ЯНУВИЯ 0,1 таблетки 0,1г N28

рецептурные

ситаглиптин (в форме фосфата моногидрата) 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия стеарилфумарат.

Состав оболочки: Opadry II бежевый 85 F17438, поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, тальк, железа оксид желтый, железа оксид красный.

Таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг - 28 шт в уп.

Препарат Янувия (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высоко селективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом ф (PPAR-y), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГШ1-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа- клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. 11111-1 и ГИП не ^ влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом Д1111-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм 1'1111-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозо-зависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbAjc и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне описана у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Стах) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема. Площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) увеличивается пропорционально дозе, и составляет у здоровых субъектов 8,52 мкммоль/л*час при приеме 100 мг внутрь, Стах составляла 950 нмоль/л. Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема дозы 100 мг препарата по достижению равновесного состояния после приема первой дозы. Внутри- и межсубъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптинабыли незначительными.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку совместный прием препарата Янувия и жирной пищи не оказывает эффекта на фармакокинетику, то препарат Янувия может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Распределен ие

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократной дозы ^ 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л.

Фракция ситаглиптина, связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

Метаболизм

Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде почками. Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата.

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей

активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичными изоферментами, участвующими в ограниченном метаболизме ситаглиптина, являются CYP3A4 и CYP2C8.

Выведение

После введения 14С-меченного ситаглиптина внутрь здоровым добровольцам приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками - в течение одной недели после приема препарата. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-З), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-З в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Паииенты с почечной недостаточностью

Открытое исследование препарата Янувия в дозе 50 мг в сутки было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающейся в диализе.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не отмечалось клиническизначимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся с помощью гемодиализа: только 13,5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Таким образом, для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция дозы (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд- Пыо) средняя AUC и Стах ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% и 13% соответственно. Таким образом, коррекции дозы препарата при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптинпервично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожилые пациенты

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Противодиабетическое средство (пероральное)

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 100 мг N28 (2x14) (блистеры)

Препарат Янувия" в целом хорошо переносится как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота нежелательных явлений, а также частота отмены препарата из-за нежелательных явлений были схожи с таковыми при приеме плацебо.

По данным 4 плацебо-контролируемых исследований (длительностью 18-24 недели) препарата Янувия" в суточной дозе 100-200 мг в качестве моно- или комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном не наблюдалось связанных с исследуемым препаратом нежелательных реакций, частота которых превысила 1% в группе пациентов, принимавших препарат Янувия. Профиль безопасности суточной дозы 200 мг был сравним с профилем безопасности суточной дозы 100 мг.

Анализ данных, полученных в ходе указанных выше клинических исследований, показал, что общая частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших препарат Янувия8, была сходна с таковой при приеме плацебо (Янувия" 100мг- 1,2%, Янувия8 200 мг - 0,9%, плацебо - 0,9%). Частота отслеживаемых нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта при приёме препарата Янувия" в обеих дозах была схожа с таковой при приёме плацебо (за исключением более частого возникновения тошноты при приёме препарата Янувия" в дозе 200 мг в сутки): боль в животе (Янувия8 100 мг- 2,3%, Янувия" 200 мг- 1,3%, плацебо- 2,1%), тошнота (1,4%, 2,9%, 0,6%), рвота (0,8%, 0,7%, 0,9%), диарея (3,0%, 2,6%, 2,3%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрирова-лись на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогли-кемии; параллельное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось. Стартовая комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия8 в суточной дозе 100 мг и метфор-мином в суточной дозе 1000 мг или 2000 мг (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг или 1000 мг х 2 раза в сутки) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии метформином наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия" и чаще, чем в группе

лечения метформином в монотерапии: диарея (Янувия ® + метформин - 3,5%, метформин- 3,3%), диспепсия (1,3%, 1,1%), головная боль (1,3%, 1,1%), метеоризм (1,3%, 0,5%), гипогликемия (1,1%, 0,5%), рвота (1,1%, 0,3%). Комбинирование с производными сульфонилмочевины или производными сульфонилмочевины и метформином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия8 (суточная доза 100 мг) и глимепиридом или глимепиридом и метсЬормином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и глимепирид или глимепирид и метформин, наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе

комбинированной терапии с плацебо: гипогликемия (Янувия8 - 9,5%, плацебо - 0,9%).

Стартовая комбинированная терапия с агонистами PPAR-y

В 24-недельном исследовании стартовой комбинированной терапии препаратом Янувия" в суточной дозе 100 мг и пиогли- тазоном в суточной дозе 30 мг в группе комбинированного лечения по сравнению с монотерапией пиоглитазоном наблюдались следующие нежелательные явления: связанные с приемом препарата неже лательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия"' и чаще, чем в группе лечения пиоглитазоном в монотерапии:

бессимптомное снижение концентрации глюкозы в крови (Янувия +

пиоглитазон - 1.1 %, пиоглитазон -0,0%), симптоматическая гипогликемия

(0,4%, 0,8%).

Комбинирование с агонистами PPAR-y и метформином

По данным плацебо-контролируемого исследования при лечении препаратом

Янувия (суточная доза 100 мг) в комбинации с росиглитазоном и метформином в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо с росиглитазоном и метформином, наблюдались следующие нежелательные явления:

На 18 неделе наблюдения: связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия" и чаще, чем в группе комбинированной терапии с плацебо:

головная боль (Янувия - 2.4%, плацебо - 0,0%), диарея (1,8%, 1,1%), тошно-

та (1,2%, 1.1%), гипогликемия (1,2%,0,0%), рвота (1,2%, 0,0%).

На 54 неделе наблюдения:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаще, чем в группе

комбинированной терапии с плацебо: головная боль (Янувия® - 2,4%, плацебо - 0,0%), гипогликемия (2,4%, 0,0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8%, 0,0%), тошнота (1,2%, 1,1%), кашель (1,2%, 0,0%), грибковая инфекция кожи (1,2%, 0,0%), периферические отеки (1,2%, 0,0%), рвота (1,2%, 0,0%). Комбинирование с инсулином В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании комбинированной терапии препаратом Янувия8 (в суточной дозе 100 мг) и постоянной дозой инсулина (с или без метформина) в группе исследуемого препарата по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо и инсулин (с или без метформина), наблюдались следующие нежелательные явления:

связанные с приемом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с

частотой >1% в группе лечения препаратом Янувия и чаше, чем в группе

лечения инсулином (с или без метформина): гипогликемия (Янувия® + инсу- лин (с или без метформина) - 9,6%, плацебо + инсулин (с или без метформина)- 5,3%), грипп (1,2%, 0,3%), головная боль (1,2%, 0,0%).

В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали препарат Янувия в качестве дополнительной терапиии к терапии инсулином (с или без мет- формина), не было выявлено нежелательных реакций, связанных с приемом препа-рата, с частотой > 1% в группе лечения препаратом Янувия" (в дозе 100 мг), и чаще чем в группе плацебо.

Панкреатит

В обобщенном анализе 19 двойных-слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина в суточной дозе 100 мг или соответствующего препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случай на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. раздел "С осторожностью. Панкреатит"),

Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая продолжительность интервала QTc) на фоне лечения препаратом Янувия" не наблюдали.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янувия" в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных явлений определить невозможно. К ним относятся:

реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь, крапивница, кожный васкулит, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса- Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине.

Изменения лабораторных показателей

Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения препаратом Янувия'' (в суточной дозе 100 мг) была сравнимой с частотой в группах плацебо. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях наблюдалось небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов.

Анализ данных клинических исследований препарата показал небольшое увеличение концентрации мочевой кислоты (приблизительно на 0,2 мг/дл по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 5- 5,5 мг/дл) у пациентов, получавших препарат Янувия" в дозе 100 и 200 мг в сутки. Случаев развития подагры зарегистрировано не было.

Наблюдалось небольшое уменьшение концентрации общей щелочной фосфатазы (приблизительно на 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средняя концентрация до лечения 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции щелочной фосфатазы.

Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.

Гипогликемия

По данным клинических исследований пре­парата Янувия частота возникновения гипогликемии при монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин. пиоглитазон), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо.

Как и в случае приема других гипогликемических препаратов, гипогликемия наблюдалась при применении препарата в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. раздел "Побочное действие"), С целью снижения риска развития сульфон-индуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины следует уменьшить (см. раздел "Способ применения и дозы").

Применение у лиц пожилого возраста

В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Янувия у пожилых пациентов (>65 лет, 409 пациентов) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 лет.

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пожилые пациенты чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Соответственно, как и в других возрастных группах, необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янувия на способность управлять автотранспортом. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Янувия на способность управления автотранспортом или сложными механизмами.

• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

• беременность, период грудного вскармливания;

• сахарный диабет 1 типа;

• диабетический кетоацидоз;

• применение у детей моложе 18 лет

С осторожностью:

Почечная недостаточность Основной путь выведения ситаглиптина из организма - почечная экскреция. Для достижения таких же плазменных концентраций, что и у пациентов с нормальной выделительной функцией почек, пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа или перитонеального диализа, требуется проводить коррекцию (снижение) дозы препарата Янувия (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ, Пациенты с почечной недостаточностью).

Панкреатит

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ, Пострегистрационные наблюдения). Поскольку данные сообщения

были получены добровольно от популяции неопределенного размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно- следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янувия и других потенциально опасных лекарственных препаратов

Беременность и лактация:

Не проводилось контролируемых исследований препарата Янувия у беременных женщин, следовательно, нет данных о безопасности его применения у беременных. Препарат Янувия, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендован к применению во время беременности. Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком. Следовательно, препарат Янувия не должен назначаться в период лактации

В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситагпиптин не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситагпиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных in vitro, ситагпиптин также не ингибирует изоферменты CYP2D6, 1А2, 2С19 и 2В6, и не индуцирует изофермент CYP3A4.

Многократный прием метформина в комбинации с ситаглиптином не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа.

По данным популяционного фармакокинетического анализа больных сахарным диабетом 2 типа сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе: гиполипидемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), анти гипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина П, бета-адреноблокаторы, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион,

флуоксетин, сертралин), антигистаминные препараты (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней Сшах (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Янувия при совместном их применении.

Было отмечено увеличение AUC и Стах препарата Янувия на 29% и 68% соответственно у пациентов при совместном применении разовой пероральной дозы 100 мг препарата Янувия и разовой пероральной дозы 600 мг циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина. Наблюдаемые изменения фармакокинетических характеристик ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Янувия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (например, кетоконазолом).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов и здоровых добровольцев (N=858) на широкий спектр сопутствующих препаратов (N=83, приблизительно половина из которых выводится почками) не выявил каких-либо клинически значимых эффектов этих веществ на фармакокинетику ситаглиптина

Дозировка

Передозировка