УЛЬТИБРО БРИЗХАЛЕР порошок для ингаляций 50мкг+110мкг N30

Твердые прозрачные бесцветные капсулы № 3, с маркировкой черного цвета на крышечке и надписью «IGP110.50» синими чернилами под двойной синей полосой на корпусе.

Содержимое капсул: порошок белого или почти белого цвета.

1 капсула с порошком для ингаляций содержит:

действующие вещества: гликопиррония основание -0,050 мг (соответствует гликопиррония бромиду 0,063 мг),

индакатерола основание - 0,110 мг (соответствует индакатерола малеату 0,143 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24,757 мг, магния стеарат - 0,037 мг; Оболочка капсулы: гипромеллоза - 45,70 мг,

вода - 2,70 мг, каррагинан - 0,42 мг, калия хлорид - 0,18 мг.

В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, калия гидроксид, вода.

В состав чернил синих входит: шеллак, индигокармин (Е 132), пропиленгликоль, титана диоксид.

Ультибро Бризхалер - ингаляционный комбинированный препарат длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид + индакатерол — ингаляционное комбинированное ЛС длительного действия. Входящие в его состав гликопиррония бромид и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Гликопиррония бромид — это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м1–5). Известно, что только подтипы м1–3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4–5 раз большей селективностью в отношении м1- и м3-подтипов рецепторов, по сравнению с м2-подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции ЛС, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации ЛС в легких, что подтверждается более длительным T1/2 ЛС после ингаляционного применения по сравнению с в/в введением.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; его стимулирующее действие на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Поскольку плотность м3-холинорецепторов и бета2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом комбинация м3-холиноблокатора и бета2-адреномиметика способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект комбинации гликопиррония бромид + индакатерол наступает уже через 5 мин после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24 ч, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26-й нед терапии объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) повышается в среднем на 320 мл по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и на 110 мл по сравнению с пациентами, получавшими отдельно гликопиррония бромид, индакатерол или тиотропия бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной емкости легких и остаточного объема легких на 350 и 380 мл (р
На основании проведенных клинических исследований было показано, что комбинация гликопиррония бромид + индакатерол в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимое влияние на ЧСС, длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Электрофизиология сердца

Интервал QTc был изучен в TQT-исследованиях (Thorough QT studies, исчерпывающие клинические исследования интервала QT) с комбинацией индакатерол + гликопирролат и с каждым из компонентов в монотерапии. Исследования TQT с индакатеролом и гликопирролатом показали, что ни одно из этих веществ не имело значимого влияния на скорректированный интервал QT при супратерапевтических и терапевтических дозах (для гликопирролата тестировалась только супратерапевтическая доза).

В рандомизированном частично слепом плацебо- и позитив-контролируемом перекрестном TQT-исследовании у 84 здоровых испытуемых была использована супратерапевтическая доза комбинации индакатерол + гликопирролат (440+499,2 мкг). Это соответственно в 16 и 32 раза больше по сравнению с однократной рекомендуемой дозой комбинации индакатерол + гликопирролат 27,5+15,6 мкг дважды в сутки. Среднее максимальное изменение QTcI (индивидуально скорректированный QT) от исходного в сравнении с плацебо было 8,7 мс (2-сторонний 90% ДИ 7,3; 10,1) через 30 мин после приема дозы. Несмотря на то, что предельный эффект комбинации индакатерол + гликопирролат на интервал QT наблюдался при супратерапевтической дозе, вряд ли возможен клинически значимый эффект при воздействии терапевтической дозы.

Абсорбция

После ингаляции комбинации гликопиррония бромид + индакатерол средние Tmах гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 и 5 мин соответственно. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует таковой при ингаляции только гликопиррония бромида.

По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол, соответствует применению только индакатерола в дозе 150 мкг. AUC индакатерола в равновесном состоянии при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции только индакатерола в дозе 150 мкг. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении комбинации гликопиррония бромид + индакатерол составляет от 47 до 66%, гликопиррония бромида — около 40%.

Гликопиррония бромид. После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Сmах в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 нед. AUC гликопиррония бромида в равновесном состоянии была в 1,4–1,7 раза выше, чем после первой ингаляции. Сmах гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 1 раз в день) и концентрации гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 и 8 пг/мл соответственно.

Индакатерол. Среднее Тmах индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при его повторном применении. Css в крови достигается в течение 12–15 дней применения. При ингаляции в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC индакатерола на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Абсорбция

После ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат средние Tmах индакатерола и гликопирролата в плазме крови составляли примерно 15 и 5 мин соответственно.

Системная экспозиция в равновесном состоянии (AUC0–12, Css) индакатерола и гликопирролата при ингаляциях комбинации индакатерол + гликопирролат (27,5+15,6 мкг, 2 раза в день) соответствует таковой при монотерапии индакатеролом (27,5 мкг, ингаляции 2 раза в день) или гликопирролатом (15,6 мкг, 2 раза в день) соответственно.

Распределение

Гликопиррония бромид. После в/в введения Vss гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) — 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции Vz/F составил 7310 л, что отражает более медленное выведение ЛС после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38–41% при концентрации 1–10 нг/мл.

Индакатерол. После в/в введения Vz индакатерола составлял 2557 л, что указывает на значительное распределение ЛС. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%.

Метаболизм

Гликопиррония бромид. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmах и AUC гликопиррония бромида) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (?0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы.

Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение ЛС из клеток, а также белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимую способность индуцировать изоферменты цитохрома Р450, фермент UGT1А1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Индакатерол. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC ЛС. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N- дезалкилирования.

Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp.

Выведение

Гликопиррония бромид. Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60–70% от общего плазменного клиренса, 30–40% выводится другими путями — с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и однократно, и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный T1/2 более продолжителен после ингаляции (33–57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Индакатерол. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2,5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола — в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение индакатерола через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного Т1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный Т1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг.

Линейность/нелинейность

Гликопиррония бромид. У пациентов с ХОБЛ AUC, а также общая экскреция почками гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Особые группы пациентов

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Возраст, пол и масса тела не оказывают существенное влияние на фармакокинетику комбинации гликопиррония бромид + индакатерол у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC комбинации гликопиррония бромид + индакатерол.

Гликопиррония бромид. Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC. Рекомендуемая доза гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимое влияние на AUC гликопиррония бромида.

Индакатерол. Возраст (взрослые пациенты до 88 лет), пол и масса тела (32–168 кг) не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил признаков клинически значимого влияния возраста (от 40 до 85 лет), массы тела (от 45 до 120 кг), пола, статуса курения, а также исходных показателей ОФВ1 на системное воздействие индакатерола или гликопирролата после ингаляции комбинации индакатерол + гликопирролат.

Также не отмечалось зависимости от возраста, массы тела, пола, статуса курения и исходных показателей ОФВ1 после ингаляции 2 компонентов — индакатерола и гликопирролата — по отдельности.

Больные с нарушениями функции печени

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Гликопиррония бромид. Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, используемых по отдельности, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, комбинацию гликопиррония бромид + индакатерол следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Гликопиррония бромид. Почечная недостаточность влияет на AUC гликопиррония бромида. Умеренное повышение AUC до 1,4 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раза у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и терминальной стадией. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по СКФ ?30 мл/мин/1,73 м2) гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Индакатерол. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Этническая принадлежность

Комбинация гликопиррония бромид + индакатерол. Статистически значимого эффекта этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Гликопиррония бромид. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено.

Индакатерол. Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения индакатерола у лиц негроидной расы ограничен.

Фармакогеномика

Индакатерол. Фармакокинетика индакатерола была проспективно исследована у пациентов с UGT1A1 (TA)7/(TA)7 генотипом (низкая экспрессия UGT1A1, также обозначаемая как *28) и (ТА)6/(ТА)6 генотипом. В равновесном состоянии AUC и Cmax индакатерола были в 1,2 раза выше при генотипе [(TA)7, (TA)7], что свидетельствует о незначимости эффекта UGT1A1 генотипа при экспозиции индакатерола.

Гликопирролат. Эффекты фармакогеномных вариантов на фармакокинетику гликопирролата не были исследованы.

Применение веществ Гликопиррония бромид + Индакатерол

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Нежелательные явления (НЯ) при применении препарата Ультибро" Бризхалер" характеризуется симптомами, типичными для М-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых НЯ, связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро " Бризхалер4, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относится кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000,
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - сахарный диабет и гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - глаукома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в мышцах и костях; нечасто - мышечный спазм, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящнх путей: нечасто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие расстройства и нарушении в месте введения: часто - лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто - периферический отек, усталость.

(более подробно см. инструкцию)

рецептурные

Препарат Ультибро Бризхалер рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.



Препарат Ультибро Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.



Реакции гиперчувствительности



На фоне применения гликопиррония или индакатерола, компонентов препарата Ультибро" Бризхалер", были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.



Бронхиальная астма



В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро Бризхалер у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.



При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.



Парадоксальный бронхоспазм



В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро" Бризхалерк, не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако, при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро" Бризхалер" должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.



М-холиноблокирующий эффект



В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро" Бризхалер" у пациентов с закрытоугольной глаукомой, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.



Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро" Бризхалер", а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.



Заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи



В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро" Бризхалер" у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.



Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему



Бета2-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, а сердце человека содержит преимущественно бета 1-адренорецепторы. Однако на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце. Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечнососудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения НЯ при применении препарата Ультибро" Бризхалер" может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.



Гипокалиемия



У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.



Гипергликемия



При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемия 4,1% по сравнению с группой плацебо 2,3%. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.



Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и тли)



Препарат Ультибро Бризхалер* не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду, индакатеролу или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

•Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

•Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Несмотря на то, что клинически значимого влияния на сердечно-сосудистую систему препарата Ультибро* Бризхалер* в терапевтической дозе не выявлено, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный > 0,44 с)), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT. Следует с осторожностью применять препарат Ультибро" Бризхалер* у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаригмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета2-адреномиметиков.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м ), включая терминальную стадию почечной

недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Ультибро" Бризхалер" должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания



Данных о применении препарата Ультибро" Бризхалер" у беременных не имеется. Данные по применению у беременных гликопиррония бромида или индакатерола также отсутствуют.



В исследовании раннего и позднего эмбриогенеза у крыс никаких эффектов препарата Ультибро" Бризхалерк, применяемого в разных дозах, на эмбрион или плод не выявлено. У крыс и кроликов, получавших ингаляции гликопиррония бромида, никакого тератогенного действия не выявлено. Отмечалась низкая концентрация гликопиррония бромида в плазме пуповинной крови через 86 минут после однократной внутримышечной инъекции гликопиррония бромида в дозе 0,006 мг/кг женщинами, которым было проведено кесарево сечение. Индакатерол не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов при подкожном введении. Однако индакатерол оказывал токсическое действие на репродуктивную систему, что проявлялось в увеличении частоты изменений скелета у кроликов.



В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро" Бризхалер" у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.



Неизвестно, проникают ли гликопиррония бромид и/или индакатерол в грудное молоко у женщин. Однако и индакатерол, и гликопиррония бромид (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Учитывая это обстоятельство, применение препарата Ультибро" Бризхалер" у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.



Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.



Фертильность



Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

При ингаляционном комбинированном применении гликопиррония бромида и индакатерола в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись.



Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро"1 Бризхалер* с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям препарата Ульгибро* Бризхалер" основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.



Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.



Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов



В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.



М-холиноблокаторы



Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро® Бризхалерк с другими лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.



Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом Бета-адреноблокаторы



Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро4 Бризхалер4 не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.



При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать селективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

Препараты, удлиняющие интервал QT



Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро” Бризхалер1' у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, так как они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.



Симпатомиметические препараты



Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.



Гипокалиемические лекарственные средства



Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.



Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеииа



Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4-2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Стах. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4 - 1,6 раза и Стах в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Стах соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1,6-1,8 раз, однако Стах оставалось неизменным. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.



При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Беречь от воздействия влаги.