Ситафор таблетки 50мг N30

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: 50 или 100 мг ситаглиптина в форме ситаглиптина фосфата моногидрата;

вспомогательные вещества: коллоидный кремния диоксид, микрокристаллическая целлюлоза, кальция фосфат двухосновной безводный, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия стеарил фумарат, магния стеарат.

оболочка: «Opadry Brown».

Механизм действия

Ситафор (ситаглиптин) относится к классу пероральных антигипергликемических средств под названием ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа посредством увеличения уровней активных инкретиновых гормонов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике на протяжении дня, а их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП усиливают синтез инсулина, а также его высвобождение из бета-клеток поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ. Лечение ГПП-1 или ингибиторами ДПП-4 в моделях на животных с сахарным диабетом 2 типа продемонстрировало улучшение восприимчивости бета-клеток к глюкозе и стимулирование биосинтеза и секреции инсулина. При высоких уровнях инсулина увеличивается поглощение глюкозы тканью. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентраций глюкагона на фоне повышения уровня инсулина вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Перечисленные эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозо-зависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона ГПП-1 не наблюдаются. Как для ГПП-1, так и ГИП, если уровень глюкозы становится выше нормальной концентрации, то усиливается выброс инсулина. Более того, ГПП-1 не влияет на нормальный выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровни инкретинов, ситаглиптин глюкозо-зависимо усиливает выброс инсулина и способствуют уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения уровней инсулина и глюкагона могут привести к снижению гликозилированного гемоглобина A1c (HbA1c) и уменьшению концентраций глюкозы натощак и после приема пищи. Глюкозо-зависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые усиливают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут привести к гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых людей. Ситаглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина всесторонне охарактеризована у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых лиц после перорального применения 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальных плазменных концентраций (медиана T_max) через 1–4 часа после приема препарата. Значение AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При пероральном приеме препарата однократно в дозе 100 мг у здоровых людей AUC ситаглиптина в плазме крови составляла 8,52 мкмоль х час, C_max составляло
950 нмоль, видимый конечный период полувыведения (t_1/2) составил 12,4 часа. AUC ситаглиптина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 14% после приема дозы 100 мг при равновесном состоянии, по сравнению с первой дозой. Интра- и интер-субъектные коэффициенты вариации AUC ситаглиптина были незначительными (5,8% и 15,1%). Фармакокинетика ситаглиптина, в общем, аналогична у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Так как одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и препарата СИТАФОР не влияет на фармакокинетику, препарат СИТАФОР можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых людей составляет приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, является незначительной (38%).

Метаболизм

Ситаглиптин выводится, главным образом, в неизменном виде с мочой, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой.

После перорального приема [¹⁴С] ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не обладают в плазме ДПП-4 ингибиторной активностью ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Выведение

После перорального приема [¹⁴С] ситаглиптина здоровыми людьми приблизительно 100% принятого радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) в течение одной недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа; почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако, циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина.

Почечная недостаточность. Открытое исследование с применением однократной дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики препарата СИТАФОР (50 мг) у пациентов с хронической почечной недостаточностью различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с почечной недостаточностью, классифицированной согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится диализ. Клиренс креатинина определяли по показателю почечного клиренса креатинина за сутки или с использованием значений концентрации креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта–Голта:

У пациентов с легкой формой почечной недостаточности не отмечалось клинически значимого повышения концентрации ситаглиптина в плазме крови по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 раза наблюдалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной тяжести, и приблизительно 4-кратное увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Ситаглиптин в слабой степени выводится при гемодиализе (13,5% за 3-4 часовой сеанс диализа, начавшийся через 4 часа после приема препарата). Поскольку препарат не выпускается в дозировке, необходимой для достижения концентраций ситаглиптина в плазме крови, аналогичных концентрациям у пациентов с нормальной функцией почек, СИТАФОР не рекомендована для пациентов с умеренной и тяжелой формой почечной недостаточности или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым проводится гемодиализ.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина повышались приблизительно на 21% и 13%, соответственно, по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, после однократного приема препарата СИТАФОР в дозе 100 мг. Такие отличия не рассматриваются как клинически значимые. Нет необходимости в коррекции дозы препарата у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной тяжести.

Нет клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью). Однако, вследствие того, что ситаглиптин выводится, главным образом, почками, не ожидается значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина при тяжелой форме печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II. У пациентов пожилого возраста (65–80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были приблизительно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Дети. Исследования по применению препарата Ситафор у детей не проводились.

Пол. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола. Пол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, исходя из комплексного анализа фармакокинетических данных Фазы I и из популяционного фармакокинетического анализа данных Фазы I и Фазы II.

Раса. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности. Раса не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II, включая пациентов белой, латиноамериканской, черной, азиатской рас, а также других расовых групп.

Индекс массы тела (ИМТ). Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от ИМТ. Индекс массы тела не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина, основываясь на комплексном анализе фармакокинетических данных Фазы I и на популяционном фармакокинетическом анализе данных Фазы I и Фазы II

Сахарный диабет 2 типа. Фармакокинетика ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в общем, аналогична фармакокинетике у здоровых людей.

Краткое описание профиля безопасности

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности.

Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении препарата с сульфонилмочевиной (4,7%-13,8%) и инсулином (9,6%). В 11 больших клинических исследованиях длительностью до 2-х лет приблизительно 3 200 пациентов получали лечение препаратом СИТАФОР в дозе 100 мг в сутки как монотерапию или в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной (с/без метформина), инсулином (с/без метформина) или антагонистом PPARγ (с/без метформина). В объединенном анализе 9 из этих исследований показатель отмены препарата по причине возникновения побочных реакций составил 0,8%, если препарат применялся в дозе 100 мг в сутки и 1,5% при других схемах лечения.

Перечень побочных реакций

Ниже перечислены побочные реакции (Таблица 1) по классам систем органов и по частоте. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥1/10 000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 1. Частота побочных реакций, наблюдавшихся в плацебо-контролированных клинических исследованиях и в период постмаркетингового применения

* исходя из частоты, независимо от причинной взаимосвязи.

†побочные реакции идентифицированы в ходе постмаркетингового наблюдения.

‡ см. раздел «Особые указания»

В клинических исследованиях наблюдалось небольшое повышение количества лейкоцитов (разница в количестве лейкоцитов - приблизительно 200 клеток/мкл при сравнении с исходным количеством; среднее исходное количество лейкоцитов – приблизительно 6 600 клеток/мкл) за счет повышения количества нейтрофилов. Такое изменение наблюдалось в большинстве исследований, но не во всех. Это изменение лабораторных показателей не рассматривается как клинически значащее.

Общие. Препарат Ситафор не следует применять у пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Панкреатит. В ходе постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о случаях острого панкреатита, включая фатальный и нефатальный геморрагический или некротизирующий панкреатит (см. «Побочные действия, Постмаркетинговый опыт») у пациентов, принимающих ситаглиптин. Поскольку эти сообщения присланы добровольно относительно популяции неопределенного размера, в общем, невозможно достоверно оценить частоту или причинно-следственную взаимосвязь с применением препарата. Пациентов нужно проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита: постоянная, интенсивная боль в животе. После отмены ситаглиптина наблюдалось разрешение панкреатита. Если есть подозрения на панкреатит, препарат Ситафор и другие потенциально подозреваемые препараты необходимо отменить.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Препарат Ситафор выводится почками. Для достижения концентраций препарата Ситафор в плазме крови, аналогичных концентрациям у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуются более низкие дозы для пациентов с умеренной или тяжелой формой почечной недостаточности, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или перитонеального диализа (см. «Способ применения и дозы, Пациенты с почечной недостаточностью»).

Гипогликемия при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином. В клинических исследованиях препарата Ситафор в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т. е. метформин или агонисты PPARγ (тиазолидиндион)), уровень гипогликемии при применении препарата Ситафор был аналогичным уровню у пациентов, принимавших плацебо. Как и при применении других антигипергликемических средств, гипогликемия наблюдалась при применении препарата Ситафор в комбинации с инсулином или сульфонилмочевиной (см. «Побочные действия»). Поэтому, для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной сульфонилмочевиной или инсулином, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы этих препаратов (см. «Способ применения и дозы»).

Беременность. Ситаглиптин не является тератогенным у крыс при пероральном введении в дозах до 250 мг/кг или у кроликов при введении в дозах до 125 мг/кг препарата во время органогенеза (в 32 и 22 раза, соответственно, выше экспозиции у человека, исходя из рекомендованной суточной дозы для взрослого 100 мг/сут). Наблюдалось небольшое увеличение частоты развития реберных мальформаций у плода (отсутствие, гипоплазия и извитые ребра) у крыс при введении пероральной дозы 1000 мг/кг/сут (приблизительно в 100 раз выше экспозиции у человека при приеме рекомендованной суточной дозы – 100 мг/сут). Небольшое уменьшение среднего прироста массы за молочный период у обоих полов и увеличение массы тела у самцов после молочного периода наблюдалось у потомства крыс, которым вводили перорально дозу 1000 мг/кг/сут. Однако исследования репродукции у животных не всегда являются прогностическими относительно реакции человеческого организма. У потомства крыс не наблюдалось токсичного влияния препарата на функциональность или поведение.

У беременных самок крыс при пероральном введении ситаглиптина в дозе 1000 мг/кг/сут показатель перехода через плаценту составил приблизительно 43–46% через 2 часа и 80% через 24 часа после введения дозы. У кроликов при пероральном введении ситаглиптина в дозе 125 мг/кг показатель перехода через плаценту составил приблизительно 66% через 2 часа и 30% через 24 часа после приема дозы.

Ситафор Кормление грудью. Ситаглиптин проникает в молоко у лактирующих крыс. Неизвестно, секретируется ли ситаглиптин в человеческое молоко. Поэтому женщины, кормящие грудью, не должны применять препарат Ситафор.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата Ситафор у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения препарата СИТАФОР у пожилых людей (≥65 лет) сравнимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста. Более вероятно, что пожилые пациенты имеют нарушения функции почек; как и в случае других пациентов, при выраженном нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы препарата (см. «Способ применения и дозы, Пациенты с почечной недостаточностью»).

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Ситафор на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, не ожидается отрицательного влияния препарата Ситафор на способность управлять автотранспортом и механизмами.

Монотерапия

Препарат Ситафор показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Комбинация с метформином

Препарат Ситафор также показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином, как начальная терапия или когда лечение только одним препаратом в сочетании с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Комбинация с производными сульфонилмочевины

Препарат Ситафор показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда лечение только одним препаратом в сочетании с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Комбинация с агонистами PPARγ

Препарат Ситафор показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в комбинации с агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), как начальная терапия или когда лечение только одним препаратом в сочетании с диетой и физической нагрузкой не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Комбинация с метформином и производными сульфонилмочевины

Препарат Ситафор показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины, когда двойная терапия этими препаратами, с диетой и физическими нагрузками, не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Комбинация с метформином и агонистами PPARγ

Препарат Ситафор показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля в комбинации с метформином и агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), когда терапия этими двумя препаратами, вместе с диетой и физическими нагрузками, не обеспечивает адекватного контроля гликемии.

Комбинация с инсулином

Препарат Ситафор противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к любому компоненту, входящему в состав препарата (см. «Особые указания и Побочные действия»).

- повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата;

- период беременности и кормления грудью;

- сахарный диабет 1 типа;

- диабетический кетоацидоз;

- дети в возрасте до 18 лет.

В исследованиях взаимодействий с другими препаратами ситаглиптин не демонстрировал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, розиглитазон, глибурид, симвастатин, варфарин и пероральные контрацептивы. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует CYP-изоферменты: CYP3A4, 2C8 или 2C9. Исходя из данных, полученных in vitro, также не ожидается, что ситаглиптин будет ингибировать CYP2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, или индуцировать CYP3A4.

Одновременное многократное применение, 2 раза в сутки, метформина с ситаглиптином не изменяло существенным образом фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с диабетом 2 типа.

Популяционные фармакокинетические анализы были проведены с участием пациентов с диабетом 2 типа. Сопутствующие препараты не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Оценивались препараты, которые часто применяются у пациентов с диабетом 2 типа, включая: препараты, понижающие уровень холестерина (статины, фибраты, эзетимиб), антиагрегантные средства (клопидогрель), антигипертензивные (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Было небольшое увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC, 11%) и среднего значения максимальной концентрации (C_max, 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Такие повышения не рассматривались как клинически значимые. Пациенты, получающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Нет необходимости в коррекции дозы препарата СИТАФОР или дигоксина.

50 мг: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета с коричневым оттенком, с надписью «21» на одной стороне и надписью «N» на другой стороне

100 мг: таблетки круглой формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета с коричневым оттенком, с надписью «22» на одной стороне и надписью «N» на другой стороне

Рекомендованная доза препарата Ситафор составляет 100 мг один раз в сутки при монотерапии или при комбинированном лечении с метформином, препаратами сульфонилмочевины, инсулином (с или без метформина), агонистами PPARγ (т. е. тиазолидиндионом), метформином плюс производные сулфонилмочевины, или метформином плюс агонист PPARγ. Препарат Ситафор можно принимать независимо от приема пищи.

Когда препарат Ситафор применяется в комбинации с производными сульфонилмочевины или с инсулином, снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина может привести к снижению риска возникновения гипогликемии, индуцированной производными сульфонилмочевины или инсулином (см. раздел «Особые указания, Гипогликемия при комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой формой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин, приблизительно соответствующий уровню ≤ 1,7 мг/дл креатинина в сыворотке у мужчин и ≤ 1,5 мг/дл у женщин), коррекции дозировки для препарата СИТАФОР не требуется.

Во время контролированных клинических исследований у здоровых участников однократные дозы препарата Ситафор до 800 мг, в целом, хорошо переносились. Минимальные увеличения интервала QT, не рассматривавшиеся как клинически значимые, наблюдались в одном исследовании при приеме дозы Ситафор 800 мг. Нет опыта применения в клинических исследованиях доз, превышающих 800 мг в сутки. В исследованиях Фазы I при многократном применении препарата не было обнаружено дозозависимых клинических побочных реакций при приеме препарата Ситафор в дозах до 600 мг в сутки в течение периода до 10 дней и дозах по 400 мг в сутки в течение периода до 28 дней.

В случае передозировки необходимо провести стандартные поддерживающие мероприятия, такие как удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического мониторинга (включая ЭКГ), а также назначение поддерживающей терапии, если требуется.

Ситаглиптин слабо диализируется. Только 13,5% дозы выводится из организма в течение 3-4-часового сеанса диализа. Можно рассмотреть вопрос о проведении пролонгированного диализа в случае клинической необходимости. Неизвестно, выводится ли ситаглиптин при проведении перитонеального диализа.