Левемир ФлексПен

Аналог человеческого инсулина длительного действия

• Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный. Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный.

Гипогликемический препарат. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина длительного действия с плоским профилем активности. Производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Профиль действия препарата Левемир® ФлексПен® значительно менее вариабелен по сравнению с инсулин-изофаном и инсулином гларгин. Пролонгированное действие препарата Левемир® ФлексПен® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой цепью. Инсулин детемир по сравнению с инсулин-изофаном к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир® ФлексПен® по сравнению с инсулин-изофаном. Взаимодействует со специфическим рецептором внешней цитоплазматической мембраны клеток и образует инсулин-рецепторный комплекс, стимулирующий внутриклеточные процессы, в т.ч. синтез ряда ключевых ферментов (гексокиназа, пируваткиназа, гликогенсинтетаза). Снижение содержания глюкозы в крови обусловлено повышением ее внутриклеточного транспорта, усилением усвоения тканями, стимуляцией липогенеза, гликогеногенеза, снижением скорости продукции глюкозы печенью. Для доз 0.2-0.4 ЕД/кг 50% максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3-4 ч до 14 ч после введения. Продолжительность действия составляет до 24 ч в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность введения 1 раз/ или 2 После п/к введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введенной дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект). В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина - НbА1с) на фоне терапии препаратом Левемир® ФлексПен®, был сравним с таковым при лечении инсулин-изофаном и инсулином гларгин с низким приростом массы тела.

Всасывание При п/к введении концентрации в сыворотке крови были пропорциональны введенной дозе (Cmax, степень всасывания). Cmax достигается через 6-8 ч после введения. При двукратном ежедневном режиме введения Css достигается после 2-3 введений. Внутрииндивидуальная вариабельность всасывания ниже у препарата Левемир® ФлексПен® по сравнению с другими препаратами базального инсулина. Распределение Средний Vd инсулина детемир (приблизительно 0.1 л/кг) указывает на то, что высокая доля инсулина детемир циркулирует в крови. Результаты исследований связывания белков in vitro и in vivo показывают отсутствие клинически значимых взаимодействий между инсулином детемир и жирными кислотами или другими препаратами, связывающимися с белками. Метаболизм Биотрансформация инсулина детемир сходна с таковой у препаратов человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными. Выведение Терминальный T1/2 после п/к инъекции определяется степенью всасывания из подкожной ткани и составляет 5-7 ч в зависимости от дозы. Фармакокинетика в особых клинических случаях Клинически значимых межполовых различий в фармакокинетике препарата Левемир® ФлексПен® выявлено не было. Фармакокинетические свойства препарата Левемир® ФлексПен® были исследованы у детей (6-12 лет) и подростков (13-17 лет) и сравнены. Различий в фармакокинетических свойствах по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 1 типа не выявлено. Клинически значимых различий в фармакокинетике препарата Левемир® ФлексПен® между пожилыми и молодыми пациентами, или между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами, не выявлено. Данные доклинических исследований по безопасности Исследования in vitro, в человеческой клеточной линии, включая исследования по связыванию с рецепторами инсулина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста), показали, что инсулин детемир имеет низкое сродство к обоим рецепторам и мало влияет на рост клеток по сравнению с человеческим инсулином. Доклинические данные, основанные на обычных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека.

В отличие от других инсулинов, интенсивная терапия препаратом Левемир® ФлексПен® не приводит к увеличению массы тела. Меньший по сравнению с другими инсулинами риск ночной гипогликемии позволяет более интенсивно проводить подбор дозы с целью достижения целевого уровня глюкозы крови. Левемир® ФлексПен® обеспечивает лучший гликемический контроль (на основании измерения глюкозы плазмы натощак) по сравнению с применением инсулин-изофаном. Недостаточная доза препарата или прекращение лечения, особенно при сахарном диабете 1 типа, может приводить к развитию гипергликемии или диабетического кетоацидоза. Как правило, первые симптомы гипергликемии появляются постепенно, в течение нескольких часов или дней. К этим симптомам относятся жажда, учащенное мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При сахарном диабете 1 типа без соответствующего лечения гипергликемия приводит к развитию диабетического кетоацидоза и может привести к смерти. Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине. Пропуск приема пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут приводить к гипогликемии. После компенсации углеводного обмена, например, при интенсифицированной инсулинотерапии, у пациентов могут измениться типичные для них симптомы-предвестники гипогликемии, о чем больные должны быть проинформированы. Обычные симптомы-предвестники могут исчезать при длительном течении сахарного диабета. Сопутствующие заболевания, особенно инфекционные и сопровождающиеся лихорадкой, обычно повышают потребность организма в инсулине. Перевод больного на новый тип или препарат инсулина другого производителя должен происходить под строгим врачебным контролем. При изменении концентрации, производителя, типа, вида (животный, человеческий, аналоги человеческого инсулина) и/или метода его производства (генно-инженерный или инсулин животного происхождения) может потребоваться коррекция дозы. Пациенты, переходящие на лечение препаратом Левемир® ФлексПен®, могут нуждаться в изменении дозы по сравнению с дозами ранее применявшихся препаратов инсулина. Необходимость в коррекции дозы может возникнуть уже после введения первой дозы или в течение первых нескольких недель или месяцев. Как и при лечении другими препаратами инсулина, могут развиваться реакции в местах введения, что проявляется болью, зудом, крапивницей, припухлостью, воспалением. Изменение места инъекции в одной и той же анатомической области может уменьшить симптомы, либо предотвратить развитие реакции. Реакции обычно исчезают в течение от нескольких дней до нескольких недель. В редких случаях реакции в местах введения требуют прекращения лечения. Левемир® ФлексПен® не следует вводить в/в, т.к. это может привести к тяжелой гипогликемии. Всасывание при в/м введении происходит быстрее и в большей степени по сравнению с п/к введением.

• 1 мл 1 шприц-ручка инсулин детемир 100 ЕД* 300 ЕД* Вспомогательные вещества: глицерол, фенол, метакрезол, цинка ацетат, натрия хлорид, натрия дигидрофосфата дигидрат, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода д/и. * 1 ЕД содержит 142 мкг бессолевого инсулина детемир, что соответствует 1 ед. человеческого инсулина (МЕ). инсулин детемир 100 ЕД* Вспомогательные вещества: глицерол, фенол, метакрезол, цинка ацетат, натрия хлорид, натрия дигидрофосфата дигидрат, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода д/и. * 1 ЕД содержит 142 мкг бессолевого инсулина детемир, что соответствует 1 ед. человеческого инсулина (МЕ

• 100 ЕД/мл

• Побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, применяющих Левемир® ФлексПен®, являются в основном дозозависимыми и развиваются вследствие фармакологического эффекта инсулина. Наиболее частым побочным эффектом является гипогликемия, которая развивается при введении слишком высокой дозы препарата относительно потребности организма в инсулине. Из клинических исследований известно, что тяжелые гипогликемии, определяемые как потребность во вмешательстве третьих лиц, развиваются приблизительно у 6% пациентов, получающих Левемир® ФлексПен®. Реакции в местах введения могут наблюдаться чаще при лечении препаратом Левемир® ФлексПен®, нежели при введении человеческого инсулина. Эти реакции включают покраснение, воспаление, кровоподтеки, припухлость и зуд в месте инъекции. Большинство реакций в местах введения незначительны и носят временный характер, т.е. исчезают при продолжении лечения в течение от нескольких дней до нескольких недель. Доля пациентов, получающих лечение препаратом Левемир® ФлексПен®, у которых ожидается развитие побочных эффектов, оценивается как 12%. Частота развития побочных эффектов, которые по общей оценке относятся к препарату Левемир® ФлексПен®, во время клинических исследований, представлена ниже. Побочные реакции, связанные с влиянием на углеводный обмен: часто (>1/100,

Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, ингибиторы карбоангидразы, неселективные бета-адреноблокаторы, бромокриптин, сульфонамиды, анаболические стероиды, тетрациклины, клофибрат, кетоконазол, мебендазол, пиридоксин, теофиллин, циклофосфамид, фенфлурамин, препараты лития, препараты, содержащие этанол. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют пероральные контрацептивы, ГКС, йодосодержащие тиреоидные гормоны, соматотропин, тиазидные диуретики, гепарин, трициклические антидепрессанты, симпатомиметики, даназол, клонидин, блокаторы медленных кальциевых каналов, диазоксид, морфин, фенитоин, никотин. Под влиянием резерпина и салицилатов возможно как ослабление, так и усиление действия препарата. Октреотид, ланреотид способны как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине. Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии и задерживать восстановление после гипогликемии.

Хранить в холоде (t 2 - 5)

хранить при комнатной температуре 15-25 градусов

беречь от детей

легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу, сахар или богатые углеводами продукты питания. Поэтому больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахар, сладости, печенье или сладкий фруктовый сок.

Раствор для подкожного введения 100 ЕД/мл. По 3 мл препарата в картриджи из стекла. Картридж запаян в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 5 пластиковых мультидозовых одноразовых шприц-ручек для многократных инъекций вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Механизм действия

Препарат Левемир® производится методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae. Является растворимым базальным аналогом человеческого инсулина пролонгированного действия с плоским профилем действия.

Профиль действия инсулина детемир значительно менее вариабелен по сравнению с инсулином-изофан и инсулином гларгин (AUCgir, o-24h для инсулина детемир составляет 0,074, 0.466- для инсулина-изофан и 0,231- для инсулина гларгин; GIRmax для инсулина детемир составляет 0,053, 0,209- для инсулина-изофан и 0.130 для инсулина гларгин).

Пролонгированное действие препарата Левемир® обусловлено выраженной самоассоциацией молекул инсулина детемир в месте инъекции и связыванием молекул препарата с альбумином посредством соединения с боковой жирнокислотной цепью. Инсулин детемир по сравнению с инсулином-изофан к периферическим тканям-мишеням поступает медленнее. Эти комбинированные механизмы замедленного распределения обеспечивают более воспроизводимый профиль абсорбции и действия препарата Левемир® по сравнению с инсулином-изофан.

Продолжительность действия составляет до 24 часов в зависимости от дозы, что обеспечивает возможность однократного и двукратного ежедневного введения. При двукратном введении равновесная концентрация препарата достигается после введения 2-3 доз препарата. Для доз 0,2 - 0,4 ЕД/кг 50% максимальный эффект препарата наступает в интервале от 3-4 часов до 14 часов после введения.

После подкожного введения наблюдался фармакодинамический ответ, пропорциональный введённой дозе (максимальный эффект, продолжительность действия, общий эффект).

В длительных исследованиях были продемонстрированы низкие показатели вариабельности концентрации глюкозы плазмы натощак день ото дня при лечении пациентов препаратом Левемир® в отличие от инсулина-изофан.

В длительных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших терапию базальным инсулином в комбинации с пероральными гипогликемическими препаратами, было продемонстрировано, что гликемический контроль (по показателю гликозилированного гемоглобина - HbAic) на фоне терапии препаратом Левемир®, был сравним с таковым при лечении инсулином-изофан и инсулином гларгин и сопровождался низким приростом массы тела.

В исследованиях применение комбинированной терапии препарата Левемир® и пероральных гипогликемических препаратов привело к снижению риска развития лёгкой ночной гипогликемии на 61-65% в отличие от инсулина-изофан.

Было проведено открытое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигших целевых показателей гликемии на фоне терапии пероральными гипогликемическими препаратами. Исследование началось с 12-недельного подготовительного периода, во время которого пациенты получали комбинированную терапию лираглутидом в сочетании с метформином, и на фоне которой 61% пациентов достигли показателя HbAic 6 месяцев) с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа показатель концентрации глюкозы в плазме крови натощак был лучше на фоне лечения препаратом Левемир® по сравнению с инсулином-изофан, назначаемым в базис/болюсной терапии. Гликемический контроль (НЬА|С) на фоне терапии препаратом Левемир® был сравним с таковым при лечении инсулином-изофан, но с более низким риском развития ночной гипогликемии и отсутствием увеличения массы тела на фоне применения препарата Левемир®.

Результаты клинических исследований по оценке базис-болюсного режима инсулиногерапии, свидетельствуют о сопоставимой частоте развития гипогликемий в целом на фоне терапии препаратом Левемир® и инсулином-изофан. Анализ развития ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 1 типа продемонстрировал значительно более низкую частоту развития лёгких ночных гипогликемий на фоне применения препарата Левемир® (когда пациент самостоятельно может устранить состояние гипогликемии, и когда гипогликемия подтверждена результатом измерения концентрации глюкозы в капиллярной крови менее 2.8 ммоль/л или результатом измерения концентрации глюкозы в плазме крови менее 3,1 ммоль/л), по сравнению с таковой при применении инсулина-изофан; при этом, между двумя исследуемыми препаратами не выявлено различий по частоте наступления эпизодов лёгких ночных гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Профиль ночной гликемии является более плоским и ровным у препарата Левемир® по сравнению с инсулином-изофан, что отражается в более низком риске развития ночной гипогликемии.

При применении препарата Левемир® наблюдалась выработка антител. Однако этот факт никак не влияет на гликемический контроль.

Беременность

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования, включающего 310 беременных женщин с сахарным диабетом 1 типа, проводилась оценка эффективности и безопасности препарата Левемир® в базис-болюсном режиме терапии (152 пациентки), по сравнению с инсулином-изофан (158 пациенток), в комбинации с инсулином аспарт, применяемым в качестве прандиального инсулина.

Результаты исследования показали, что у пациенток, получавших препарат Левемир®, отмечено схожее, по сравнению с группой, получающей инсулин-изофан. снижение показателя НЬА|С на 36 неделе беременности. Группа пациенток, получавших терапию препаратом Левемир®, и группа, получавшая терапию инсулином-изофан. на протяжении всего периода беременности демонстрировали сходство по общему профилю НЬА|С. Целевой уровень HbAic
Концентрация глюкозы натощак на сроках беременности 24 и 36 недель была статистически значимо ниже в той группе женщин, которая иринимата препарат Левемир®, по сравнению с группой, получавшей терапию инсулином-изофан.

В течение всего периода беременности не было выявлено статистически значимых различий между пациентками, получавшими препарат Левемир® и инсулин-изофан, по частоте развития эпизодов гипогликемий.

Обе группы беременных женщин, получавшие лечение препаратом Левемир® и инсулином-изофан, продемонстрировав аналогичные результаты по частоте наступления у них нежелательных явлений в течение всего периода беременности; однако выявлено, что в количественном отношении частота наступления серьёзных нежелательных явлений у пациенток в течение всего срока беременности (61 (40%) против 49 (31%)), у детей в течение периода внутриутробного развития и после рождения (36 (24%) против 32 (20%)) была выше в группе лечения препаратом Левемир® по сравнению с группой терапии инсулином-изофан.

Количество живорождённых детей от матерей, которые забеременели уже после того, как были рандомизированы в терапевтические группы для получения лечения одним из исследуемых препаратов, составило 50 (83%) в группе лечения препаратом Левемир® и 55 (89%) в группе лечения инсулином-изофан.

Количество детей, родившихся с врождёнными пороками развития, составило 4 (5%) в группе лечения препаратом Левемир® и 11 (7%) в группе лечения инсулином-изофан. Из них серьёзные врождённые пороки развития отмечены у 3 (4%) детей в группе лечения препаратом Левемир® и 3 (2%) в группе лечения инсулином-изофан.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Левемир® у детей была изучена в ходе клинических исследований с участием в общей сложности 1045 детей и подростков в возрасте старше одного года с сахарным диабетом 1 типа.

Результаты этих исследований продемонстрировали, что гликемический контроль (НЬА[С) на фоне терапии препаратом Левемир® был сравним с таковым при лечении инсулином-изофан и инсулином деглудек, при их назначении в базис-болюсной терапии, с пределом не меньшей эффективности 0,4%. В исследовании, в котором сравнивали препарат Левемир® и инсулин деглудек, для препарата Левемир® частота возникновения эпизодов гипергликемии с кетозом была значительно выше: 1,09 и 0.68 эпизодов на пациенто-год экспозиции, соответственно.

Была отмечена более низкая частота развития ночной гипогликемии (на основании значений концентрации глюкозы в плазме, измеренных пациентами самостоятельно) и отсутствие прироста массы тела (стандартное отклонение для массы тела, скорректированной в соответствии с полом и возрастом пациента) на фоне лечения инсулином детемир, по сравнению с инсулином-изофан.

Образование антител на фоне долговременного лечения препаратом Левемир® оценивали в исследовании, включавшем детей в возрасте старше 2 лет. Полученные в ходе исследования результаты свидетельствуют о том, что в течение первого года лечения на фоне приёма препарата Левемир® произошло увеличение титра антител к инсулину детемир; однако к концу второго года лечения титр антител к препарату Левемир® снизился у пациентов до показателя, незначительно превышающего исходный на момент начала терапии препаратом Левемир®. Таким образом, доказано, что образование антител у пациентов с сахарным диабетом на фоне лечения препаратом Левемир® не оказывает отрицательного влияния на гликемический контроль и дозу инсулина детемир.

Данные по эффективности и безопасности у подростков с сахарным диабетом 2 типа были экстраполированы на основе данных, полученных для детей, подростков и взрослых с сахарным диабетом 1 типа и взрослых с сахарным диабетом 2 типа. Полученные результаты обосновывают применение препарата Левемир® у подростков с сахарным диабетом 2 типа.

рецептурные