ЭНЦЕЛАД

Всасывание

При однократном и повторном приёме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

После приёма внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения максимальной концентрации в крови (C_max) неизмененного клопидогрела достигаются примерно через 45 минут и составляет примерно 2,2-2,5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый – через гидролиз с помощью эстераз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, в также некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приёма в нагрузочной дозе 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приёма поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. C_max достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 часов после приёма внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками с мочой и приблизительно 46% выводится через кишечник с калом. После однократного приёма внутрь в дозе в 75 мг период полувыведения (T½) клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приёма и приёма повторных доз клопидогрела (T½) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После приёма клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) концентрация основного метаболита в плазме ниже, чем у пациентов с заболеваниями почек средней тяжести (клиренс креатинина (КК) от 30 до 60 мл/мин) и здоровых лиц. Хотя ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У больных циррозом печени приём клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился, C_max клопидогрела, как после приёма однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т. ч. и скрытого.

При планируемых хирургических вмешательствах и при отсутствии необходимости антитромбоцитарного эффекта курс лечения клопидогрелом следует прекратить за
5-7 дней до операции.

Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приёма любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приёме клопидогрела.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Применение клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее
7 дней (т. к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Каждая таблетка содержит:

активное вещество

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, тальк (очищенный), стеарат магния.

состав оболочки: опадрай розовый (03B54040), изопропиловый спирт, дихлорметан (хлористый метилен).

Доза зависит от тяжести заболевания, состояния организма, возраста, веса и функции печени и почек у пациента.

Внутрь, независимо от приёма пищи, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз/сут.

Длительность курсов лечения и частота их проведения определяется индивидуально (характером заболевания и достигнутым терапевтическим эффектом).

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

При инфаркте миокарда, ишемическом инсульте или диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий препарат Энцелад рекомендуют принимать по 1 таблетке (75 мг) 1 раз/сут.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильной стенокардии или инфаркте миокарда без зубца Q) лечение препаратом Энцелад должно быть начато с однократного приёма нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжено приёмом в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения при этом показании официально не определена. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность применения клопидогрела до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии препарат Энцелад назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут, начиная с нагрузочной дозы, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов старше 75 лет лечение препаратом Энцелад должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность комбинированной терапии клопидогрелом и ацетилсалициловой кислоты длительностью более 4 недель у таких пациентов не изучалась.

При фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) препарат Энцелад назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. В комбинации с клопидогрелом следует начать и затем продолжить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-100 мг/сут.

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата Энцелад, а затем следующую дозу принимать в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то необходимо принять следующую дозу в обычное время; при этом не следует удваивать дозу.

Способ применения и дозы в особых клинических случаях

Взрослые и пациенты пожилого возраста с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Применение препарата Энцелад в более высоких дозах (нагрузочная доза 600 мг, затем 150 мг 1 раз/сут) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 приводит к усилению антиагрегантного действия клопидогрела. Однако в клинических исследованиях по изучению клинических исходов не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела у пациентов со сниженным метаболизмом вследствие генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения не выявлено. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

У больных с почечной/печеночной недостаточностью дозировку следует откорректировать в зависимости от степени поражения (см. «Фармакокинетика в особых клинических случаях»).

Классификация частоты возникновения побочных эффектов (ВОЗ): очень часто >1/10; часто от >1/100 до <1/10; нечасто от >1/1000 до <1/100; редко от >1/10000 до <1/1000; очень редко от <1/10000, включая отдельные сообщения.

Аллергические реакции: очень редко – ангионевротический отек, экзема, сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; нечасто – сыпь, кожный зуд; частота неизвестна – перекрестно-реактивная гиперчувствительность к тиенопиридинам (например, тиклопидин, празугрел), очень редко – эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), многоформная экссудативная эритема (в т. ч. злокачественная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона); частота неизвестна – лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровоизлияния (имеются сообщения о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение; очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – гематома; очень редко – васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; очень редко –кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто – язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – забрюшинное кровоизлияние; очень редко – желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения иногда с летальным исходом, панкреатит, колит (в т. ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), стоматит, нарушения показателей функции печени, гепатит, острая печеночная недостаточность.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – кровоизлияния в мышцы и суставы (гемартрозы), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны органов чувств: нечасто – внутриглазные кровоизлияния (конъюнктивальные, ретинальные); редко – вертиго; очень редко – нарушение вкусового восприятия.

Со стороны органов кроветворения: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая случаи тяжелой нейтропении; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны кожных покровов: часто – подкожные гематомы, кожные кровоизлияния (пурпура), очень редко – буллезный дерматит.

Со стороны лабораторных показателей: часто – удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества тромбоцитов; неизвестная частота - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Прочие: часто – кровотечение из места пунктирования сосудов; очень редко – лихорадка, серьёзное кровотечение из операционной раны, неизвестная частота – гинекомастия.

Одновременное с клопидогрелом применение лекарственных препаратов, применение которых ассоциируется с риском развития кровотечения, следует проводить с осторожностью.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приёме варфарина и клопидогрела.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов, их совместное применение требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой, гепарином, тромболитических средств, НПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и СИОЗ (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) увеличивается риск кровотечения – следует соблюдать осторожность.

Так как клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих данный изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол). Если ингибиторы протоновой помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Одновременное применение с другими препаратами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее:

· при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

· одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

· фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

· антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

· фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ (ангиотензинпревращающего фермент), диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т. ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно путём метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

По 10 таблеток в блистере. 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Энцелад – является специфическим ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывает коронарорасширяющее действие. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ (аденозиндифосфат) с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путём блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Не влияет на активность ФДЭ (фосфодиэстераза).

Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 часа после приёма препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приёма в дозе 50-100 мг/сут.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при церебральных, кардиоваскулярных, коронарных или периферических поражениях.

Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приёмом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС (центральная нервная система) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Эффективность приёма клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приёме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти.

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. 

Препарат следует хранить недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Препарат не следует применять после истечения срока годности.

Может наблюдаться усиление побочных эффектов.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: симптоматическая. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.