ВИОЛЕТТА

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не должны приниматься при наличии нижеперечисленных состояний. Если какое-либо состояние выявлено после начала приема препарата, то его применение необходимо немедленно прекратить.

- Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

-   Наличие риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ).

 - Венозная тромбоэмболия на фоне приема антикоагулянтов в настоящее время, либо в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

 - Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ, включая резистентность к активированному протеину С (фактор  V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S.

 - Хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особые указания»).

-  Наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ (см. раздел «Особые указания»).

-  Наличие риска артериальной тромбоэмболии (АТЭ).

-  АТЭ в настоящее время, в анамнезе (инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия).

-  Цереброваскулярные заболевания – инсульт в настоящее время или в анамнезе, или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА)).

-  Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к АТЭ, такая как гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

-  Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе.

-  Наличие множественных факторов высокого риска развития АТЭ (см. раздел «Особые указания»), либо наличие одного серьезного фактора риска, такого как:

-  сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

-  тяжелая артериальная гипертензия

-  тяжелая дислипопротеинемия.

-  Наличие злокачественного новообразования молочных желез или подозрение на него.

-  Карцинома эндометрия, либо наличие любой другой эстрогензависимой опухоли.

-   Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), тяжелые заболевания печени до нормализации показателей функции печени.

-  Тяжелая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность.

-  Кровотечение из половых путей неясного генеза.

-  Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.

Одновременное применение препарата Виолетта^® с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир противопоказано (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Одна таблетка содержит:

активные вещества: гестоден (микронизированный) 0,060 мг, этинилэстрадиол (микронизированный) 0,015 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, полакрилин калия, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II желтый 31К32378: лактозы моногидрат, гипромеллоза (тип 2910), титана диоксид (Е171), триацетин, пищевой краситель Хинолиновый желтый, алюминиевый лак (Е104).

Состав на одну таблетку плацебо:

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.

Состав пленочной оболочки:

Опадрай II зеленый 85F21389: поливинил спиртовой, частично гидролизованный, титана диоксид (Е171), макрогол 3350, тальк, пищевой краситель Индигокармин, алюминиевый лак (Е132), пищевой краситель Хинолиновый желтый, алюминиевый лак (Е104), оксид железа черный (Е172), пищевой краситель Солнечный Закат желтый, FCF алюминиевый лак (Е110).

Монофазный комбинированный пероральный контрацептив.

Нескорректированный индекс Перля: 0,24 (21521 цикл), 95% доверительный интервал (0,04; 0,57).

Контрацептивный эффект препарата Виолетта^® осуществляется посредством трех взаимодополняющих механизмов:

-воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему подавляет овуляцию

-повышение вязкости секрета шейки матки затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки

-воздействие на эндометрий препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. После приема 15 мкг, максимальная концентрация (С_max) в плазме крови 30 пг/мл достигается за 1-1,5 часа. Этинилэстрадиол подвергается эффекту «первичного прохождения» через печень при высокой межиндивидуальной вариабельности. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45%.

Распределение

Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола составляет 15 л/кг, с белками плазмы крови связывается приблизительно 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) в печени. В процессе лечения с применением 15 мкг этинилэстрадиола концентрация ГСПГ в плазме увеличивается с 86 до 200 нмоль/л.

Метаболизм

Этинилэстрадиол полностью метаболизируется (плазменный клиренс метаболитов составляет примерно 10 мл/мин/кг). Метаболиты выводятся с мочой (40%) и калом (60%).

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) этинилэстрадиола составляет приблизительно 15 часов. Лишь небольшая часть этинилэстрадиола выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся из организма с мочой и желчью в соотношении 4:6.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается во второй половине лечебного цикла, наблюдается повышение концентрации этинилэстрадиола в сыворотке крови в 1,4-2,1 раза.

Гестоден

Всасывание

После приема внутрь гестоден быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема однократной дозы 60 мкг С_max в плазме крови 2 нг/мл достигается примерно через 1час. Концентрация гестодена в плазме сильно зависит от концентрации ГСПГ.

Распределение

Кажущийся объем распределения составляет 1,4 л/кг после приема однократной дозы 60 мкг. 30% гестодена связывается с альбумином плазмы крови, от 50 до 70% связывается с ГСПГ.

Метаболизм

Гестоден полностью метаболизируется. Метаболический клиренс составляет около 0,8 мл/мин/кг после однократного приема 60 мкг. Неактивные метаболиты выводятся с мочой (60%) и калом (40%).

Выведение

Кажущийся T_1/2 составляет около 13 часов. T_1/2 увеличивается до 20 часов, если гестоден используется одновременно с этинилэстрадиолом.

Равновесная концентрация

При многократном приеме комбинации гестоден/этинилэстрадиол концентрации в плазме крови увеличиваются в 2-4 раза.

Беременность

Применение препарата Виолетта^® во время беременности не показано.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований позволили исключить риск возникновения пороков развития при приеме эстрогенов в качестве монотерапии или в комбинациях на ранних сроках беременности, в отличие от диэтилстильбэстрола.

Кроме того, риски для половой дифференцировки плода (особенно женского пола), описанные для более старых, высоко андрогенных прогестагенов, не относятся к современным прогестагенам (как в данном препарате), которые обладают гораздо меньшими андрогенными свойствами, либо не обладают совсем.

Поэтому беременность, выявленная во время приема препарата, содержащего эстроген + прогестаген, не требует прерывания.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовом периоде должен учитываться при возобновлении применения препарата Виолетта^® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Период грудного вскармливания

КОК могут оказывать влияние на лактацию, уменьшая количество и изменяя состав грудного молока. Применение данного препарата не рекомендуется во время грудного вскармливания, поскольку эстрогены и прогестагены могут проникать в грудное молоко и оказывать влияние на организм новорожденного.

При необходимости продолжать грудное вскармливание следует применять другие методы контрацепции.

Режим дозирования

Для приема внутрь.

Как принимать препарат Виолетта^®

Таблетки принимают в определенном порядке, указанном на блистере, каждый день примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таблетке в день в течение 28 дней подряд (по 1 активной желтой таблетке в день в течение 24 дней, затем по 1 зеленой таблетке плацебо в день следующие 4 дня) без перерыва между упаковками. Кровотечение отмены обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки, содержащей действующие вещества, и может продолжаться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Виолетта^®:

Если в предыдущий месяц гормональная контрацепция не проводилась

Прием таблеток следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).

Переход с других комбинированных гормональных контрацептивов (перорального комбинированного контрацептива (КОК), вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительно начинать прием препарата Виолетта^® на следующий день после приема последней активной таблетки (последней таблетки, содержащей действующее вещество) предыдущего КОК, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или на следующий день после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения трансдермального пластыря или вагинального кольца женщина должна начать прием препарата в день удаления, но ни в коем случае не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы (ВМС) с высвобождением гестагена

Перейти с приема «мини-пили» можно в любой день, с имплантата или ВМС с высвобождением гестагена – в день их удаления, с инъекционной формы со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция, но во всех случаях в течение первых 7 дней приема таблеток необходимо дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

После аборта в первом триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно. При соблюдении этого условия применение дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов или аборта во втором триместре беременности

Прием препарата рекомендуется начать на 21-28 день после родов или после аборта во втором триместре. Если прием препарата начат позднее, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой контакт имел место до начала приема препарата, необходимо исключить беременность перед началом применения КОК, или женщина должна дождаться первой менструации.

О применении в период грудного вскармливания см. раздел «Особые указания», подраздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

Прием пропущенных таблеток

Эффективность контрацепции может быть снижена, если желтая таблетка не была принята, особенно, если она находится в начале упаковки.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Нужно принять пропущенную таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме таблетки желтого цвета составило более 12 ч, контрацептивная защита не гарантируется.

В этом случае необходимо руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Прием таблеток никогда не должен прерываться более чем на 4 дня.

2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

Соответственно, при применении могут быть даны следующие рекомендации:

Дни 1-7

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку необходимо принять в обычное время. В течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение предыдущих 7 дней, необходимо учитывать возможность наступления беременности. Чем больше количество пропущенных таблеток и чем ближе пропуск к перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

Дни 8-14

Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. После этого таблетки следует принимать в обычное время. Если таблетки принимались регулярно в течение 7 дней предшествующих первой пропущенной таблетке, дополнительных мер контрацепции не требуется. Если женщина принимала таблетки нерегулярно или пропустила более одной таблетки, необходимо использовать дополнительные методы контрацепции в течение последующих 7 дней.

Дни 15-24

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток. Однако, скорректировав схему приема препарата, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты. Для этого необходимо придерживаться следующих рекомендаций – если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, необходимости использовать дополнительные методы контрацепции нет. В противном случае, женщина должна придерживаться первой рекомендации и использовать другие дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней.

1.Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время, пока таблетки с действующим веществом не закончатся. 4 таблетки плацебо из последнего ряда не принимаются. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать сразу же после завершения приема таблеток из предыдущей упаковки. Кровотечение «отмены» маловероятно, пока не закончатся таблетки из второй упаковки, но могут отмечаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения в дни приема препарата.

2.Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. В этом случае необходимо принимать по 1 таблетке плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска, после чего начать прием таблеток из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время приема таблеток плацебо у нее отсутствует кровотечение «отмены», необходимо исключить беременность.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах (например, рвота или диарея), всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует использовать дополнительные меры контрацепции. Если в течение 3-4 часов после приема таблеток произошла рвота, необходимо принять дополнительную таблетку как можно раньше, но не позднее чем через 12 часов от обычного времени приема. Если прошло более 12 часов, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблетки (раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Прием пропущенных таблеток»). Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема, следует принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

Как отсрочить кровотечение «отмены»

Если женщина хочет отсрочить день начала менструального кровотечения, необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из новой упаковки препарата Виолетта^®, пропустив прием таблеток плацебо. Таблетки из новой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо, в том числе до тех пор, пока таблетки в упаковке не закончатся. В этот период могут отмечаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения. После приема таблеток плацебо следует возобновить регулярный прием Виолетта^®.

Если женщина хочет перенести начало менструального кровотечения на другой день недели, следует сократить период приема таблеток плацебо на столько дней, на сколько она хочет. Чем короче перерыв в приеме таблеток, тем выше вероятность, что кровотечение «отмены» не наступит, и во время приема таблеток из второй упаковки будут наблюдаться «мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения (как и в случае отсрочки дня начала кровотечения).

Никаких серьезных нежелательных эффектов в результате приема больших доз КОК не наблюдалось. Опыт применения КОК свидетельствует, что такие случаи могут сопровождаться следующими симптомами: тошнота, рвота, у молодых девушек, незначительные вагинальные кровотечения.

Специфического антидота не существует, поэтому лечение – симптоматическое.

Специальные предупреждения и меры предосторожности

При наличии каких-либо из состояний или факторов риска, указанных ниже, необходимо обсудить с женщиной целесообразность приема препарата Виолетта^®.

В случае усугубления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Нарушения кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любого КГК повышает риск ВТЭ у пациенток, принимающих их, по сравнению с теми, кто не принимает данные препараты. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон ассоциированы с наименьшим риском развития венозной тромбоэмболии. Другие препараты, такие как Виолетта^®, могут увеличивать риск тромбоэмболии в два раза.

Выбор в пользу КГК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск отмечается и при возобновлении применения КГК после перерыва между приемами препарата 4 недели и более.

У 2 из 10000 женщин, не беременных и не принимающих КГК, в течение года развивается ВТЭ. Однако у определенных женщин вероятность ВТЭ может быть гораздо выше и зависит от конкретных факторов риска (см. ниже).

Имеются данные, что среди 10000 женщин, принимающих КГК, содержащий гестоден, ВТЭ в течение года разовьется у 9-12. Для сравнения, применение КГК, содержащего левоноргестрел, среди 10000 женщин вызывает развитие ВТЭ у 6.²

В обоих случаях, число ВТЭ за год меньше, чем во время беременности, либо в послеродовом периоде.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ среди 10000 женщин за год

Крайне редко при применении КГК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у принимающих КГК может быть существенно выше  при наличии дополнительных факторов риска, особенно если имеются множественные факторы риска (см. таблицу).

Препарат Виолетта^® противопоказан женщинам с множественными факторами риска, т. к. данные пациентки относятся к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании отдельных факторов, в таком случае следует учитывать общий риск ВТЭ. Если соотношение «польза-риск» оказывается неблагоприятным, от назначения КГК следует отказаться (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица. Факторы риска развития ВТЭ.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии или прогрессировании венозного тромбоза остается спорным.

Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в первые 6 недель послеродового периода (см. раздел «Особые указания»,  подраздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Симптомы венозной тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА)

При появлении данных симптомов необходимо обратиться за экстренной медицинской помощью, а также проинформировать медицинского работника о приеме КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ):

- односторонний отек нижней конечности и/или стопы или отек по ходу вены на нижней конечности;

- боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе;

- повышение температуры, покраснение или изменение окраски кожных покровов в пораженной нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА):

- внезапный приступ затруднения или учащения дыхания;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- острая боль в грудной клетке;

- сильная слабость или головокружение;

- учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых осложнений (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптомы могут варьировать от нечеткости зрения (без болевых ощущений) до потери зрения (при прогрессировании). В отдельных случаях потеря зрения может развиться практически сразу.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КГК и повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, ТИА, инсульт). Случаи АТЭ могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЭ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушений мозгового кровообращения при применении КГК возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу). Препарат Виолетта^® противопоказан женщинам при наличии одного серьезного фактора риска или множественных факторов риска развития АТЭ, т. к. данные пациентки относятся к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании отдельных факторов, в таком случае следует учитывать общий риск ВТЭ. Если соотношение «польза-риск» оказывается неблагоприятным, от назначения КГК следует отказаться (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица. Факторы риска развития АТЭ.

Симптомы АТЭ

При появлении данных симптомов необходимо обратиться за экстренной медицинской помощью, а также проинформировать медицинского работника о применении КГК.

Симптомы острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК):

- внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны тела;

- внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или нарушение координации движений;

- внезапная спутанность сознания, нарушения речи или ее понимания;

- внезапное одно- или двухстороннее нарушение зрения;

- внезапная, сильная или продолжительная головная боль без видимой причины;

- потеря сознания или обморок с судорожным приступом или без него.

Временный характер симптомов позволяет заподозрить транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ):

- боль, дискомфорт, давление, тяжесть, чувство сжатия или распирания в груди или за грудиной;

- дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, шею, руку, живот;

- ощущение переполнения, диспепсия или удушье;

- потливость, тошнота, рвота и головокружение;

- сильная слабость, беспокойство или одышка;

- учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышении риска рака шейки матки (РШМ) при длительном применении КОК (> 5 лет), однако вопрос о зависимости РШМ от особенностей сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ), остается спорным.

Мета-анализ данных 54 международных исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1,24) развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, принимающих КОК. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Исследования не выявили причинно-следственной связи. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, применяющих КОК, биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов. У пациенток, когда-либо принимавших КОК, диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК.

Применение высокодозированных КОК (0,05 мг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичников. Не подтверждено, относится ли это также и к низкодозированным КОК.

Опухоли печени

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких – злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению.

Головные боли

Возникновение или обострение мигрени, появление необычной, повторяющейся, длительной или сильной головной боли требует немедленного прекращения лечения и выяснения причины.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к лечащему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе, вскоре после начала лечения.

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием этого состояния в семейном анамнезе во время приема КОК возможно повышение риска развития панкреатита.

Несмотря на то, что незначительное повышение артериального давления (АД) было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение отмечалось редко (в этих случаях оправдано немедленное прекращение приема КОК). Если во время приема КОК при наличии артериальной гипертензии развивается стойкое или клинически значимое повышение АД, не отвечающее на проводимую гипотензивную терапию, прием КОК следует прекратить. Прием КОК может быть продолжен, если при проведении гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются, как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: холестатическая желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама; герпес во время беременности, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся к норме. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или зуд на фоне холестаза, которые впервые возникли во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требуют прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола), как правило, коррекции дозы гипогликемических препаратов не требуется. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны находиться под тщательным наблюдением во время приема КОК.

Сообщалось об ухудшении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита при применении КОК.

Известны случаи развития хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Виолетта^® необходимо ознакомиться с анамнезом жизни и семейным анамнезом женщины, исключить беременность. Необходимо провести измерение АД и полное медицинское обследование, учитывая противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особые указания и меры предосторожности (см. раздел «Особые указания»). Следует обратить внимание женщины на риск развития венозного и артериального тромбоза, включая риск при приеме препарата Виолетта^® в сравнении с другими КОК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, на факторы риска и необходимые действия при подозрении на развитие тромбоза.

Женщина также должна внимательно прочитать инструкцию и придерживаться данных рекомендаций. Частота и характер таких обследований должны основываться на практических рекомендациях, с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки.

Женщина должна быть предупреждена, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных препаратов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Недостаточный контроль менструального цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения («мажущие» кровянистые выделения или «прорывные» кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует исключить негормональные причины и провести тщательное диагностическое обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин кровотечение «отмены» может не наступить во время приема таблеток плацебо. Если КОК принимался согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», то маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до первого отсутствия кровотечения «отмены» КОК принимался не в соответствии с инструкцией, или если отсутствуют подряд два кровотечения «отмены», до продолжения приема КОК следует исключить беременность.

Повышение активности аланинаминотрансферазы

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии ВГС лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир в сочетании с рибавирином или без него, повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) достоверно чаще наблюдалось у женщин, принимающих КГК, содержащие этинилэстрадиол (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка препарата содержит 40,118 мг лактозы моногидрата, каждая таблетка плацебо – 37,26 мг лактозы. Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать данный препарат.

Таблетки плацебо содержат пищевой краситель Солнечный Закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

Примечание: для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, в сочетании с рибавирином или без него увеличивает риск повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Поэтому женщины, принимающие препарат Виолетта^®, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, пероральные контрацептивы, содержащие только гестаген или негормональные методы) до начала терапии данной комбинацией лекарственных средств. Прием препарата Виолетта^® можно возобновить через 2 недели после завершения лечения указанной комбинацией лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние других лекарственных средств на препарат Виолетта^®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Тактика лечения

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней терапии. Максимальная индукция микросомальных ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщинам, которые получают терапию препаратами-индукторами микросомальных ферментов, рекомендуется временно использовать барьерный или иной метод контрацепции дополнительно к приему КОК. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода сопутствующей терапии и еще в течение 28 дней после ее отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени продолжается после завершения приема активных таблеток в упаковке, следует начать прием таблеток из следующей упаковки, пропустив прием таблеток плацебо.

Долгосрочное лечение

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

В литературе описаны следующие взаимодействия:

Вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижают эффективность КОК путем индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, препараты для лечения ВИЧ: ритонавир, невирапин и эфавиренз, а также, возможно, фелбамат; гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Существует риск снижения эффективности контрацепции во время приема модафинила и в течение одного цикла после его отмены.

Вещества с различным влиянием на клиренс КОК

При совместном применении с КОК многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита С, могут увеличивать или снижать концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Для выявления возможных лекарственных взаимодействий и связанных с ними рекомендаций следует учитывать информацию, представленную в инструкциях по медицинскому применению сопутствующих препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ/ВГС (вирусного гепатита С). Женщинам, получающим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, необходимо использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость возможных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации как эстрогена, так и прогестагена в плазме крови.

При одновременном применении эторикоксиба в дозах 60 мг и 120 мг в сутки с КГК, содержащими 0,035 мг этинилэстрадиола, наблюдалось повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4 и 1,6 раза соответственно.

Влияние препарата Виолетта^® на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

По данным клинических исследований этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов изофермента CYP1A2, приводя к небольшому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) увеличению их концентрации в плазме крови.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников; концентрацию транспортных белков в плазме крови, например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений лабораторных показателей.

По 24 таблетки препарата и 4 таблетки плацебо помещают в блистер из прозрачной пленки ПВХ и алюминиевой фольги.

Блистер помещают в саше из ламинированной алюминиевой фольги.

1 блистер в саше вместе с плоским картонным футляром, наклейкой (стикер) с указанием дней недели и инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную коробку.

При применении КОК были выявлены следующие нежелательные реакции.

Серьезные нежелательные реакции см. в разделе «Особые указания».

Применение любого КОК повышает риск ВТЭ. Информацию о рисках в соответствии с типом КОК и рисках АТЭ см. в разделе «Особые указания».

В клинических исследованиях аменорея наблюдалась у 15% пациенток (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых пациентки сообщали в клинических исследованиях III фазы и в пострегистрационном периоде, были головная боль, мигрень, кровотечения и «мажущие» кровянистые выделения.

Также следующие нежелательные реакции были выявлены при применении комбинированных пероральных контрацептивов:

* Комбинированные пероральные контрацептивы могут ухудшать течение желчнокаменной болезни и усугублять холестаз.

Описание отдельных нежелательных реакций

Высокий риск артериальных/венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, венозный тромбоз, тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, применяющих КОК. Более подробную информацию см. в разделе «Особые указания».

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного препарата важно предоставлять информацию о случаях предполагаемых нежелательных реакций. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях, используя национальную систему отчетности.

Гормональная пероральная контрацепция.

Перед назначением препарата Виолетта^® следует учитывать наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно в отношении венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также следует сопоставить риск ВТЭ при применении препарата Виолетта^® с риском ВТЭ при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Таблетки препарата

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета с гравировкой на одной стороне «», другая сторона - без гравировки.

Таблетки плацебо

Зеленые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметр - около 6 мм.