1B1 или 1B3, и органических катионов (ОКТ) 1. В то время как при условии активной канальцевой секреции, GS 331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая органический анион переносчика (ОАТ) 1 или 3, ОКТ 2, MRP2, P Г.П., BCRP или Mate1. Софосбувир и GS 331007 не является ингибитором транспортеров P Г.П., BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS 331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и Mate1.
Софосбувир составляет примерно 85% связи с белками плазмы человека (исключая виво данных) и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание белка GS-331007 было минимальным в плазме крови человека. После однократной 400 мг дозы [14С] – софосбувира у здоровых людей, соотношение плазмы и кровь 14С-радиоактивности составляло приблизительно 0,7.
Биотрансформация
Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных аналогов нуклеозида трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает в себя последовательный гидролиз карбоксильного фрагмента, катализируемого человеческого катепсина А (CATA) или карбоксилэстеразы 1 (CES1) и фосфорамидатную расщепления гистидина триады нуклеотид-связывающего белка 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием пиримидинового нуклеотида биосинтеза. Результаты дефосфорилирования приводит к образованию нуклеозидов метаболита GS-331007, которые не могут иметь эффективное фосфорилирование и испытывает недостаток активности анти-HCV в пробирке. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 ферментов.
После однократного 400 мг пероральной дозы [14С] -sofosbuvir, софосбувир и GS-331007 приходилось около 4% и>90% связанных с лекарственными средствами (сумма молекулярной массы с поправкой на АУК софосбувир и его метаболитов) системного воздействия, соответственно.
Элиминация
После одной 400 мг пероральной дозы [14С] - софосбувира, среднее общее восстановление дозы было больше, чем 92%, приблизительно 80%, 14%, и 2,5% восстанавливается в моче, фекалиях и выдыхаемым воздухом, соответственно. Большая часть дозы софосбувира восстанавливается в моче GS-331007 (78%), в то время как 3,5% извлекается, как софосбувир. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем ликвидации GS-331007 с большой частью активного секретирования. Срединный терминал полураспада софосбувира и GS-331007 были 0,4 и 27 часов соответственно.
Линейность/нелинейность
Доза линейности софосбувир и его первичного метаболита, GS-331007, была оценена в зачёте здоровых субъектов. Софосбувир и GS-331007 AUCs близки к пропорциональной дозе в диапазоне доз от 200 мг до 400 мг.
Пол и раса
Нет клинически значимых фармакокинетических различий по признаку пола или расы для софосбувир и GS-331007.
Пожилые люди
Фармакокинетический анализ населения ВГС инфицированных субъектов показал, что в проанализированном возрасте (от 19 до 75 лет), возраст не имеет клинически значимого влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинические исследования софосбувира включены 65 объектов в возрасте 65 лет и старше. Частота реакции, наблюдаемая для субъектов старше 65 лет была подобна тому, что у более молодых испытуемых групп.
Почечная недостаточность
Была изучена фармакокинетика софосбувира в HCV отрицательных субъектах с умеренной (СКФ ≥50 и <80 мл / мин / 1,73 м2), умеренной (СКФ ≥30 и <50 мл / мин / 1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл / мин / 1,73 м2) и у пациентов с ESRD, требующих гемодиализа после однократной 400 мг дозы софосбувира. Относительно пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл / мин / 1,73 м2), софосбувир AUC0-инф составил 61%, 107% и 171% выше, в легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности, в то время как GS-331007 AUC0- инф составила 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с ХПН, по отношению к объектам с нормальной функцией почек, софосбувир AUC0-инф был на 28% выше, когда софосбувир вводили за 1 час до гемодиализа по сравнению с 60% выше, когда софосбувир вводили через 1 час после гемодиализа. AUC0-инф ГС-331007 у пациентов с ХПН не может быть достоверно определена. Тем не менее, данные показывают, по меньшей мере, в 10 раз и 20 раз более высокую подверженность GS-331007 в ТПН по сравнению с нормальными субъектами, если Софас вводили за 1 час до или через 1 час после того, как был проведен гемодиализ, соответственно.
Гемодиализ может эффективно удалить (коэффициент экстракции 53%) преобладающий циркулирующий метаболит GS-331007. Гемодиализ 4-х часовой сессии удаляет примерно 18% от введенной дозы. Регулировка дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренно выраженной почечной недостаточностью. Безопасность Софас не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ХПН (смотри раздел «Особые указания»).
Печеночная недостаточность
Была изучена фармакокинетика софосбувира следующие 7 дней дозирования 400 мг софосбувира в ВГС инфицированных пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (класс CPT В и С). По отношению к предметам с нормальной функции печени, софосбувир AUC0-24 составил 126% и 143% выше в умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, в то время как GS-331007 AUC0-24 составила 18% и 9% выше, соответственно. Анализ фармакокинетики населения ВГС инфицированных субъектов показали, что цирроз печени не имел клинически значимого эффекта при воздействии софосбувира и GS-331007. Регулировка дозы софосбувира не рекомендуется для пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью (смотри раздел «Способ применения и дозы»).
Педиатрическая популяция
Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 в педиатрии не была установлена (смотри раздел «Способ применения»).
Фармакокинетические/фармакодинамические отношения
Эффективность, с точки зрения быстрого вирусологического ответа, была показана, коррелируется воздействием софосбувира, а также GS-331007. Тем не менее, ни одно из даных лиц не было общим суррогатным маркером эффективности (SVR12) в терапевтической дозе 400 мг.