СПИОЛТО РЕСПИМАТ раствор для ингаляций 4мл 2,5МКГ+2,5МКГ

рецептурные

Одна ингаляционная доза содержит:

Активное вещество: олодатерол - 0,0025 мг (соответственно олодатерола гидрохлорид 0,002736 мг) и тиотропий 0,0025 мг (соответственно тиотропия бромида моногидрат 0,003124 мг)

Вспомогательные вещества: бензалкония хлорида раствор 0.002200 мг(соответственно бензалкония хлорида 0.001100 мг). динатрия эдетат 0.001100 мг, хлористоводородная кислота кислота 1М до pH 2.9. вода очищенная до 11.05 мг.

Раствор для ингаляций дозированный 2,5 мкг + 2.5 мкг/доза Ингалятор Респимат® в комплекте с картриджем вместимостью 4.5 мл, помещённым в алюминиевый цилиндр. Ингалятор и цилиндр с картриджем с инструкцией по применению в пачку картонную.

Олодатерол - b2-адреномиметик длительного действия и тиотропия бромид- м-холиноблокатор обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию, в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к b2-адренорецепторам. Активация b2-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы. которая участвует в синтезе циклического 3.5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом (b2-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. b2- адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, и том числе в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета2-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета2-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид - антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Препарат обладает одинаковым сродством к M1 - М5 подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М3-рецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М2-рецепторов происходит быстрее, чем от М3-рецепторов. что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М3 подтипа рецепторов над М2-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В ходе клинических исследований установлено, что препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ. применявшийся один раз в день, утром приводил к быстрому (в течение 5 минут после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ превосходил эффект энтропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (обзъем форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1 ) увеличивался при приеме СПИОЛТО РЕСПИМАТ на 0,137 л: при приеме тиотропия бромида на 0,058 л; при приеме олодатерола - на 0,125 л).

При применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапин достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ значительно улучшал ёмкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

СПИОЛТО РЕСПИМАТ по сравнению с плацебо значительно улучшал время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика комбинированного препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотропия бромиду.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении один раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %. тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2 - 3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %. а объем распределения - 1110 л

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%: объем распределения -32 л/кг.; Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с Фармакокинетика комбинированного препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемым олодатеролу и тиотроиия бромиду.

Олодатеролу и тиотроиия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении один раз в день, а степень воздейс твия увеличивалась но сравнению е применением однократной дозы в 1.8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотроиия бромида при применении один раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание

Олодатерол быс тро всасывается, после ингаляции препарата максимальная концентрация в плазме обычно достигается в течение 10-20 минут. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30 %. тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема препарата внутрь в виде раствора была ниже 1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотроиия бромида в системный кровоток поступает около 33 % от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2 - 3 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 5-7 минут после ингаляции.

Распределение

Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60 %. а объем распределения - 1110 л

Связывание тиотроиия бромида с белками плазмы составляет 72%: объем распределения -32 л/кг.; Доклинические исследования показали, что тиотроиия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с b2 -рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522). однако, этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферментов CYP2C9 . CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозил трансферазы. UGT2B7. UGT1A1. 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем. что после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74 % тиотропия бромида выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин. и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (
Выведение

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин. а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный период полувыведения после внутривенного применения олодатерола составляет 22 ч. тогда как конечный период полувыведения после ингаляционного применения - примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза олодатерола. выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 38 %. после приема внутрь 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки неизмененного олодатерола составляла, после внутривенного введения 19 % . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 53% п 84 % после приема внутрь.

Более 90 % дозы препарата выводилось после вну тривенного введения в течение 5 дней п после приема внутрь в течение 6 дней. 11осле ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5-7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после внутривенного введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74 %). Общий клиренс после внутривенного введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18.6% (0.93 мкт). оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный период полувыведения тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

Клинические исследования показали: несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола коррекции дозы не требуется.

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако эго не приводило к увеличению значения AUC'o.6,ss и Cnm.ss.

Раса

Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола. выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациен тов азиатской расы но сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола. применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в два раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Пациенты с нарушениями функции пачек

У пациен тов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК)


повышение воздейс твия не вызывает опасении в отношении оезопасностн. учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

После ингаляционною применения тиотропия один раз вдень в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью леткой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение величин AUC0-6.ss на 1.8-30% и Cmax.ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина
Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью леткой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с иомошыо неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Ингалятор СПИОЛТО PECПИМАТ содержит 60 ингаляций (30 терапевтических доз).

Указатель доз показывает, сколько примерно препарата еще осталось.

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ

Инфекции и инвазии

Назофарингит;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Дегидратация:

Нарушения со стороны нервной системы головокружение, бессоница;

Нарушения со стороны органа зрения повышение внутриглазного давления, глаукома; нечеткое зрение;

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение артериального давления;

Нарушения со стороны органон дыхания, органон грудной клетки и средостения кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония. бронхоспазм, ларингит, синусит;

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта. дисфагия. гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит; кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость;

Нарушения со стороны кожных покровов кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи;

Аллергические реакции

сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, геперчувствителыюсть включая реакции немедленного типа:

Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине*;

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы:

дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

* нежелательный эффект, относящейся к препарату СП ИОЛТО РЕСПИМАТ, а не к его компонентам

Многие из перечисленных нежелательных эффектов относятся к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или к b-адреномиметическим свойствам олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса b-адреномиметиков. таких как: аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия. гипергликемия и метаболический ацидоз.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность

После применения препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм

Применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. как и других ингаляционных лекарственных средств, может привес ти к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина
Нарушения со стороны органа зрения

Пациенты должны быть ознакомлены о правильном применении препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты

Олодатсрол, как и другие b2-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на сердечно-сосудистую систему у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение артериального давления и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что b2-адреномиметики приводили к таким изменениям электрокардиограммы (ЭКГ), как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST. хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия

b2-ареномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии. создающей предпосылки для возникновения нежелательных влиянии на сердечно-сосудистую систему. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия

Ингаляционное применение больших доз b2-ареномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим b2-ареномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные b2-ареномиметики короткого действия (например, четыре раза в день), необходимо проинструктировать о том. что эти препараты используются только для облегчения острых симп томов бронхоспазма.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обс тоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрас те старше 40 лет. при назначении препарата пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ

Влияние препарата на способность управлять транспортными средс твами п механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ противопоказан пациентам с гиперчувствителыюстыо к олодатеролу, тиотропию бромиду или к любому компоненту препарата.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ противопоказан пациентам у которых ранее отмечалась гиперчувствительность к атропину или его производным, например ипратропию и окситропию.

Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не рекомендуется к применению у детей до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

У пациентов с остроугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря.

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в.т.ч. коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма, удлинением интервала QT. гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, артериальной гипертензией, тиреотоксикозом, судорогами. У пациентов в анамнезе которых отмечались такие заболевания как: инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС больше 100.

У пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Беременность и кормление грудыо

Клинических данных о влиянии олодатерола/тиотропия бромида на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлены влияния типичные для b2-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о применении олодатерола/тиотропия бромида у женщин, кормящих грудыо. нет. Препарат СПИОЛТО РЕСПИМАТ не должен применяться у кормящих грудыо женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка

Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропня бромид применялся совместно с другими препаратами, для лечения ХОБЛ включая метилксантнпы. стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропня бромида с другими м-холиноблокирующими препаратами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ с другими м-холиноблокирующими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических препаратов может усиливать нежелательные эффекты препарата СПИОЛТО РЕСПИМАТ.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

b-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета 1 -адреноблокаторов. хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы моиоаминооксидазы. трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QTc. могут усиливать действие СПИОЛТО РЕСПИМАТА на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1.7 раза. Однако это не влияло на безопасность.

Изменения дозы не требуется.

Дозировка

Передозировка