Актилизе

• — тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в первые 6 ч после развития симптомов (90-минутный /ускоренный/ режим дозирования); — тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда в период от 6 до 12 ч после развития симптомов (3-часовой режим дозирования); — тромболитическая терапия острой массивной тромбоэмболии легочной артерии, сопровождающейся нестабильной гемодинамикой. Диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно (например, ангиографией легочной артерии или неинвазивными методами, например, томографией легких). Клинические исследования в отношении смертности и отдаленных результатов лечения легочной эмболии не проводились; — тромболитическая терапия острого ишемического инсульта (показана только в том случае, если назначается в течение 3 ч после развития симптомов инсульта, и если исключено внутричерепное кровоизлияние /геморрагический инсульт/ с помощью соответствующих методов визуализации, например, компьютерной томографией головного мозга).

• — геморрагический диатез; — значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 мес; — одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например, варфарина (МНО >1.3); — заболевания ЦНС в анамнезе (в т.ч. новообразования, аневризма); — хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге; — внутричерепное (в т.ч. субарахноидальное) кровоизлияния в настоящее время или в анамнезе; — подозрение на геморрагический инсульт; — тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия; — обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма в течение предыдущих 10 дней (включая любую травму в сочетании с данным острым инфарктом миокарда); — недавно перенесенная черепно-мозговая травма; — длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин); — роды в течение предыдущих 10 дней; — недавно произведенная пункция несжимаемых кровеносных сосудов (например, подключичная или яремная вена);

Активным ингредиентом АКТИЛИЗЕ является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60% через 4 часа, который обычно восстанавливается до 80% через 24 часа. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20% и 35% соответственно через 4 часа, а затем снова увеличиваются до более чем 80% через 24 часа. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

В исследовании (GUSTO), включавшем более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда, введение 100 мг АКТИЛИЗЕ в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6,3%) по сравнению с введением стрептокиназы (1,5 млн. единиц в течение 60 минут) и гепарина подкожно или внутривенно (7,3%). У пациентов, для лечения которых применялось АКТИЛИЗЕ, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 минут, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 минут и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

30-дневный уровень смертности был ниже в группе, получавшей тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитики.

Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы снижается. Общая функция желудочков, а так же регионарное движение стенки нарушаются меньше по сравнению с пациентами, которым не вводились тромболитики.

Инфаркт миокарда

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE), в котором 100 мг алтеплазы вводилось в течение 3 часов в период 6-12 часов после появления симптомов, наблюдалось уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. В случаях с явными симптомами инфаркта миокарда лечение, начатое в течение до 24 часов после появления симптомов, может быть эффективным.

Эмболия легочной артерии

У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия АКТИЛИЗЕ приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в легочной артерии. Данных о смертности нет.

Острый инфаркт мозга

В двух исследованиях в США (NINDS A/B) у существенно большего количества пациентов наблюдался благоприятный исход при применении алтеплазы по сравнению с плацебо (отсутствие или минимальная недееспособность). Эти результаты были подтверждены в исследовании ECASS III (см. абзац ниже), после того как два европейских исследования и дополнительное исследование в США не продемонстрировали соответствующие результаты в условиях, существенно отличающихся от действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства в ЕС.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось в Европе с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3-4,5 часового терапевтического окна. Применение лекарственного средства в исследовании ECASS III соответствовало европейской краткой характеристике АКТИЛИЗЕ по показанию для инфаркта мозга, за исключением верхнего диапазона терапевтического окна, т.е. 4,5 часа. Первичная конечная точка – недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0-1) или неблагоприятный (mRS 2-6) исход. Всего был рандомизирован 821 пациент (418 алтеплаза/403 плацебо). В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52,4%) по сравнению с плацебо (45,2%; отношение шансов: 1,34; 95%-доверительный интервал: 1,02-1,76; p=0,038). Количество случаев внутричерепных кровоизлияний/тяжелых внутричерепных кровоизлияний было больше в группе алтеплазы по сравнению с группой плацебо (внутричерепные кровоизлияния – 27,0% по сравнению с 17,6%; p =0,0012; тяжелые внутричерепные кровоизлияния согласно определению ECASS III – 2,4% по сравнению с 0,2%; р=0,008). Уровень смертности был низким и достоверно не различался между группами алтеплазы (7,7%) и плацебо (8,4%; p=0,681). Результаты подгруппы в исследовании ECASS III подтверждают, что более длительное время до начала лечения увеличивает риск смерти и симптомных внутричерепных кровоизлияний. Результаты исследования ECASS III свидетельствуют о положительной чистой клинической пользе применения АКТИЛИЗЕ рамках 3-4,5 часового терапевтического окна, в то же время суммарный анализ данных демонстрирует, что при введении после 4,5 часов чистая клиническая польза применения алтеплазы уже отрицательна.

Безопасность и эффективность терапии АКТИЛИЗЕ при введении препарата в течение 4,5 часов с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии оценивались согласно данным продолжающегося регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В данном исследовании результаты по безопасности 21566 пациентов, которым препарат вводился в течение 0-3 часов, сравнивались с результатами 2376 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3-4,5 часа после начала острого инфаркта мозга. Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению SITS-MOST) было выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3-4,5 часов (2,2%), по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 часа (1,7%). Уровень смертности через 3 месяца был сопоставим при введении препарата в течение терапевтического окна 3-4,5 часа (12,0%) и при введении в течение терапевтического окна 0-3 часа (12,3%) при нескорректированном отношении шансов 0,97 (95% CI: 0,84-1,13; p=0,70), а при скорректированном – 1,26 (95% CI: 1,07-1,49; p=0,005). Данные наблюдений SITS подтверждают вывод клинических исследований о том, что время введения препарата с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии является важным, прогнозирующим результат терапии алтеплазой фактором.

• Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением Актилизе®, является кровотечение (>1/100, ? 1/10: массивные кровотечения; >1/10: любые кровотечения), приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина. Возможно развитие кровотечения в любой части или полости тела, которое может привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти. Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории: — наружное кровотечение (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов); — внутренние кровотечения в любой части или полости тела. С внутричерепными кровотечениями могут быть связаны следующие неврологические симптомы: сонливость, афазия, гемипарез, судороги. Случай эмболизации кристаллами холестерина, не наблюдавшейся в популяции пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, основывается на отдельном сообщении. В сравнении с исследованиями при инфаркте миокарда число пациентов с эмболией легочной артерии и инсультом, которые участвовали в клинических исследованиях (в пределах 0-3 ч от момента возникновения симптомов этих заболеваний), было очень небольшим. Поэтому небольшие числовые различия, отмеченные при сравнении с данными, полученными при инфаркте миокарда, были, скорее всего, следствием небольшого объема выборки.

К настоящему времени опыт применения Актилизе^® у детей ограничен.

Беременность

Данные о применении АКТИЛИЗЕ у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях при применении алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, зарегистрировано появление незрелости плода и/или эмбриотоксического эффекта, которые были вторичными по отношению к известной фармакологической активности препарата. Считается, что алтеплаза не проявляет тератогенного действия.

В случае острого, угрожающего жизни заболевания необходимо оценить пользу при применении препарата по отношению к потенциальному риску.

Период грудного вскармливания

Данные о возможности выведения алтеплазы с грудным молоком у человека отсутствуют.

Фертильность

Клинических данных о влиянии АКТИЛИЗЕ на фертильность нет. Доклинические исследования указывают на отсутствие нежелательного влияния алтеплазы на фертильность.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.

• 50 мг

• Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1) - коробки картонные

По рецепту.

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

вспомогательные вещества: L-аргинин, фосфорная кислота, полисорбат 80; Растворитель: стерильная вода для инъекций.

Фибринолитическое средство

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мг или 50 мг во флаконах в комплекте с растворителем (стерильная вода для инъекций во флаконах 20 мл или 50 мл) и инструкцией по медицинскому применению в упаковке №1.

В упаковку лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мг и растворитель (стерильная вода для инъекций во флаконах 20 мл) входит канюля.

Самой частой нежелательной реакцией, связанной с применением АКТИЛИЗЕ, является кровотечение в различных формах, приводящее к снижению показателей гематокрита и/или гемоглобина.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по системно-органным классам и частоте возникновения. Группирование по частоте произведено согласно следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

За исключением внутричерепных кровотечений как побочного эффекта при инфаркте мозга и реперфузионных аритмий при инфаркте миокарда, не существует медицинских причин предполагать, что качественный и количественный профиль побочных эффектов АКТИЛИЗЕ при эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга отличается от профиля побочных эффектов при инфаркте миокарда.

Кровотечение

Нарушения со стороны иммунной системы*

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны сердца**

Нарушения со стороны сосудов

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Хирургические и терапевтические манипуляции

*Нарушения со стороны иммунной системы

В редких случаях наблюдалось транзиторное образование антител к АКТИЛИЗЕ (в низких титрах), но клиническая значимость этого не установлена.

**Нарушения со стороны сердца

Как и в случае применения других тромболитических средств, события, описанные выше в соответствующем разделе, были представлены как осложнении инфаркта миокарда и/или тромболитической терапии. Эти нарушения со стороны сердца могут быть опасными для жизни и могут привести к смерти.

*** Расчет частоты

Указанные нежелательные реакции наблюдались в постмаркетинговый период применения. С 95% вероятностью категория частоты является не чаще, чем «редко», но может быть и ниже. Точная оценка частоты не представляется возможной, поскольку нежелательная реакция на лекарственный препарат не зарегистрирована в клинических испытаниях с базой данных, полученной от 8299 пациентов.

Смерть и стойкая нетрудоспособность сообщается для пациентов, перенесших инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие эпизоды серьезных кровоизлияний.

Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда

•       90-минутный (ускоренный) режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;

•       3-часовой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов в случае подтверждения диагноза.

Доказано, что при остром инфаркте миокарда АКТИЛИЗЕ снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.

Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой

Данный диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.

Данных о положительном воздействии на смертность и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет.

Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга

Лечение должно быть начато как можно раньше в течение 4,5 часов после развития симптомов инфаркта мозга и исключения внутримозгового кровоизлияния с помощью соответствующих методов визуализации (например, компьютерной томографии головного мозга или другого метода диагностической визуализации, позволяющего обнаружить кровотечение). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде белой или бледно-желтой массы.

Вспомогательные вещества: L-аргинин - 1742 мг, фосфорная кислота - 536 мг, полисорбат 80 - 5 мг, гентамицин - остаточные следы (используется в процессе производства).

Растворитель: вода д/и - 50 мл.

Флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) - коробки картонные.