Информация, опубликованная на сайте, предназначена для специалистов. Не занимайтесь самолечением. Обязательно проконсультируйтесь со специалистом, чтобы не нанести вред своему здоровью!
В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир, под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против вирусов: вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ - варицелла зостер вирус), Цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ, ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом к ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Резистентность обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При участии фермента печени валацикловиргидралазы быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. После однократного приема валацикловира в дозе 250-2000 мг средняя максимальная концентрация ацикловира в плазме у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет 10-37 мкмоль (2.2 – 8.3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 часа. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира равна 54% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация валацикловира в плазме составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, среднее время достижения максимальной концентрации – 30-100 минут после приема дозы, предел количественного определения валацикловира в плазме достигается через 3 часа либо раньше. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Распределение
Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низка (всего 15 %).
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы после приема валацикловира составляет около 3 часов. Валацикловир выводится из организма с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80 % дозы) и метаболита ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1 % препарата.
Особые группы пациентов
У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения составляет около 14 часов.
Характеристики пациентов:
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ. На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель «площадь под кривой «концентрация-время»» (AUC) после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
Прием валацикловира в дозе 1000 мг или 2000 мг не нарушает диспозицию и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, пик концентрации ацикловира равен или превосходит таковой у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под фармакокинетической кривой у них значительно выше.
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
очень частые - ?1/10 назначений (>10%)
частые - от ?1/100 до 1% и
нечастые - от ?1/1000 до 0.1% и
редкие - от ?1/10000 до 0.01% и
очень редкие -
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. В основном лейкопения была отмечена у больных со сниженным иммунитетом.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко: анафилаксия.
Нарушения психики:
Редко: галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Редко: головокружение, угнетение сознания, снижение умственных способностей.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: тошнота.
Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: обратимые нарушения функциональных печеночных тестов, которые иногда расценивают как проявления гепатита.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: высыпания, включая проявления фоточувствительности.
Редко: зуд.
Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: нарушения функции почек.
Очень редко: острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.
Прочие:
У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИД’а, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Применение при почечной недостаточности
Доза валацикловира должна корректироваться в зависимости от степени нарушения функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений. Как правило, эти реакции носят обратимый характер после отмены препарата.
Применение более высоких доз валацикловира при печеночной недостаточности и трансплантации печени
Нет данных о применении валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и более) у больных с заболеванием печени, поэтому высокие дозы валацикловира им должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах редуцирует ЦМВ-инфекцию.
Применение при генитальном герпесе
Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Терапия валацикловиром рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.
Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами:
Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.
Передозировка:
Симптомы и признаки
Острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные, превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.
Ведение
Больные должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.
Гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому вспомогательному ингредиенту, входящему в состав препарата.
Клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции с содержанием CD4+ лимфоцитов менее 100/мкл.
Детский возраст (до 12 лет с целью профилактики цитомегаловирусной инфекции), до 18 лет – по остальным показаниям).
С осторожностью:
Валацикловир следует с осторожностью применять в следующих ситуациях:
почечная и печеночная недостаточность
пожилой возраст
гипогидратация
клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции
одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств
беременность и период лактация
Применение при беременности и в период лактации:
Беременность.
Данных о применении валацикловира при беременности недостаточно. Валацикловир следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза превосходит потенциальный риск.
Данные регистрационных записей об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности валацикловира при беременности сделать нельзя.
Лактация.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь максимальная концентрация ацикловира (Cmax) в грудном молоке в 0,5 – 2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме матери. Отношение AUC ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира плазмы матери колебалось от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизменном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке, или моче ребенка.
Валацикловир следует назначать с осторожностью кормящим женщинам. Однако в/в введение ацикловира в дозе 30 мг/кг/день используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.
Клинически значимые взаимодействия не установлены. Ацикловир выводится почками в основном в неизмененном виде, активно секретируясь в почечные канальца. После назначения 1 г валацикловира, циметидин и пробенецид, блокируя канальцевую секрецию, повышают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс. Однако эта доза валацикловира не требует никакой коррекции из-за широкого терапевтического индекса ацикловира.
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и более) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила, иммуносупрессивного препарата, применяемого при трансплантации, при одновременном применении этих препаратов. Необходимо также соблюдать осторожность (наблюдать за изменением функции почек) при сочетании валацикловира в более высоких дозах (4 г в день и больше) с препаратами, которые оказывают влияние на другие функции почек (например циклоспорин, такролимус).
Препарат Валацикловир Канон следует принимать независимо от приема пищи, таблетки следует запивать водой.
Лечение опоясывающего герпеса
Взрослые
Валацикловир назначается в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 7 дней.
Лечение инфекций, вызванных ВПГ
Взрослые
Валацикловир назначается в дозе 500 мг 2 раза в сутки.
В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать, как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.
В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г два раза в сутки. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 дня, поскольку это, как было показано, не дает дополнительных клинических преимуществ. Теарпия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (то есть пощипывание, зуд, жжение).
У пациентов с сохраненным иммунитетом валацикловир назначается в дозе 500 мг один раз в сутки.
У пациентов с очень частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при назначении валацикловира в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки).
Для взрослых пациентов с иммунодефицитами рекомендованная доза валацикловира составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Инфицированным гетеросексуальным взрослым с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год, валацикловир следует принимать по 500 мг 1 раз в сутки в течение года и более, каждый день при регулярной половой жизни, при нерегулярных половых контактах прием валацикловира необходимо начинать за 3 дня до предполагаемого полового контакта.
Данных о профилактике в других популяциях больных не существует.
Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации
Дозы для взрослых и подростков (с 12 лет)
Рекомендуется назначать валацикловир в дозе 2 г 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации.
Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.
Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у больных с высоким риском, лечение может быть более длительным.
Особые группы пациентов:
Пациенты с нарушением функции почек
Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых HSV, профилактика (супрессия) и снижение инфицирования здорового партнера.
У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию.
Дозу препарата Валацикловир Канон рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (см. дозы при почечной недостаточности в таблице).
Простой герпес (лечение) менее 15 500 мг 1 раз в сутки
Лабиальный герпес (лечение) (2 г в 2 приема в течение 1 дня) 31-49
15-30
менее 15 1 г дважды в течение 1 суток
500 мг дважды в течение 1 суток
500 мг однократно
Простой герпес профилактика (супрессия):
- пациенты с сохраненным иммунитетом
- пациенты со сниженным иммунитетом
менее 15
250 мг 1 раз в сутки
500 мг 1 раз в сутки
Снижение инфицирования генитальным герпесом менее 15 250 мг 1 раз в сутки
Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять препарат Валацикловир Канон сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин.
Профилактика ЦМВ-инфекций после трансплантации.
Режим назначения препарата Валацикловир Канон у больных с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с таблицей, приведенной ниже.
Клиренс креатинина мл/мин Доза валацикловира
75 и более
от 50 до 74 включительно
от 25 до 49 включительно
от 10 до 24 включительно
менее 10 или диализ 2 г 4 раза в сутки
1,5 г 4 раза в сутки
1,5 г 3 раза в сутки
1,5 г 2 раза в сутки
1,5 г 1 раз в сутки
У пациентов находящихся на гемодиализе, валацикловир следует назначать после окончания сеанса гемодиализа.
Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валацикловир Канон корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов со слабо и умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) корректировки дозы препарата Валацикловир Канон не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу валацикловира, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен.
Дети в возрасте до 12 лет
Нет данных о применении валацикловира у детей.
Пациенты пожилого возраста
Корректировки дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
