Мед Агра

Фармакокинетика силденафила зависит от диапазонов доз, применяемых внутрь.

Метаболизм препарата осуществляется преимущественно в печени (главным образом при помощи изофермента цитохром Р₄₅₀ 3А4) с образованием активного метаболита, по свойствам аналогичного силденафилу.

Препарат быстро всасывается через желудочно-кишечный тракт. После приема его внутрь натощак С_max достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин). Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (25-63%). При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость абсорбции снижается; Т_mах увеличивается на 60 мин, а С_mах снижается на 29%.

Объём распределения (V_d) силденафила в равновесном состоянии в среднем составляет 105 л, что указывает на его распределение в ткани. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметиловый метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками плазмы не зависит от общей концентрации силденафила. У здоровых добровольцев, получавших силденафил, менее 0,002% (в среднем 188 нг) дозы обнаруживали в сперме через   90 мин после приема.

Силденафил метаболизируется, главным образом, под действием цитохрома Р₄₅₀ 3А4 (основной путь) и цитохрома Р₄₅₀ 2С9 (дополнительный путь) микросомальных изоферментов печени. Основной циркулирующий метаболит, который образуется путем N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ 5 in vitro составляет примерно 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет примерно 40% от таковых силденафила. Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а период полувыведения (Т_½) в терминальную фазу 3-5 ч. Выводится в виде метаболитов в основном с калом (примерно 80% дозы, введенной внутрь) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% дозы, введенной внутрь).

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

На увеличение уровня силденафила в плазме крови (AUC) оказывают влияние следующие факторы:

-      возраст более 65 лет (увеличение AUC на 40 %);

-      недостаточность функции печени (например, цирроз печени, 84 %);

-      тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин, 100 %);.

Сексуальная активность представляет определенный риск при заболеваниях сердца; в связи с этим перед началом терапии силденафилом следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

В клинических исследованиях силденафил оказывал системное вазодилатирующее действие, которое приводит к преходящему снижению артериального давления. До назначения препарата врач должен тщательно взвесить риск нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности.

Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у больных с обструкцией левого желудочка (например, аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия), а также редко встречающейся множественной атрофией различных систем, проявляющейся тяжелым нарушением автономного контроля артериального давления (АД).

Из-за отсутствия сведений о безопасности применения силденафила, препарат следует использовать с осторожностью следующим группам пациентов:

-      перенесшим инфаркт миокарда, страдающим нарушением мозгового кровообращения, а также угрожающей жизни аритмией в течение последних 6 месяцев;

-      страдающим ортостатической гипотензией (АД 90/50) или гипертензией (АД170/110);

-      страдающим сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца, обусловленной нестабильной стенокардией.

-      с наследственным пигментным ретинитом, имеющим наследственные нарушения, связанные с синтезом фосфодиэстераз сетчатки.

-      у больных с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) и у пациентов с заболеваниями, которые предрасполагают к развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Кроме того, безопасность и эффективность силденафила при применении в комбинации с другими средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

При применении препарата у больных в возрасте более 65 лет, пациентов с нарушениями функции печени, пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов, получающих одновременно препараты – ингибиторы цитохрома Р₄₅₀ 3А4 (например, эритромицин, саквинавир) происходит повышение уровня силденафила в плазме. Это может способствовать как увеличению эффективности препарата, так и возможности появления побочных эффектов. Подобным группам больных целесообразно назначение препарата в дозе 25 мг/сут.

Препарат не предназначен для применения у женщин и детей. Адекватных и хорошо контролируемых испытаний при беременности и лактации у женщин не проводилось.

Внутрь, приблизительно за 1 ч до полового акта, 50 мг. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная суточная доза 100 мг, максимальная рекомендуемая частота приема − 1 раз в сутки.

Применение у пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек или печени

У пожилых людей и больных с нарушенной функцией почек или печени рекомендуемая схема применения та же.

Применение у детей

Препарат не следует назначать детям.

Нежелательные явления обычно имеют преходящий характер и бывают легкими или умеренно выраженными.

Характер нежелательных явлений в исследованиях, связанных с подбором дозы, был сопоставим с таковыми в исследованиях с фиксированными дозами, так как подобные исследования лучше отражают рекомендуемую схему применения.

Со стороны организма в целом: астения, боли, боли в животе, боли в спине, инфекция, гриппоподобный синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: симптомы вазодилатации.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, боли в животе, тошнота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в спине, артралгии, миалгии.

Со стороны нервной системы: головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, фарингит, ринит, синусит, инфекции дыхательных путей, нарушение дыхания.

Аллергические реакции: сыпь.

Со стороны органов чувств: изменение зрения (легкое и преходящее; главным образом изменение цвета объектов, а также усиление восприятия света и нарушение четкости зрения), конъюнктивит.

Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции предстательной железы.

В постмаркетинговых наблюдениях встречались сообщения о случаях продолжительной эрекции и/или приапизма.

Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором цитохрома Р₄₅₀ 3А4, в исследованиях in vivo, при одновременном приеме с силденафилом, вызывал повышение концентрации последнего в плазме на 56% у здоровых добровольцев.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором цитохрома Р₄₅₀ 3А4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней) на фоне достижения постоянного уровня эритромицина в крови, способствовал увеличению AUC силденафила на 182%.

Также при одновременном приеме силденафила в дозе 100 мг и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором цитохрома Р₄₅₀ 3А4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг) на фоне достижения постоянного уровня саквинавира в крови, максимальная концентрация силденафила в крови повышалась на 140 %, а AUC увеличивалась на 120%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира.

Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и Ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и достаточно сильным ингибитором цитохрома Р₄₅₀ (в дозе по 500 мг 2 раза/сут) на фоне достижения постоянного уровня Ритонавира в крови, С_mах увеличивалась на 300% (4-кратно), а AUC на 1000% (11-кратно). Через 24 часа уровень силденафила в плазме крови составлял 200 нг/мл (сравнительная концентрация при однократном применении одного силденафила через 24 ч составила 5 нг/мл). Это согласуется с действием ритонавира на целый ряд препаратов, являющихся субстратами цитохрома Р_450. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры ритонавира.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинического исследования продемонстрировал снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов цитохрома Р₄₅₀ 3А4 (таких, как кетоконазол, итраконазол, эритромицин).

Однократный прием антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксида) не влиял на биодоступность силденафила.

Результаты фармакокинетических исследований пациентов, принимавших участие в клинических испытаниях силденафила показали, что ингибиторы цитохрома Р₄₅₀ 2С9 (такие как толбутамид, варфарин), цитохрома Р₄₅₀ 2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не влияют на фармакокинетические параметры силденафила.

У больных с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено.

Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/мл.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Каждая таблетка содержит:

активное вещество: силденафила цитрат, эквивалентный силденафилу – 100мг.

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, дикальция фосфат, кукурузный крахмал, поливинилпирролидон К-30, изопропиловый спирт, метилпарабен натрия, пропилпарабен натрия, вода очищенная, тальк очищенный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, кроскармеллоза натрия, натрия крахмала гликолят.

плёночное покрытие: Ultra Coat U Witch 30 Blue, метилен хлорид, изопропиловый спирт, Novomix White Glow, поливинилпирролидон К-30.

Силденафила цитрат является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5).

Физиологический механизм эрекции полового члена предполагает высвобождение окиси азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активизирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня циклического гуанозин монофосфата (цГМФ) и соответственно, расслаблению гладких мышц кавернозного тела, вследствие чего усиливается кровоток в половом члене.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект NO на эту ткань посредством ингибирования   ФДЭ 5, ответственной за распад цГМФ в кавернозном теле. Это приводит к повышению уровня цГМФ, в результате чего происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле.

Поэтому применение сильденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции.

Хранить при температуре не выше 25ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечению срока годности.

В исследованиях у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах, но встречались чаще.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.