Эсмия

• для предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов миомы матки у взрослых женщин детородного возраста. Длительность лечения ограничена 3 месяцами.

• — кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки; — рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы; — продолжительность терапии свыше 3 месяцев (в связи с отсутствием данных по безопасности при более длительном применении); — беременность и период лактации; — повышенная чувствительность к улипристала ацетату или любому из вспомогательных веществ. С осторожностью следует назначать препарат при почечной и/или печеночной недостаточности, бронхиальной астме.

• Улипристал 5мг; Вспомогательные в-ва: МКЦ, маннитол, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат

Улипристала ацетат представляет собой активный при приеме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся частичным тканеспецифическим антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий

Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. Если ежедневное применение препарата в дозе 5 мг начинается в течение менструального цикла, у большинства женщин (включая пациенток с миомой матки) очередная менструация сохраняется, а последующие не наступают до тех пор, пока не будет приостановлено лечение. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла (обычно в течение 4 недель).

Прямое воздействие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов гистологическим изменениям в эндометрии, называемым PAEC (изменения в эндометрии, связанные с модулятором прогестероновых рецепторов). Как правило, гистологическая картина представлена неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, что приводит к выраженному кистозному расширению желез со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестиновыми (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения наблюдались приблизительно у 60% пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Такие изменения носят обратимый характер после прекращения лечения. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5% пациенток репродуктивного возраста с обильными менструальными кровотечениями утолщение эндометрия превышает 16 мм. Приблизительно у 10-15% пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (>16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приема препарата и возобновления менструаций. При сохранении утолщения эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии для исключения других заболеваний следует провести стандартное обследование.

Фибромиома матки

Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на фибромиому матки, уменьшая её размер посредством подавления клеточной пролиферации и индукции апоптоза.

Гипофиз

При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует сохранение концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.

При ежедневном применении улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне середины фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на сывороточные концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) или пролактина.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение в предоперационном периоде:

Эффективность фиксированных однократных доз улипристала ацетата 5 мг и 10 мг оценивалась в двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с крайне обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки.

Наблюдались статистически значимые различия величин снижения менструальной кровопотери, которые были выше у пациенток, получавших улипристала ацетат, по сравнению с получавшими плацебо, тем самым улипристала ацетат обеспечивал более быструю и эффективную коррекцию анемии по сравнению с монотерапией препаратами железа. Уменьшение менструальной кровопотери было сопоставимым для групп пациенток, получавших улипристала ацетат и агонист гонадотропин-рилизинг гормона (лейпрорелин). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, кровотечение прекратилось в течение первой недели лечения (аменорея).

Кроме того, у пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечалось более выраженное уменьшение размеров миомы по результатам МРТ.

Размер миом оценивали с помощью УЗИ в конце лечения (неделя 13) и на протяжении еще 25 недель последующего наблюдения у пациенток, которым не выполнялась гистерэктомия или миомэктомия. Уменьшение размеров миомы в основном сохранялось в течение данного периода последующего наблюдения у пациенток, изначально получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.

Таблица 1: Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы

^а) В Исследовании 1 изменение общего объёма миомы по сравнению с исходным значением оценивалось методом МРТ. В Исследовании 2 размеры трёх самых больших миом определялись с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.

Значения P: ¹ = <0,001, ² = 0,037, ³= <0,002, ⁴ = <0,006.

Терапия прерывистыми курсами:

Эффективность повторных курсов однократными фиксированными дозами улипристала ацетата 5 мг или 10 мг была определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивалось максимум четыре 3-месячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.

В ходе исследований 3 и 4 была отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например, маточное кровотечение) и уменьшения размеров миомы после 2 и 4 курсов лечения.

В исследовании 3 эффективность лечения наблюдалась в течение >18 месяцев многократной курсовой терапии (4 курса с применением дозы 10 мг один раз в сутки), на момент окончания 4 курса терапии у 89,7% пациенток была зарегистрирована аменорея.

В исследовании 4 у 61,9% и 72,7% пациенток была зарегистрирована аменорея на момент окончания 1 и 2 курса терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p=0,032); у 48,7% и 60,5% пациенток аменорея была зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 мг и 10 мг соответственно, p=0,027). Согласно оценке, в конце 4 курса терапии аменорея была зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p=0,290).

Таблица 2: Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгосрочных клинических исследованиях III фазы.

а Оценка 2-го курса терапии соответствует 2 курсу терапии плюс одно менструальное кровотечение.

b Пациентки с отсутствующими значениями были исключены из анализа.

c N и % представлены с учетом выбывших пациенток. 

d Контролируемое кровотечение было определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней мажущих выделений) в течение последних 2 месяцев курса терапии.

Результаты исследований по оценке влияния на эндометрий:

Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток было зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при возобновлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. При последующих курсах терапии частота развития гиперплазии не увеличивалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и распространенности, отмеченной в литературе для женщин этой возрастной группы в пременопаузе (средний возраст 40 лет).

• Безопасность улипристала ацетата оценивалась у 393 женщин с миомами матки, получавших 5 мг или 10 мг улипристала ацетата в ходе исследований III фазы. Наиболее частым наблюдаемым явлением в клинических исследованиях была аменорея (82.2%), которая считается желаемым исходом. Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Подавляющее большинство побочных реакций были легкими или умеренными (94.9%), не приводили к прекращению лечения препаратом (99.3%) и разрешались самостоятельно. В ходе двух исследований III фазы у пациенток с миомами матки, получавших препарат в течение 3 месяцев, сообщалось о следующих побочных реакциях. Неблагоприятные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (? 1/10); часто (от ? 1/100 до

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий.

У пациенток, получающих улипристала ацетат, могут наблюдаться гистологические изменения эндометрия. Такие изменения обратимы после прекращения лечения.

Эти гистологические изменения обозначаются как «изменения в эндометрии, связанные с приемом селективного модулятора прогестероновых рецепторов» (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия (см. разделы «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия.

В случае проведения повторной терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает в себя ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструации во время периода прерывания терапии.

При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений (см. «характер кровотечений») для исключения других заболеваний, например, злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипической гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса лечения не должна превышать 3 месяцев, так как риск нежелательного воздействия на эндометрий, в случае если терапия осуществляется без перерывов, неизвестен.

Улипристал противопоказан при беременности. Данные о применении улипристала у беременных отсутствуют или ограничены.

Несмотря на то, что в ходе исследований на животных тератогенный потенциал не выявлен, данных в отношении репродуктивной токсичности недостаточно.

В исследованиях на животных показано, что улипристал выделяется с грудным молоком. Улипристал выделяется и с женским грудным молоком. Воздействие препарата на новорожденных и детей младшего возраста не изучалось, поэтому нельзя исключить риск для детей в период грудного вскармливания. Улипристал противопоказан в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.

У пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности.

У пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при невозможности постоянного наблюдения

• 5 мг

Данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.

Однократные дозы до 200 мг и ежедневные дозы 50 мг на протяжении 10 дней назначались ограниченному числу добровольцев, при этом не отмечено тяжёлых или серьёзных нежелательных реакций.

• Таблетки

14 таблеток в блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ – алюминиевой фольги.

2 или 6 блистеров в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Средство, преимущественно применяемое в акушерстве и гинекологии

Таблетки 5 мг N28 (2x14); N84 (6x14) (блистеры)

Всасывание

После однократного приема внутрь дозы 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, C_max, достигаемая приблизительно через 1 час после приема препарата, составляет 23,5±14,2 нг/мл и 50,0±34,4 нг/мл, а AUC_0-∞ – 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг*ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9,0±4,4 нг/мл и 
20,6±10,9 нг/мл, AUC_0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.

Прием улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max приблизительно на 45%, увеличению t_max (медиана изменяется с 0,75 ч до 3 ч) и повышению среднего значения AUC_0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Сходные результаты были получены для активного моноNдеметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как клинически значимый для ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.

Распределение

Улипристала ацетат в высокой степени (> 98%) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеины высокой плотности и липопротеины низкой плотности. 

Улипристала ацетат и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы составляет 0,74 +/- 0,32 для улипристала ацетата.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его воздействия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10% вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно 38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, маловероятно влияние на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов при применении улипристала ацетата.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток

Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован системой цитохрома P450, ожидается влияние нарушения функции печени на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его экспозиции. Применение препарата Эсмия противопоказано у пациенток с заболеваниями печени.

Показания к применению

Улипристала ацетат предназначен для терапии прерывистыми курсами умеренных и выраженных симптомов миомы матки у взрослых женщин до наступления менопаузы, для которых эмболизация и/или хирургическое лечение миомы матки не применимы или были неэффективны.

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «ES5» на одной стороне.

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "ES5" на одной стороне.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.