ЗОКЛАСТ раствор 100 мл 5 мг/100 мл

Состав:

Активное вещество: золедроновая кислота в пересчете на безводную - 0,05 г

Вспомогательные вещества: маннитол – 49,5 г; натрия цитрата дигидрат – 0,3 г;

Раствор для инфузий 5 мг/100 мл во флаконах из стекла медицинского по 100 мл, по одному флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Механизм действия

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат. Действует преимущественно на кость, воздействуя преимущественно на остеокласты, в виде подавления их активности, и в последующем на резорбцию костной ткани.

Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Зокласт (золендроновая кислота) не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

После в/в введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в кости и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ремоделирования костной ткани.

Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия. Продолжительный период действия определяется высоким аффинитетом к активному центру ФПС и выраженным сродством к минерализованной костной ткани.

За исключением высокого антирезорбтивного действия, влияние золедроновой кислоты на костную ткань сходно с таковым для других бисфосфонатов.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.

In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.

In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.

Всасывание и распределение:

Фармакокинетические параметры не зависят от дозы.

После начала инфузии концентрация золедроновой кислоты в плазме быстро увеличивается, достигая C_max в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от C_maxдо повторной инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение из системной циркуляции с T_1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T_1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.

Метаболизм и выведение:

Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

С калом выводится менее 3%.

Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.

Костной резорбции ингибитор, бисфосфонат.

Раствор для инфузий

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), а также включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия, нечасто - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита; частота неизвестна - дегидратация (развивающаяся вследствие постинфузионных явлений, таких как лихорадка, рвота и диарея), гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, редко - спутанность сознания.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, тревога.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, боль в глазах, редко - увеит, эписклерит, ирит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто- повышение АД, внезапное покраснение лица; нечасто - выраженное снижение АД (у пациентов с факторами риска).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, гипергидроз, кожный зуд, повышенная потливость.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; нечасто - диспепсия, боль в верхних отделах живота, боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, эзофагит, стоматит.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в костях, боль в спине и конечностях; нечасто - боль в области шеи, скованность в мышцах, отек в области суставов, мышечные судороги, боль в области грудной клетки костно-мышечного происхождения, костно-мышечная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

Со стороны мочевыделительной системы: повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины в крови, поллакиурия, протеинурия, нечасто-острая почечная недостаточность.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивницу.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местная реакция в области введения: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); нечасто - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела. При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). В очень редких случаях, снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Препарат, содержащий золедроновую кислоту, следует применять строго по показаниям для соответствующей лекарственной формы.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе); при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.

Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.

Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

·         Постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);

·         профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;

·         остеопороз у мужчин; профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС; профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);

·         костная болезнь Педжета.

·         повышенная чувствительность к золедроновой кислоте или любому другому      компоненту препарата или к любым бисфосфонатам;

·         тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;

·         нарушения функции почек тяжелой степени (КК < 35 мл/мин);

·         беременность;

·         период грудного вскармливания;

·         детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены);

С осторожностью

·         у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести;

·         у пациентов в состоянии тяжелой дегидратации;

·         у пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями и химиотерапией в анамнезе;

·         у пациентов с полным или неполным сочетанием бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или

других НПВП (в т.ч. в анамнезе);

·         у пациентов с выраженной печеночной недостаточностью (нет данных по применению);

·         при одновременном применении с препаратами, способными оказывать значимое влияние на функцию почек (например, с антибиотиками-аминогликозидами или диуретическими средствами, вызывающими дегидратацию).

Если у пациента одно из перечисленных заболеваний (состояний) перед приемом препарата, следует обязательно проконсультироваться с врачом.

При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием, повышается риск ухудшения функции почек.

Прозрачный, бесцветный раствор.

Препарат вводят в виде внутривенных инфузий.

Введение препарата следует проводить с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин.

Перед введением препарата Зокласт следует обеспечить адекватную гидратацию организма. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет), а также для пациентов, получающих терапию диуретическими средствами.

Для лечения постменопаузного остеопороза у женщин и остеопороза у мужчин рекомендуемая доза препарата Зокласт составляет 5 мг внутривенно (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости рекомендуемая доза препарата Зокласт составляет 5 мг внутривенно (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) 1 раз в год.

Пациентам с недавним (до 90 дней) переломом проксимального отдела бедренной кости рекомендуется за 2 недели до первой инфузии препарата Зокласт принять однократно витамин D в высокой дозе (от 50 000 до 125 000 ME перорально или в/м). При однократном применении препарата Зокласт пациентам рекомендуется в течение 14 дней до инфузии ежедневно принимать внутрь препараты кальция (1000 мг/сут) и витамина D (800 ME/сут). После инфузии препарата Зокласт в течение года пациентам также следует принимать препараты кальция и витамина D.

Для профилактики последующих переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости первую инфузию препарата следует проводить через 2 и более недель после операции.

Для лечения остеопороза, вызванного применением ГКС, рекомендуемая доза препарата Зокласт составляет 5 мг внутривенно (содержимое 1 флакона препарата - 100 мл раствора) 1 раз в год. При недостаточном потреблении кальция и витамина D с пищей следует дополнительно применять препараты кальция и витамина D.

Для профилактики постменопаузного остеопороза рекомендуемая доза препарата Зокласт составляет 5 мг внутривенно (содержимое одного флакона препарата - 100 мл раствора) 1 раз в 2 года.

Для принятия решения о необходимости проведения повторной инфузии следует ежегодно проводить оценку риска возникновения переломов и оценку клинического ответа на терапию.

Для профилактики постменопаузного остеопороза очень важно достаточное поступление в организм кальция и витамина D. В случае их недостаточного потребления с пищей рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция и витамина D.

Для лечения костной болезни Педжета рекомендуется однократное внутривенное введение препарата Зокласт в дозе 5 мг. Костная болезнь Педжета характеризуется высокой активностью обмена в костной ткани. Вследствие быстрого наступления эффекта в отношении костного обмена, после применения препарата Зокласт, в течение первых 10 дней после инфузии, возможно развитие преходящей гипокальциемии. На фоне применения препарата Зокласт рекомендуется прием достаточной дозы витамина D. В добавление к этому строго рекомендуется принимать адекватную дозу кальция (не менее чем по 500 мг элементарного кальция 2 раза/сут) как минимум в течение первых 10 дней после введения препарата Зокласт.

Повторное лечение препаратом Зокласт костной болезни Педжета. Следующая инфузия препарата Зокласт может быть проведена не ранее, чем через 12 месяцев после первой.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность терапии препаратом при долгосрочном применении не определена. У всех пациентов, получающих препарат, периодически следует проводить оценку ответа на терапию и необходимости дальнейшего продолжения лечения с учетом терапевтического эффекта, риска переломов и сопутствующих заболеваний.

У пациентов с низким риском переломов следует рассмотреть возможность отмены препарата после первых трех лет его применения, в то же время у пациентов с высоким риском следует рассмотреть возможность продолжения регулярной терапии. У прекративших лечение пациентов следует проводить повторную оценку риска переломов 1 раз в 2-3 года и при необходимости возобновлять лечение.

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии гиперкальциемии индуцированной злокачественными опухолями, у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл/мин не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)

Коррекции дозы препарата не требуется, т.к. биодоступность, распределение и выведение золедроновой кислоты у пациентов разного возраста имеют сходный характер.

Указания по использованию препарата

При подготовке и проведении инфузий следует соблюдать правила асептики.

До введения препарата Зокласт следует визуально оценить качество и цвет раствора. Препарат нельзя использовать при изменении цвета или появлении не растворившихся видимых частиц.

Препарат Зокласт не следует смешивать или вводить вместе с какими-либо другими препаратами. Нельзя допускать контакта препарата Зокласт с какими-либо растворами, содержащими кальций или любые другие двухвалентные катионы.

Для введения препарата всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Неиспользованный раствор препарата Зокласт, оставшийся во флаконе, применять нельзя.

Раствор препарата Зокласт желательно использовать непосредственно после вскрытия флакона. Неиспользованный сразу раствор можно хранить в холодильнике при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч. В случае если раствор охлажден, перед введением его следует выдержать в помещении до достижения им комнатной температуры.

Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови). Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

24