СИТАДИАБ

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Препарат Ситадиаб^® относится к классу пероральных сахароснижающих средств, ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), которые улучшают гликемический контроль путем повышения уровней активных гормонов семейства инкретинов. Гормоны семейства инкретинов, в том числе глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), секретируются в кишечнике в течение суток, а их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью эндогенной физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ). Применение ГПП-1 или ингибиторов ДПП-4 на животных моделях с сахарным диабетом 2-го типа приводило к улучшению чувствительности бета-клеток к глюкозе и стимулированию биосинтеза и секреции инсулина. Отмечалось усиление абсорбции глюкозы при увеличении выработки инсулина. ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Эффекты ГПП-1 и ГИП являются глюкозозависимыми, то есть при низкой концентрации глюкозы в крови стимулирование выброса инсулина и понижение секреции глюкагона под действием ГПП-1 не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку инсулина только в случае, когда уровень глюкозы в крови начинает превышать норму. ГПП-1 не влияет на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. Активность ГПП-1 и ГИП ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов. Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA_1C и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы. Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц. Ситаглиптин является активным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и в терапевтических концентрациях не ингибирует активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9.

Всасывание

У здоровых лиц после перорального приема 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (C_max) в интервале от 1 до 4 часов с момента приема (медиана T_max), средний показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови составляет 8,52 мкмоль/л•ч, C_max – 950 нмоль/л. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием ситаглиптина с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику, препарат Ситадиаб^® может назначаться вне зависимости от приема пищи.

Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Для показателей C_max и C_0-24ч дозозависимость не была установлена (С_max более пропорциональна дозе, тогда как С_0-24ч менее пропорциональна дозе).

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии после внутривенного введения однократной дозы 100 мг ситаглиптина составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, обратимо связывающаяся с плазменными белками, относительно низка и составляет 38%.

Метаболизм

Ситаглиптин выводится главным образом в неизмененном виде почками, а метаболизм является несущественным. Приблизительно 79% ситаглиптина экскретируется в неизмененном виде с мочой. После введения ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного ситаглиптина выводилось в виде его метаболитов. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4, с участием изофермента CYP2C8.

В исследованиях in vitro было показано, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты цитохрома P450 CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19, 2B6 и не индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP1A2.

Выведение

После приема ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 100% введенного ситаглиптина выводилось: 13% через кишечник, 87% почками – в течение одной недели после приема препарата. Конечный период полувыведения ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. При многократном приеме ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется в основном путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом Р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором Р-гликопротеина, не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для транспортеров органических катионов 2-го типа (ОCТ2), транспортеров органических анионов 1-го типа (OAT1) и белковых транспортеров (PEPT1/2). В исследованиях in vitro ситаглиптин не ингибировал OAT3 (IC₅₀ = 160 мкмоль/л) или Р-гликопротеин-опосредованный перенос (до 250 мкмоль/л) при терапевтически значимых плазменных концентрациях. В клинических исследованиях ситаглиптин оказывал небольшое влияние на плазменные концентрации дигоксина, следовательно, ситаглиптин может быть слабым ингибитором Р-гликопротеина.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной как у здоровых лиц, так и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности в сравнении со здоровыми добровольцами было проведено открытое исследование с однократным введением препарата.

Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 1,2 и 1,6 раза соответственно по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (СКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м²). Поскольку это увеличение не является клинически значимым, коррекции дозы у этих пациентов не требуется.

Увеличение AUC ситаглиптина в плазме крови приблизительно в 2 и 4 раза соответственно по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (СКФ от ≥ 30 до < 45 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) (в т. ч. с терминальной стадией хронической болезни почек (ТХБП), нуждающихся в гемодиализе). Ситаглиптин в незначительном количестве выводился при гемодиализе (13,5% от введенной дозы было выведено за 3−4 часовой сеанс диализа, начатого через 4 часа после введения препарата). Для достижения терапевтической концентрации ситаглиптина в плазме крови, сходной с концентрацией у пациентов с нормальной функцией почек, пациентам с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м² рекомендованы более низкие дозы препарата, (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (≤ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Ситадиаб^® не требуется. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (> 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако вследствие того, что ситаглиптин преимущественно выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста. Возраст не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пациентов пожилого возраста (65−80 лет) концентрации ситаглиптина в плазме крови были на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Другие группы пациентов

Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола, расы или индекса массы тела (ИМТ). Эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Режим дозирования

Ситаглиптин применяется в дозе 100 мг один раз в сутки. При одновременном применении препарата Ситадиаб^® с метформином и/или агонистом PPAR-γ режим дозирования метформина и/или агониста PPAR-γ сохраняется.

При комбинированном применении препарата Ситадиаб^® с производными сульфонилмочевины или с инсулином следует рассмотреть вопрос о снижении дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии (см. раздел «Особые указания»).

Если прием препарата Ситадиаб^® был пропущен, следует принять препарат как можно быстрее после того, как пациент вспомнит об этом. Недопустим прием двойной дозы препарата в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходимо контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью при назначении ситаглиптина в комбинации с другими противодиабетическими препаратами.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] от ≥ 60 до < 90 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (СКФ от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1,73 м²) коррекции дозы не требуется.

Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (СКФ от ≥ 30 до < 45 мл/мин/1,73 м²) доза ситаглиптина составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ от ≥ 15 до < 30 мл/мин/1,73 м²) или с ТХБП (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²), нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза ситаглиптина составляет 25 мг один раз в сутки. Лечение препаратом может проводиться независимо от времени проведения процедур диализа.

Доза 50 мг может быть получена делением таблетки препарата Ситадиаб^® 100 мг пополам.

Препарат Ситадиаб^® не имеет дозировки 25 мг. При необходимости применения препарата в этой дозе следует применять другие лекарственные препараты, содержащие ситаглиптин.

Ввиду необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Ситадиаб^® и периодически в процессе лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Препарат Ситадиаб^® не исследовался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности и должен применяться с осторожностью у пациентов этой группы (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Вследствие того, что ситаглиптин преимущественно выводится почками, значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не ожидается.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

Дети

Ситаглиптин не следует применять у детей и подростков от 10 до 17 лет вследствие недостаточной эффективности. Применение ситаглиптина у детей младше 10 лет не изучалось.

Способ применения

Во время контролируемых клинических исследований здоровым добровольцам назначались однократные дозы ситаглиптина до 800 мг. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки. Доза свыше 800 мг не изучалась. В клинических исследованиях многократного приема (I фазы) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином НР при приеме препарата в суточной дозе до 600 мг на протяжении 10 дней и 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки целесообразно проведение стандартных вспомогательных мероприятий (удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также при необходимости назначение симптоматической терапии.

Специальные предупреждения и меры предосторожности

Общие указания

Препарат Ситадиаб^® не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. После отмены ситаглиптина клинические проявления панкреатита обычно исчезают (с/без проведения поддерживающего лечения), однако сообщалось об очень редких случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Ситадиаб^® и других потенциально опасных лекарственных средств. Если диагноз панкреатита был подтвержден, не следует возобновлять прием препарата Ситадиаб^®. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

Гипогликемия при комбинированном применении с другими сахароснижающими препаратами

В клинических исследованиях применения препарата Ситадиаб^® частота возникновения гипогликемии в монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин и/или агонист PPAR-γ), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Гипогликемия отмечалась при комбинированном применении ситаглиптина с инсулином или препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть применение более низких доз производных сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Ситаглиптин выводится почками. Пациентам с СКФ < 45 мл/мин/1,73 м² и с ТХБП, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, для достижения таких же концентраций ситаглиптина в плазме крови, как и у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендовано применение более низких доз препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Необходимо контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью при назначении ситаглиптина в комбинации с другими противодиабетическими препаратами.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Реакции гиперчувствительности включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи, в том числе синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения, а в некоторых случаях – после приема первой дозы препарата. При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо отменить прием препарата Ситадиаб^®, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гипогликемическую терапию.

Буллезный пемфигоид

У пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин, в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида. При подозрении на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Ситадиаб^®.

Натрий

Препарат Ситадиаб^® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Достоверных данных о применении ситаглиптина у беременных женщин нет. В исследованиях на животных при применении высоких доз установлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. По причине отсутствия данных не рекомендуется применять препарат Ситадиаб^® при беременности.

Грудное вскармливание

Данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком у человека нет. В исследованиях на животных показано, что ситаглиптин проникает в молоко. Препарат Ситадиаб^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные исследований на животных не указывают на влияние лечения ситаглиптином на женскую и мужскую фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами

Препарат Ситадиаб^® не влияет или несущественно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о случаях развития головокружения и сонливости.

Влияние других лекарственных средств на ситаглиптин

Клинические данные, приведенные ниже, позволяют предположить, что риск клинически значимых взаимодействий при одновременном назначении лекарственных препаратов низок.

В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4, при участии изофермента CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм посредством изофермента CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в процессе выведения ситаглиптина при тяжелом нарушении функции почек и ТХБП. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и ТХБП. Эффекты мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 при нарушении функции почек в клинических исследованиях не изучались.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом Р-гликопротеина и переносчика органических анионов 3 типа (ОАТ3). OAT3-опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся в условиях in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимых взаимодействий считается низким. Метформин: одновременное применение многократных доз метформина (1000 мг) 2 раза/сут и ситаглиптина (50 мг) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Циклоспорин: проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении внутрь ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина в разовой дозе 600 мг, показатели AUC и С_max ситаглиптина повышались приблизительно на 29% и 68% соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значимые взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина не ожидаются.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные вещества

Дигоксин: ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После одновременного применения дигоксина в дозе 0,25 мг с ситаглиптином в дозе 100 мг ежедневно на протяжении 10 дней, показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался в среднем на 11%, С_max в плазме крови – в среднем на 18%. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако при одновременном применении с ситаглиптином следует контролировать состояние пациентов из-за риска развития токсических эффектов дигоксина.

Состав:

активное вещество: ситаглиптина гидрохлорида моногидрат 113,37 мг (эквивалентно основанию ситаглиптина 100 мг) в каждой таблетке, покрытой пленочной оболочкой;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай II желтый 85F220118 (поливиниловый спирт частично гидролизованный (E1203), титана диоксид (E171), макрогол 4000 / PEG (E1521), тальк (E553b), железа оксид желтый (E172).

Форма выпуска

По 14 таблеток в блистере из белой непрозрачной пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 блистера в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Средства для лечения сахарного диабета, ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Резюме профиля безопасности

Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии гипогликемии при одновременном применении с препаратами сульфонилмочевины (4,7−13,8%) и инсулином (9,6%) (см. раздел «Особые указания»).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем и частотой развития (таблица 1). Частота развития определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций, выявленных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях ситаглиптина в монотерапии и при пострегистрационном наблюдении

*Нежелательные реакции были выявлены в рамках пострегистрационного наблюдения.

†См. раздел «Особые указания».

Описание отдельных нежелательных реакций

Кроме описанных выше, сообщалось о других нежелательных реакциях, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, если они развивались как минимум у 5% и более пациентов, получавших ситаглиптин, в том числе инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Нежелательные реакции, подлежавшие регистрации дополнительно, возникавшие независимо от причинно-следственной связи с применением препарата и чаще у пациентов, принимавших ситаглиптин (частота не достигала уровня 5%, но была более чем на 0,5% выше в группе ситаглиптина, чем в контрольной группе), включали остеоартрит и боли в конечностях.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного препарата важно предоставлять информацию о случаях предполагаемых нежелательных реакций. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях, используя национальную систему отчетности.

Препарат Ситадиаб^® показан для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

в качестве монотерапии

-           пациентам, у которых адекватный гликемический контроль не достигается диетой и физической нагрузкой при наличии противопоказаний к применению метформина или его непереносимости;

в составе комбинированной (двухкомпонентной) пероральной терапии с:

-           метформином, если применение метформина в сочетании с диетой и физической нагрузкой не приводит к адекватному гликемическому контролю;

-           производными сульфонилмочевины, если применение максимальной переносимой дозы производного сульфонилмочевины в сочетании с диетой и физической нагрузкой не приводит к адекватному гликемическому контролю при наличии противопоказаний к применению метформина или его непереносимости;

-           агонистом гамма-рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом – PPAR-γ (тиазолидиндионом), если применение агониста PPAR-γ в сочетании с диетой и физической нагрузкой не приводит к адекватному гликемическому контролю;

в составе комбинированной (трехкомпонентной) пероральной терапии с:

-           с производными сульфонилмочевины и метформином, когда комбинированная терапия двумя из перечисленных препаратов в сочетании с диетой и физической нагрузкой не приводит к адекватному гликемическому контролю;

-           агонистом PPAR-γ и метформином, когда комбинированная терапия двумя из перечисленных препаратов в сочетании с диетой и физической нагрузкой не приводит к адекватному гликемическому контролю.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с надписью “AD3” на одной стороне и риской на другой. Диаметр таблетки около 10,5 мм.