Ситафор

Ситафор-М противопоказан пациентам с:

-        гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;

-        диабетическим кетоацидозом и диабетической прекомой;

-        умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
<60 мл/мин);

-        острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок, внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ;

-        острыми и хроническими заболеваниями, которые могут приводить к тканевой гипоксии, такими как сердечная или респираторная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;

-        нарушением функции печени;

а также:

-        при острой алкогольной интоксикации, алкоголизме;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Активные вещества: ситаглиптина 50 мг в виде ситаглиптина фосфата и 850 мг или 1000 мг метформина гидрохлорида.

Вспомогательные вещества: Повидон-К30, натрия лаурил сульфат, коллоидный кремния диоксид, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Оболочка: «Opadry II Blue».

Ситафор-М представляет собой комбинацию двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: ситаглиптина фосфата, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида – представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптина фосфат – это активный при пероральном применении, мощный, высокоселективный ингибитор фермента дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4) для лечения диабета 2-го типа. Ингибиторы ДПП-4 – это класс препаратов, которые действуют как усилители инкретинов. Путем ингибирования фермента ДПП-4 ситаглиптин повышает уровни двух активных инкретиновых гормонов – глюкагон-подобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрации глюкозы в крови нормальные или повышенные, ГПП-1 и ГИП повышают синтез инсулина и его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, приводя к снижению выработки глюкозы печенью. Если уровни глюкозы низкие, высвобождение инсулина не усиливается и секреция глюкагона не подавляется. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от ГПП-1 аналогов, инсулина, сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы и аналогов амилина.

В двухдневном исследовании с участием здоровых добровольцев при применении только ситаглиптина увеличивались концентрации активного ГПП-1, а при применении только метформина повышались концентрации активного и общего ГПП-1 в равной степени. Одновременное применение ситаглиптина и метформина оказывает аддитивное действие на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, но не метформин, повышает концентрации активного ГИП.

В общем, ситаглиптин улучшает гликемический контроль, когда применяется как монотерапия или в комбинации.

В клинических исследованиях ситаглиптин как монотерапия улучшал гликемический контроль со значительным снижением уровня гемоглобина A1c (HbA1c), а также глюкозы натощак и после приема пищи. Снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак наблюдалось к 3-й неделе (первая точка времени, когда проводилось определение уровня глюкозы крови натощак). Наблюдавшаяся частота возникновения гипогликемии у пациентов, получавших лечение ситаглиптином, была аналогичной плацебо. Масса тела не повышалась по сравнению с исходным показателем при лечении ситаглиптином. Наблюдались улучшения относительно суррогатных маркеров функции бета-клеток, включая HOMA-β (модель оценки гомеостаза-β), соотношения проинсулина к инсулину и показатели реактивности бета-клеток в тесте толерантности пищи при частом заборе проб.

Метформина гидрохлорид

Метформин является бигуанидом с антигипергликемическим действием, снижающим как базальный уровень глюкозы в плазме крови, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к возникновению гипогликемии.

Метформин может оказывать действие по трем механизмам:

- снижая выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;

- в мышечной ткани, путем умеренного усиления чувствительности к инсулину, улучшая захват и утилизацию глюкозы в периферических тканях;

- путем замедления абсорбции глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует синтез гликогена внутри клеток путем воздействия на гликоген-синтазу. Метформин усиливает транспортную способность специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

У человека, независимо от воздействия препарата на гликемию, метформин оказывает положительное действие на метаболизм липидов. При применении терапевтических доз в контролированных средних по длительности и длительных клинических исследованиях было продемонстрировано: метформин снижает уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов.

Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток.

Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата.

Ситаглиптина фосфат

Абсорбция

После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана T_max) через 1–4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль•час, C_max 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей C_max и C_24ч (C_max повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а C_24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, – низкая (38%).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде.

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.

Выведение

После перорального приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для OCT2 или OAT1 или PEPT1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует OAT3 (IC50=160 мкM) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р‑гликопротеина.

Характеристики у пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Нарушение функции почек

Открытое исследование с применением разовой дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническими нарушениями функции почек различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, классифицированные согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до <80 мл/мин), умеренную (от 30 до <50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.

У пациентов с легкой формой нарушения функции почек не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13,5% за 3–4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 часа после приема препарата). Ситаглиптин не рекомендован для применения у пациентов с умеренной и тяжелой формой нарушения функции почек, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов очень ограничен.

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозы ситаглиптина у пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной тяжести (≤9 по шкале Чайлд – Пью). Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции печени.

Пожилой возраст

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети

Исследования по применению ситаглиптина у детей не проводились.

Другие характеристики пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, что основано на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II.

Метформина гидрохлорид

Абсорбция

После перорального применения метформина tmax достигается через 2,5 часов. Абсолютная биодоступность метформина, таблетки 500 мг, составляла приблизительно 50–60% у здоровых добровольцев. После перорального применения дозы, неабсорбированная фракция, которая выводилась с калом, составляла 20–30%.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной. Сделано заключение, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении обычных доз метформина и режима дозирования, концентрации в равновесном состоянии достигаются в течение 24–48 часов и, как правило, ниже 1 мкг/мл. В контролированных клинических исследованиях максимальные концентрации метформина в плазме крови (C_max) не превышали 4 мкг/мл, даже при применении максимальных доз.

Пища снижает степень и несколько замедляет всасывание метформина. После применения дозы 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40%, снижение AUC – на 25% и пролонгация времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови – на 35 минут. Клиническое значение такого снижения неизвестно.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Максимальная концентрация в крови ниже, чем в плазме, и достигается приблизительно через одинаковый период времени. Эритроциты, вероятнее всего, являются вторичным компонентом распределения. Средний показатель Vd варьирует между 63–276 л.

Метаболизм

Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. У человека метаболиты не обнаружены.

Выведение

Дозировка

Дозу при антигипергликемическом лечении препаратом следует подбирать индивидуально, исходя из текущей схемы лечения, эффективности и переносимости у пациента, не превышая максимально рекомендованную суточную дозу 100 мг ситаглиптина.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином в максимально переносимой дозе

Начальная рекомендованная доза препарата для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) плюс текущая доза метформина.

Для пациентов, которые принимают комбинацию ситаглиптина и метформина

При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза препарата должна быть эквивалентной применявшимся дозам ситаглиптина и метформина.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – метформином в максимально переносимой дозе и сульфонилмочевиной

Доза препарата должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. Если применяют в комбинации с сульфонилмочевиной, может быть необходимым принимать сульфонилмочевину в более низкой дозе для снижения риска возникновения гипогликемии.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – метформином в максимально переносимой дозе и агонистом PPAR-γ

Доза препарата должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе.

Для пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля при комбинированной терапии двумя препаратами – инсулином и метформином в максимально переносимой дозе

Доза препарата должна обеспечивать дозу ситаглиптина 50 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 100 мг) и дозу метформина, соответствующую уже применяемой дозе. При применении препарата Ситафор М в комбинации с инсулином может понадобиться снизить дозу инсулина с целью уменьшения риска развития гипогликемии.

С целью обеспечения разных доз метформина препарат выпускается в дозировках 50 мг ситаглиптина и 850 мг метформина гидрохлорида или 1000 мг метформина гидрохлорида.

Все пациенты должны продолжать придерживаться диеты с адекватным распределением приема углеводов в течение дня. Пациенты с избыточной массой тела должны продолжать придерживаться низкокалорийной диеты.

Отдельные группы

Нарушение функции почек

Ситафор-М не следует назначать пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин).

Нарушение функции печени

Ситафор-М не следует назначать пациентам с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками, препарат Ситафор М следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста. Необходимо проверять функцию почек с целью предупреждения лактацидоза, связанного с применением метформина, особенно у пациентов пожилого возраста. Имеются ограниченные данные о безопасности применения ситаглиптина у пациентов в возрасте старше 75 лет, поэтому препарат следует применять с осторожностью.

Дети

Ситафор-М не рекомендован для применения у детей в возрасте до 18 лет по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности применения в этой популяции.

Способ применения

Ситафор-М следует применять 2 раза в сутки, во время еды с целью снижения риска возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ, что связаны с применением метформина.

Нет данных относительно передозировки препарата Ситафор-М.

В ходе контролированных клинических исследований с участием здоровых добровольцев, ситаглиптин в разовых дозах до 800 мг переносился хорошо. Минимальные увеличения интервала QTc, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при применении ситаглиптина в дозе 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг. В исследовании Фазы I применения многократных доз не наблюдалось дозозависимых клинических побочных реакций при применении ситаглиптина в дозах до 600 мг в сутки на протяжении периода до 10 дней, а также в дозе 400 мг в сутки на протяжении периода до 28 дней.

Большая передозировка метформина (или сопутствующие риски развития лактацидоза) может привести к развитию лактацидоза, что является неотложным состоянием и требует госпитализации. Наиболее эффективным методом выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Ситаглиптин в умеренной степени поддается диализу. В клинических исследованиях приблизительно 13,5% дозы выводилось на протяжении 3–4-часового сеанса гемодиализа. Если клинически необходимо, можно рассмотреть вопрос о более продолжительном проведении гемодиализа. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин из организма при проведении перитонеального диализа.

В случае передозировки следует применять стандартные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначить поддерживающую терапию, если необходимо.

Общие

Ситафор-М не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1-го типа, а также нельзя применять для лечения диабетического кетоацидоза.

Панкреатит

В постмаркетинговый период спонтанно сообщалось о такой побочной реакции, как острый панкреатит. Пациентам следует сообщить характерные симптомы острого панкреатита: персистирующая, интенсивная абдоминальная боль. Наблюдалось разрешение панкреатита после отмены ситаглиптина (с/без проведения поддерживающего лечения), однако очень редко сообщалось о случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. Если есть подозрение на панкреатит, препарат Ситафор-М и другие препараты, которые могут потенциально приводить к нему, следует отменить.

Лактацидоз

Лактацидоз является очень редким, но серьезным (высокий процент смертности при отсутствии немедленного лечения) метаболическим осложнением, возникающим вследствие кумуляции метформина. Чаще всего о развитии лактацидоза при применении метформина сообщалось у пациентов с диабетом и выраженной почечной недостаточностью. Для предупреждения развития лактацидоза необходимо также оценить другие факторы риска, такие как недостаточно контролированный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, нарушения функции печени и все состояния, которые сопровождаются гипоксией.

Диагноз

Лактацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Диагностические лабораторные показатели – снижение рН крови, уровни лактата в плазме крови ниже 5 ммоль/л, увеличение анионной разницы и соотношения лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз лечение препаратом следует прекратить и немедленно госпитализировать пациента.

Функция почек

Метформин и ситаглиптин выводятся, преимущественно, почками. Частота возникновения лактацидоза, связанного с применением метформина, повышается со степенью ухудшения функции почек, поэтому следует регулярно проверять концентрации креатинина в сыворотке крови:

- как минимум один раз в год у пациентов с нормальной функцией почек;

- как минимум 2–4 раза в год у пациентов с уровнями креатинина в сыворотке крови, равными или превышающими верхнюю границу нормы, а также у пациентов пожилого возраста.

Ослабление функции почек у пациентов пожилого возраста наблюдается часто и является бессимптомным. Необходимо быть особо осторожными в ситуациях, когда возможно ухудшение функции почек, например при назначении антигипертензивного препарата или диуретика, или в начале лечения нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП).

Гипогликемия

У пациентов, получающих Ситафор-М в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином, может иметь место риск возникновения гипогликемии. Поэтому может понадобиться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности

В постмаркетинговый период были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение ситаглиптином. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса–Джонсона. Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а в нескольких случаях – после приема первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности Ситафор М следует отменить, оценить другие возможные причины реакции и назначить альтернативное лечение при диабете.

Хирургия

Поскольку в состав препарата Ситафор-М входит метформина гидрохлорид, следует прекратить лечение препаратом за 48 часов перед проведением плановой операции с общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Как правило, применение препарата Ситафор-М возобновляют на ранее, чем через 48 часов после операции, и только после определения нормальной функции почек.

Применение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при проведении радиологических обследований может приводить к развитию почечной недостаточности, что связано с лактацидозом у пациентов, получающих метформин. Поэтому Ситафор М следует отменить перед обследованием или во время него и не принимать в течение 48 часов после его проведения, возобновить прием можно только после определения нормальной функции почек.

Изменение клинического статуса пациентов с ранее контролированным сахарным диабетом 2-го типа

Пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, ранее хорошо контролированным при применении препарата Ситафор-М, у которых возникли патологические изменения лабораторных показателей или клинические заболевания (особенно неопределенные и плохораспознаваемые заболевания), следует немедленно обследовать относительно признаков кетоацидоза и лактацидоза. Обследование должно включать определение электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы крови и, если показано, рН крови, лактата, пирувата и уровней метформина. Если возник ацидоз любой формы, применение препарата Ситафор-М следует немедленно прекратить и провести соответствующую корректирующую терапию.

Применение в период беременности и кормления грудью

Нет соответствующих данных о применении ситаглиптина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность при введении ситаглиптина в высоких дозах.

Ограниченные данные свидетельствуют о том, что применение метформина у беременных женщин не сопровождается повышенным риском развития врожденных пороков. Исследования на животных при введении метформина не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального и фетального развития, родов или постнатального развития.

Ситафор-М не следует применять в период беременности. Если пациентка планирует беременность или забеременела, лечение препаратом Ситафор-М следует прекратить и назначить инсулин как можно раньше.

Исследования на лактирующих животных с применением комбинации действующих веществ, входящих в состав препарата Ситафор-М, не проводились. В исследованиях с отдельным применением каждого из действующих веществ, ситаглиптин и метформин выводились с молоком у лактирующих крыс. Метформин проникает в молоко человека в небольших количествах. Неизвестно, выделяется ли ситаглиптин с молоком у человека. По этой причине препарат Ситафор-М не следует применять у женщин, кормящих грудью.

Применение у детей

Ситафор-М не рекомендован для применения у детей в возрасте до 18 лет по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности применения в этой популяции.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

Препарат Ситафор-М не оказывает влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и работе с механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о возникновении головокружения и сонливости при применении ситаглиптина.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске возникновения гипогликемии, если препарат Ситафор-М применяется в комбинации с сульфонилмочевиной или с инсулином.

Препарат не следует применять после истечения срока годности и следует хранить в недоступном для детей месте.

Homiladorlik va emizish davrida qo'llanishi

Sitagliptinni homilador ayollarda qo'llanilishi to'g'risida tegishli ma'lumotlar mavjud emas. Hayvonlarda o'ktazilgan tadqiqotlar sitagliptinning yuqori dozalarda yuborilganda reproduktiv toksikligini ko'rsatgan.

Cheklangan ma'lumotlar metforminni homilador ayollarda qo'llash tug'ma nuqsonlar rivojlanishi xavfining oshishiga olib kelmasligini ko'rsatadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar metformin yuborilganida homiladorlik, homila va fetal rivojlanish, tug'ruq va tug'ruqdan keyingi rivojlanishga nisbatan noxush samaralarni aniqlamadi.

Sitafor-M preparatini homiladorlik davrida qo'llash mumkin emas. Agar pasient homilador bo'lishni rejalashtirayotgan yoki homilador bo'lsa, sitafor-M preparati bilan davolashni to'xtatish va iloji boricha ertaroq insulin buyurish kerak.

Sitafor-M preparati tarkibiga kiruvchi ta'sir etuvchi moddalar majmuasini qo'llagan holda emizikli hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar o'tkazilmagan. Ta'sir etuvchi moddalarning har birini alohida qo'llash bilan o'tkazilgan tadqiqotlarda sitagliptin va metformin emizikli kalamush suti bilan chiqarilgan. Metformin odam sutiga oz miqdorda o'tadi. Sitagliptinning odam suti bilan ajralib chiqishi yoki chiqmasligi noma'lum. Shu sababli, sitafor-M preparatini emizikli ayollarda qo'llash mumkin emas.

Bolalarda qo'llanishi

Sitafor-M preparatini ushbu yoshdagi populyasiyada qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi to'g'risidagi ma'lumotlarning mavjud emasligi tufayli, 18 yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llash tavsiya qilinmaydi.

Avtotransportni va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Sitafor-M preparati avtotransport va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir ko'rsatmaydi. Biroq avtotransport boshqarganda va mexanizmlar bilan ishlaganda sitagliptin qo'llanilganda bosh aylanishi va uyquchanlik to'g'risida xabar qilinganligiga e'tibor olish lozim.

Bundan tashqari, pasientlarni sitafor-M preparati sulfonilmochevina yoki insulin bilan majmuaviy qo'llanilganda gipoglikemiyaning vujudga kelishi ehtimoli borligi to'g'risida ogohlantirish lozim.

Preparat bolalar olaolmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o'tgach ishlatilmasin.

Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1 000 мг 2 раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику как ситаглиптина, так и метформина, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Исследования фармакокинетических взаимодействий других препаратов с препаратом Ситафор М не проводились; однако, такие исследования были проведены отдельно для каждого из действующих веществ, входящих в состав Ситафор Ма (ситаглиптина и метформина).

Существует повышенный риск развития лактацидоза при острой алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени) вследствие применения метформина – действующего вещества препарата Ситафор М. Следует исключить употребление алкоголя и применения лекарственных препаратов, содержащих спирт.

Катионные препараты, которые выводятся посредством почечно-канальцевой секреции (например, циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие почечно-канальцевые транспортные системы. Исследование, проводившееся при участии 7 здоровых добровольцев, показали, что циметидин при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, усиливает системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и показатель C_max на 81%. Поэтому, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся путем почечно-канальцевой секреции, следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, коррекции дозы в рамках рекомендованного диапазона и внесении изменений в лечение диабета.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ при выполнении радиологических обследований может приводить к развитию почечной недостаточности, а как следствие – к кумуляции метформина и риску развития лактацидоза. Поэтому Ситафор-М следует отменить перед обследованием или во время него и не принимать в течение 48 часов после его проведения, возобновить прием можно только после определения нормальной функции почек.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Глюкокортикоиды (для системного и местного применения), бета-2-агонисты и диуретики обладают свойственной гипергликемической активностью. Пациентов следует об этом проинформировать и чаще контролировать уровни глюкозы крови, особенно в начале лечения такими препаратами. Если необходимо, дозу антигипергликемического препарата следует корректировать во время лечения другим препаратом и при его отмене.

Ингибиторы АПФ могут снижать уровни глюкозы в крови. Если необходимо, дозу антигипергликемического препарата следует корректировать во время лечения другим препаратом и при его отмене.

Влияние других препаратов на ситаглиптин

Клинические данные, представленные ниже, указывают на то, что риск возникновения клинически значимых взаимодействий после одновременного применения с другими препаратами является низким.

Циклоспорин. Проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина, мощного ингибитора р-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении ситаглиптина в разовой дозе 100 мг перорально и циклоспорина в разовой дозе 600 мг перорально, показатели AUC и C_max ситаглиптина повышались приблизительно на 29 и 68%, соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значимые взаимодействия с другими ингибиторами р-гликопротеина не ожидаются.

In vitro исследования показывают, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, с участием CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая посредством CYP3A4, играет только незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в выведении ситаглиптина при тяжелых нарушениях функции почек или при терминальной стадии заболевания почек. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией заболевания почек. Эффекты мощных ингибиторов CYP3A4 при нарушении функции почек в клиническом исследовании не изучались.

Исследования транспорта in vitro продемонстрировали, что ситаглиптин является субстратом для р-гликопротеина и органического анионного переносчика-3 (ОАП3). ОАП3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАП3 in vivo не изучалось.

Влияние ситаглиптина на другие препараты

Данные in vitro указывают на то, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В клинических исследованиях ситаглиптин не влиял существенно на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, розиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, подтверждая данные in vivo о низкой предрасположенности к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и органического катионного переносчика (ОКП). Ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови и может быть слабым ингибитором р-гликопротеина in vivo.

Дигоксин: Ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После применения 0,25 мг дигоксина одновременно со 100 мг ситаглиптина ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался, в среднем, на 11%, а C_max в плазме крови – в среднем на 18%. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако следует наблюдать пациентов с риском относительно токсичности дигоксина при одновременном применении ситаглиптина и дигоксина.

по рецепту

Таблетки, покрытые оболочкой 850 мг/50 мг и 1000 мг/50 мг.

По 14 таблеток контурной ячейковой упаковке. 2 контурные ячейковые упаковки помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

комбинации препаратов, снижающих уровень глюкозы в крови, для перорального применения.

Клинические исследования лечения препаратом Ситафор-М, таблетки, не проводились, однако подтверждена биоэквивалентность препарата Ситафор-М и одновременной комбинации ситаглиптина и метформина.

Ситаглиптин и метформин

Побочные реакции, рассматривавшиеся как связанные с применением препарата и возникавшие чаще, чем при применении плацебо (> 0,2% и с разницей в > 1 пациент), а также у пациентов, получавших ситаглиптин в комбинации с метформином в двойных слепых исследованиях, перечислены ниже как предпочтительные термины MedDRA по классам систем органов и абсолютной частоте (Таблица 1). Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 1. Частота возникновения побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролированных клинических исследованиях и постмаркетинговый период

* Наблюдалось при проведении анализа на 54-й неделе.

**Побочные реакции наблюдались в период постмаркетингового наблюдения.

***В клинических исследованиях монотерапии ситаглиптином и ситаглиптина в комбинации с метформином или метформином и PPARγ-агонистом, частота возникновения гипогликемии при применении ситаглиптина была аналогичной частоте у пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по каждому отдельному действующему веществу, входящему в состав комбинации с фиксированной дозировкой

Ситаглиптин

В исследованиях монотерапии ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо побочными реакциями были головная боль, гипогликемия, запор и головокружение.

Как минимум у 5% из этих пациентов побочные реакции (независимо от причинно-следственной связи с применением препарата) включали инфекции верхних отделов респираторного тракта и назофарингит. Кроме того, нечасто сообщалось об остеоартрите и боли в конечностях (частота больше чем на 0,5% выше при применении ситаглиптина, чем в контрольной группе).

В ходе клинических исследований наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов (отличие приблизительно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо; среднее исходное количество лейкоцитов приблизительно 6600 клеток/мкл) вследствие повышения количества нейтрофилов. Это наблюдалось в большинстве исследований, но не во всех. Такое изменение в лабораторных показателях не рассматривается как клинически значимое.

Клинически значимых изменений основных показателей жизнедеятельности или на ЭКГ (включая интервал QTc) при лечении ситаглиптином не наблюдалось.

Метформин

В Таблице 2 представлены побочные реакции по классам систем органов и по частоте развития.

Таблица 2. Частота побочных реакций при применении метформина, наблюдавшихся в клиническом исследовании и в постмаркетинговый период

^a Длительное лечение метформином ассоциировано со снижением абсорбции витамина В₁₂, что очень редко может приводить к клинически выраженному дефициту витамина В₁₂ (например, мегалобластической анемии).

^b Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль и отсутствие аппетита, возникают чаще в начале лечения и в большинстве случаев исчезают спонтанно.

Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых не достигнуто адекватного контроля на фоне монотерапии метформином в максимально переносимой дозе, а также пациентам, которые уже получают лечение комбинацией ситаглиптина и метформина.

показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии метформином в максимально переносимых дозах и сульфонилмочевиной.

показан в комбинации с агонистами гамма-рецепторов, активированными пролифератором пероксисом (PPAR-γ) (например, тиазолидиндионом) (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов, которые не достигли адекватного контроля при терапии максимально переносимыми дозами метформина и агонистом PPAR-γ.

также показан в комбинации с инсулином (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов, у которых инсулин в стабильной дозе и метформин не обеспечивают адекватного контроля над гликемией.

Таблетки, покрытые оболочкой, 850 мг/50 мг: таблетки капсулообразной формы, покрытые оболочкой голубого цвета или голубого цвета с сероватым оттенком, с надписью «N23» на одной стороне и гладкие с другой стороны;

Таблетки, покрытые оболочкой, 1000 мг/50 мг: таблетки капсулообразной формы, покрытые оболочкой голубого цвета или голубого цвета с сероватым оттенком, с надписью «N31» на одной стороне и гладкие с другой стороны.

2 года