ВИРДАК

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 60 мг N28 (контейнеры полиэтиленовые)

Фармакокинетические свойства даклатасвиру оценивали в здоровых взрослых добровольцев и больных хроническим ВГС. После нескольких пероральных доз даклатасвиру по 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином у пациентов без предыдущего опыта лечения, с генотипом 1 хронического HCV, среднее геометрическое значение (CV%) максимальной концентрации в плазме крови (C mах ) даклатасвиру составило 1534 (58) нг / мл, AUC 0-24h - 14122 (70) нг • ч / мл, и C min - 232 (83) нг / мл.

абсорбция
Даклатасвир, таблетки, легко всасывается после нескольких пероральных доз, C mах достигается в течение 1-2 часов.
C max , AUC и C min даклатасвиру увеличиваются пропорционально дозе. Стационарное состояние достигается после применения 1 раз в сутки в течение 4 дней. При применении дозы 60 мг влияние даклатасвиру был подобный у здоровых добровольцев и HCV-инфицированных пациентов.
Исследования in vitro и in vivo показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеинового транспортера (P-gp). Биодоступность таблетированной формы составляет 67%.

Эффект пищи на пероральную абсорбцию
У здоровых добровольцев применение таблеток даклатасвиру в дозе 60 мг после еды с высоким содержанием жира уменьшало C max и AUC даклатасвиру соответственно на 28% и 23% по сравнению с применением препарата натощак. Применение даклатасвиру в дозе 60 мг после употребления легкой пищи не привело к уменьшению экспозиции даклатасвиру.

распределение
В стационарном состоянии связывания белков с даклатасвиром в HCV-инфицированных пациентов составляет приблизительно 99% и не зависит от дозы в исследуемом диапазоне доз (1-100 мг). У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15 N] -даклатасвир, расчетный объем распределения в стационарном состоянии составлял 47 литров. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами, но не органическим транспортером аниона (OAT) 2, полипептидом-котранспортером натрия-таурохолат (NTCP) или OATP.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP. In vitro даклатасвир является ингибитором транспортера поглощения почек, OAT1 и 3 и OCT2, но не имеет клинического влияния на фармакокинетику субстратов этих транспортеров.

Метаболизм
In vitro и in vivo исследования показывают, что даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основным изоформой CYP, ответственным за метаболизм. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. Даклатасвир in vitro не ингибируется (IC50>40 мкм) ферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.

вывод
После однократного приема внутрь 14 C-даклатасвиру у здоровых добровольцев 88% всего радиоактивно меченого препарата было выявлено в фекалиях (53% в неизмененном виде) и 6,6% - в моче (преимущественно в неизмененном виде). Эти данные указывают на то, что печень является основным органом выведения даклатасвиру у людей. Исследования in vitro показывают, что даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный транспорт опосредованный OCT1 и другими неидентифицированными транспортными агрегатами. После применения нескольких доз даклатасвиру у пациентов с HCV-инфекцией конечный период полувыведения даклатасвиру составлял 12-15 часов. У пациентов, которым применяли даклатасвир перорально 60 мг, после чего - внутривенно 100 мкг [ 13 C, 15 N] -даклатасвир, общий клиренс составлял 4,24 л / час.

Особые группы пациентов

почечная недостаточность
Фармакокинетика даклатасвиру после приема однократной пероральной дозы 60 мг была изучена в неинфицированных HCV пациентов с нарушениями функции почек. AUC несвязанного даклатасвиру был на 18%, 39% и 51% выше у пациентов с клиренсом креатинина (CLcr) соответственно 60, 30 и 15 мл / мин по пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которая требует проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC даклатасвиру на 27% и повышение AUC несвязанного даклатасвиру на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

печеночная недостаточность
Фармакокинетика даклатасвиру после однократного приема дозы 30 мг изучалась у неинфицированных HCV пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. C max и AUC общего количества даклатасвиру (свободного и связанного с белком препарата) были меньше у пациентов с нарушениями функции печени, однако печеночная недостаточность не было клинически значимого влияния на свободную концентрацию даклатасвиру.

Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетический анализ данных клинических исследований показал, что возраст не влияет на фармакокинетику даклатасвиру.

дети
Фармакокинетика даклатасвиру у детей не была оценена.

Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL / F) даклатасвиру, при этом CL / F у женщин ниже, однако это различие не является клинически значимым.

раса
Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований, определенных рас, показал, что величина влияния на экспозицию даклатасвиру не является клинически важной.

ВИРДАК 60 не применяют в качестве монотерапии. Препарат следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (см. Разделы «Показания» и «Способ применения и дозы»).

Сильная брадикардия и блокада сердца

При применении даклатасвиру в сочетании с софосбувир и сопутствующим амиодароном независимо от применения других препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, наблюдаются случаи сильной брадикардии и блокады сердца. Механизм не установлен.

Одновременное применение амиодарона было ограничено из-за клинические события при применении с софосбувир и противовирусными препаратами прямого действия (DAAs). Такие случаи потенциально опасные для жизни, поэтому амиодарон следует применять только у пациентов, принимающих ВИРДАК 60 и софосбувир, когда другие альтернативные антиаритмические методы не переносятся или противопоказаны.

Если необходимо одновременное применение амиодарона, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, которые начинают применять ВИРДАК 60 в сочетании с софосбувир. Пациенты, имеющие высокий риск брадиаритмии, должны быть под постоянным наблюдением в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

Через длительный период полувыведения амиодарона следует также проводить соответствующий мониторинг пациентов, прекративших прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием даклатасвиру в сочетании с софосбувир.

Все пациенты, которые получают даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном с другими лекарственными средствами или без них, которые снижают частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, и им следует посоветовать срочно обратиться к врачу, если они испытывают этих симптомов.

Генотип-специфическая активность

Информацию о рекомендованных режимов с разными генотипами HCV см. в разделе «Способ применения и дозы», информацию, касающуюся генотип-специфической вирусологической и клинической активности - в разделе «Фармакологические свойства».

Данные для поддержки лечения инфекции генотипа 2 даклатасвиром и софосбувир ограничены.

Данные исследования ALLY-3 (AI444218) подтверждают 12-недельную продолжительность лечения комбинацией даклатасвир + софосбувир для пациентов опыт лечения и опыт лечения с инфекцией генотипа 3 без цирроза. Низкие показатели SVR наблюдались у пациентов с циррозом печени (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Данные программ сочувственного использования, которые включали пациентов с инфекцией генотипа 3 и циррозом печени, применяют комбинацию даклатасвир + софосбувир течение 24 недель у этих пациентов. Достоверность добавления рибавирина к этому режиму неизвестна (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Клинические данные, подтверждающие применение даклатасвиру и софосбувир у пациентов, инфицированных генотипами 4 и 6 HCV, ограничены. Нет клинических данных о больных с генотипом 5 (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью)

Безопасность и эффективность даклатасвиру при лечении ВГС-инфекции у пациентов с печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) были установлены в клиническом исследовании ALLY-1 (AI444215, даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12 недель), однако показатели SVR были ниже, чем у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А и в по шкале Чайлд-Пью). Таким образом, для пациентов с печеночной недостаточностью, класс C, предлагается консервативная схема лечения: даклатасвир + софосбувир +/- рибавирин в течение 24 недель (см. Разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»). Рибавирин может быть добавлен на основании клинической оценки состояния отдельного пациента.

HCV / HBV (вирус гепатита B) коинфекция

Зафиксированы случаи реактивации вируса гепатита В (HBV) некоторые из них были летальными), во время или после лечения антивирусными препаратами прямого действия. Скрининг HBV следует проводить у всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированы HBV / HCV, подвергаются риску HBV-реактивации, поэтому их следует контролировать и управлять в соответствии с текущими клинических рекомендаций.

Повторное лечение даклатасвиром

Эффективность даклатасвиру как части схемы повторного лечения пациентов с предыдущим влиянием ингибитора NS5A не установлена.

Требования к беременности и контрацепции

Препарат не следует применять в период беременности или у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию. Использование высокоэффективной контрацепции необходимо продолжить в течение 5 недель после завершения терапии препаратом (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

При применении даклатасвиру в комбинации с рибавирином необходимо учитывать противопоказания по применению рибавирина. Значительные тератогенные и / или ембриоцидни эффекты были продемонстрированы у всех животных, подвергшихся воздействию рибавирина, поэтому, чтобы не допустить беременности у пациентов женщин и женщин-партнеров пациентов мужчин, следует соблюдать осторожность (см. Инструкцию по применению лекарственного средства для рибавирина).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременное применение даклатасвиру может изменить концентрацию других лекарственных средств, а другие лекарственные средства могут изменить концентрацию даклатасвиру (см. Раздел «Противопоказания» для перечня лекарственных средств, которые противопоказаны для применения с даклатасвиром за возможной потери терапевтического эффекта. Обратитесь к разделу «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »относительно установленных и других потенциально значимых взаимодействий между лекарственными средствами.

дети

Препарат ВИРДАК 60 не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет, поскольку для этой группы пациентов безопасность и эффективность не установлены.

Важная информация о некоторых ингредиентах препарата ВИРДАК 60

Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозо-галактозы не должны принимать этот препарат.

Пациенты, применяющие натрий-контролируемую диету

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.

беременность
Нет данных о применении даклатасвиру у беременных женщин.
Исследование даклатасвиру у животных показали эмбриотоксический и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Даклатасвир не следует применять во время беременности или у женщин репродуктивного возраста, не используя контрацепцию (см. Раздел «Особенности применения»). Использование высокоэффективной контрацепции следует продолжить в течение 5 недель после завершения терапии препаратом ВИРДАК 60 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Поскольку препарат применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, необходимо учитывать противопоказания и предупреждения по применению этих лекарственных средств.
Для детальных рекомендаций по беременности и контрацепции обратитесь к Инструкции по применению лекарственного средства для рибавирина и пегинтерферона альфа.

Период кормления грудью
Неизвестно, выводится даклатасвир в грудное молоко. Доступные фармакокинетические и токсикологические данные у животных показали вывода даклатасвиру и метаболитов в молоко. Риск для новорожденного / младенца нельзя исключить. Поэтому не следует кормить грудью при применении препарата ВИРДАК 60.

репродуктивная функция
Данные о влиянии даклатасвиру на организм человека отсутствуют.

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых.

см. Вкладыш инструкции

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности даклатасвиру базируется на данных 2215 пациентов с хронической инфекцией HCV, которые применяют даклатасвир 1 раз в сутки или в сочетании с софосбувир с или без рибавирина (n = 679, объединенные данные) или в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином (n = 1536, объединенные данные) из общего количества 14 клинических исследований.

Даклатасвир в сочетании с софосбувир

Чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: усталость, головная боль и тошнота. Побочные реакции 3-го класса были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов, и у одного пациента не было побочной реакции 4-го класса. Четыре пациенты прекратили применение даклатасвиру за побочных эффектов, только один из которых считался связанным с исследуемой терапией.

Даклатасвир в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином

Чаще всего зарегистрированы такие побочные реакции: усталость, головная боль, зуд, анемия, гриппоподобные заболевания, тошнота, бессонница, нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожи, алопеция, пиретекия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея, одышка и артралгия. Чаще всего зарегистрированы побочные реакции по крайней мере 3 степени тяжести (частота ≥1%): нейтропения, анемия, лимфопения и тромбоцитопения. Профиль безопасности даклатасвиру в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином был подобным тому, который наблюдался с интерфероном альфа и рибавирином, в том числе среди пациентов с циррозом печени.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечные аритмии
При применении даклатасвиру в комбинации с софосбувир и сопутствующим амиодароном и / или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, наблюдались случаи сильной брадикардии и блокады сердца (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») .

Дети
Безопасность и эффективность применения даклатасвиру в возрасте до 18 лет до сих пор не установлены. Нет доступных данных.

Противопоказания к одновременному применению (см. Раздел «Противопоказания»)

ВИРДАК 60 противопоказан в сочетании с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системный дексаметазон и растительные препараты зверобоя ( Hypericum perforatum )), которые могут привести к снижению экспозиции и потери эффективности препарата ВИРДАК 60.

Потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами

Даклатасвир является субстратом CYP3A4, P-gp и органического транспортера катиона (ОКТ) 1. Сильные или умеренные индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать уровень плазмы крови и терапевтический эффект даклатасвиру. Одновременное применение с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp противопоказано, тогда как при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp рекомендуется коррекция дозы даклатасвиру (табл. 1). Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвиру в плазме. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы даклатасвиру (табл. 1). Одновременное применение препаратов, ингибирующих активность P-gp или OCT1, будет ограниченное влияние на действие даклатасвиру.

Даклатасвир является ингибитором P-gp, органического аниона, транспортирующего полипептид (OATP) 1B1, OCT1 и протеин устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Введение даклатасвиру может увеличить системное воздействие на лекарственные средства, которые являются субстратами P-gp, OATP 1B1, OCT1 или BCRP, что может увеличить или продолжить терапевтический эффект и побочные реакции. Осторожно следует применять препарат, если он узкий терапевтический диапазон (табл. 1).

Даклатасвир очень слабым индуктором CYP3A4 и вызывает уменьшение экспозиции мидазолама на 13%. Однако, поскольку это ограниченный эффект, коррекции дозы одновременно введенных субстратов CYP3A4 не является необходимым.

Обратитесь к соответствующим инструкциям по применению лекарственного средства по информации о взаимодействии других лекарственных средств в режиме.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может меняться во время лечения даклатасвиром, рекомендуется тщательный контроль значений международного нормализованного отношения (INR).

Состав:
действующее вещество: даклатасвир;
1 таблетка содержит даклатасвиру дигидрохлорид, эквивалентно даклатасвиру 60 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry yellow 03B520090 (гипромеллоза (E 464), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), железа оксид желтый (Е172) ).

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, круглой формы, со скошенным краем, двояковыпуклые, с надписью «D 19» с одной стороны и «H» и разрешением чертой - с другой.

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A), многофункционального белка, который является важным компонентом комплекса репликации вируса гепатита С (HCV). Даклатасвир ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вириона.

Противовирусная активность в клеточной культуре
Даклатасвир является ингибитором репликации генотипов 1а и 1b вируса в клеточные анализы РЕПЛИКОН с эффективной концентрацией (снижение 50%, EC50) соответственно в пределах 0,003-0,050 и 0,001-0,009 нМ в зависимости от метода анализа. Значение EC50 даклатасвиру в системе репликона составило 0,003-1,25 нм для генотипов За, 4а, 5а, 6а и 0,034-19 нм для генотипа 2а, а также 0,020 нМ - для вируса инфекционного генотипа 2а (JFH-1).

Комбинационные исследования с использованием клеточной системы РЕПЛИКОН HCV показали усиление противовирусного действия даклатасвиру при совместном применении с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита С NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Антагонизм антивирусной активности не наблюдалось.

Никакой клинически важной антивирусной активности не наблюдалось по различным РНК и ДНК-вирусов, включая ВИЧ. Это подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует специфическую для HCV мишень, очень селективным для HCV.

Перекрестная резистентность
Репликоны HCV, экспрессирующих связанные с даклатасвиром резистентные заместители, оставались полностью чувствительными к интерферона альфа и других анти-ВГС-агентов с различными механизмами действия, такими как ингибиторы протеазы NS3 и полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные).

срок годности: 2 года.
условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

В клинических исследованиях наблюдается ограниченный опыт случайной передозировки даклатасвиру. В клинических исследованиях 1 фазы здоровые добровольцы, получали до 100 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или однократные дозы до 200 мг, не имели никаких непредсказуемых побочных эффектов.

Не существует известного антидота при передозировке даклатасвиру. Лечение передозировки даклатасвиром должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг жизненно важных признаков, и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Поскольку даклатасвир сильно связывается с белками (99%) и имеет молекулярную массу>500, диализ вряд ли существенно снизит концентрацию даклатасвиру в плазме крови.