GEMSITABIN konsentrat 100 mg/ml N1

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

GEMSITABIN

GEMCITABINYe

Preparatning savdo nomi: Gemsitabin

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): gemsitabin

Dori shakli: infuziya uchun eritma tayyorlash uchun liofilizasiya qilingan kukun.

Tarkibi:

10 ml hajmli har bir flakon quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: gemsitabin (gemsitabin gidroxloridi ko‘rinishida) -200 mg;

yordamchi moddalar: mannit, natriy asetati (natriy asetat trigidrati ko‘rinishida).

50 ml hajmli har bir flakon quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: gemsitabin (gemsitabin gidroxloridi ko‘rinishida) -1000 mg;

yordamchi moddalar: mannit, natriy asetati (natriy asetat trigidrati ko‘rinishida).

Ta‘rifi: oq yoki deyarli oq rangli, qavatli yoki alohida agregatlar ko‘rinishidagi kukun yoki yengil sochiluvchan kukun.

Farmakoterapevtik guruhi: O‘smalarga qarshi vositalar. Antimetabolitlar. Pirimidin analogi.

ATX kodi: L01BC05

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Xujayralar kulturalariga nisbatan sitotoksik faollik

Gemsitabin kulturali sichqon va odamning rak xujayralariga qarshi yaqqol sitotoksik samara ko‘rsataadi. Gemsitabin bosqichli maxsus ta‘sir ko‘rsatadi, birinchi navbatda DNK sintezi (S-bosqich) bosqichida bo‘lgan xujayralarni nobud qiladi va ma‘lum sharoitlarda G 1/S bosqichi chegarasi orqali xujayralarni o‘tishini to‘xtatadi. In vitro sharoitda gemsitabinning sitotoksik samarasi konsentrasiyasi va vaqtga bog‘liq.

Klinika oldi modellarda o‘smalarga qarshi faollik

Hayvonlarda rak modelida gemsitabinni o‘smalarga qarshi faolligi uning qo‘llash tez-tezligiga bog‘liqligi aniqlangan. Preparatni har kuni buyurish o‘smalarga qarshi past faollikda hayvonlar o‘rtasida letal holatlarni yuqori tez-tezligini chaqirgan. Biroq, gemsitabinni uchinchi yoki to‘rtinchi sutkada letal dozalardan past dozalarda buyurilganida, preparat sichqonlarda keng ta‘sir doirasiga ega o‘smalarga nisbatan ahamiyatli o‘smalarga qarshi faollik namoyish qilgan.

Ta‘sir mexanizmi

Xujayra ichi metabolizmi va ta‘sir mexanizmi: gemsitabin (dFdC) pirimidinning antimetaboliti hisoblanib, nukleozidkinaza orqali xujayra ichida faol difosfat (dFdCDP) va trifosfat (dFdCTP) nukleozidlarni hosil qilib, metabolizmga uchraydi. Preparatning sitotoksik samarasiga ikkita mexanizm bo‘yicha: dFdCDP va dFdCTP yordamida DNK sintezini susaytirishi orqali erishiladi.

Birinchi holatda dFdCDP ribonukleotidreduktazani ingibisiya qiladi, bu DNK sintezi uchun zarur bo‘lgan dezoksinukleozidtrifosfat (dCTP) shakllanishida reaksiyalarning yagona katalizatori hisoblanadi. Bu umuman dezoksinukleozidlarni, xususan dCTP ni kamayishiga olib keladi. Ikkinchi holatda DNK ni shakllanishida (o‘z-o‘zini potensiya qilish) dFdCTP bilan dCTP raqobatlashadi.

Shuningdek, gemsitabinni ko‘p bo‘lmagan miqdori RNK da ham kiradi. Shunday qilib, dCTP ning xujayra ichida pasaygan konsentrasiyasi DNK da dFdCTP kirishini kuchaytiradi. DNK – polimeraza epsilon gemsitabinni chiqarib tashlash va o‘suvchi DNK ipini uzish qobiliyatiga ega emas. DNK ga gemsitabin kirganidan keyin, o‘suvchi zanjirga yana bir nukleotid kelib qo‘shiladi, bu keyinchalik DNK sintezini to‘liq ingibisiya qilinishiga (zanjirni ekranli uzilishi) va xujayrani programmalangan o‘limiga (apoptoz) olib keladi.

Klinik ma‘lumotlar

Qovuq raki

Tarqalgan yoki metastatik urotelial o‘tuvchan xujayra raki bo‘lgan pasientlarda gemsitabin/sisplatinga ta‘luqli metotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin bilan davolashni (MVAC) yashash medianasi muddatlarida (12,8 va 14,8 oylar muvofiq, r=0,547), kasallikni jadallashuvigacha bo‘lgan vaqt (7,4 va 7,6 oy muvofiq, r=0,842) va javobni tez-tezligiga (49,4% va 45,7% muvofiq, r=0,512), davolash chizig‘ida har-xillikni yo‘qligini ko‘rsatdi. Biroq, gemsitabin va sisplatinni majmuasidagi toksik samara MVAC ga nisbatan yaxshi bo‘lgan.

Me‘da osti bezi raki

Me‘da osti bezining tarqalgan yoki metastatik raki bo‘lgan pasientlarni randomizasiya qilingan klinik tadqiqotlarda gemsitabin 5-ftorurasilga nisbatan ko‘proq yuqori statistik ahamiyatli javoblar tez-tezligini ko‘rsatdi (23,8 va 4,8% muvofiq, r =0,0002). Gemsitabin bilan davolangan pasientlarda 5-ftorurasil qabul qilgan pasientlarga nisbatan jadallanib borishgacha bo‘lgan vaqtni 0,9 dan 2,3 oygacha oshishi (log-rang – r<0,0002) va yashab qolish medianasini 4,4 dan 5,7 oygacha oshishi (log-rang – r<0,0024) statistik ahamiyatga ega bo‘ladi.

O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

O‘pkaning mahalliy tarqalgan yoki metastatik mayda hujayrali bo‘lmagan raki (O‘MHBR) bo‘lgan pasientlarda randomizasiya qilingan klinik tadqiqotlarda gemsitabin sisplatin bilan majmuada sisplatinni monoterapiyasiga nisbatan yuqori statistik ahamiyatli javoblar tez-tezligini ko‘rsatdi (31,0% va 12% muvofiq, r<0,0001).

Gemsitabin/sisplatinni majmuaviy davolangan pasientlarda sisplatin qabul qilgan pasientlarga nisbatan jadallanib borishgacha bo‘lgan vaqtni 3,7 dan 5,6 oygacha oshishi (log-rang – r<0,0012) va yashab qolish medianasini 7,6 dan 9,1 oygacha oshishi (log-rang – r<0,004) statistik ahamiyatga ega bo‘ladi.

O‘MHBR ni III V yoki  IV bosqichi bo‘lgan pasientlardagi boshqa randomizasiya qilingan klinik tadqiqotlarda gemsitabin sisplatin bilan majmuada sisplatin va etopozid majmuasiga nisbatan ko‘proq yuqori statistik ahamiyatli javoblar tez-tezligini namoyish (40,6% va 21,2% muvofiq, r=0,025). Gemsitabin/sisplatinni qabul qilgan pasientlarda etapozid/sisplatin bilan davolashga nisbatan jadallashib borgungacha bo‘lgan vaqtni 4,3 dan 6,9 oygacha statistik ahamiyatli oshishi aniqlangan. Ikkala tadqiqotlarda davolashni asosiy va nazorat chiziqli o‘zlashtirilishi bir xil bo‘lgan.

Tuxumdonlar raki

Tuxumdonlarni tarqalgan epitelial rakini platina bilan davolash tugaganidan so‘ng kamida 6 oydan keyingi qaytalanishi bo‘lgan pasientlarni randomizasiya qilingan klinik tadqiqotlarda gemsitabin va karboplatin (GKb) yoki karboplatin (Kb) bilan davolash randomizasiya qilingan.

GKb guruhi pasientlarida Kb guruhiga nisbatan jadallanib borishgacha bo‘lgan vaqtni 5,8 dan 8,6 oygacha (log-rang – r=0,0038)  statistik ahamiyatli oshishi kuzatilgan.

Sut bezi raki

Ad‘yuvant/noad‘yuvant ximioterapiyadan keyin qaytalangan, operasiya qilib bo‘lmaydigan mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi sut bezining raki bo‘lgan pasientlarda randomizasiya qilingan klinik tadqiqotlarda, gemsitabin paklitaksel bilan majmuada paklitaksel bilan monoterapiyaga nisbatan kasallikni xujjatlashtirilgan jadallashib borilgunigacha bo‘lgan vaqtni 3,98 dan 6,14 oygacha ahamiyatli yuqori statistik oshishini namoyish qilgan (log-rang r=0,0002).

Mutloq yashab qolish gemsitabin/paklitaksel guruhi pasientlarida paklitaksel guruhi pasientlariga nisbatan 15,8 oyga qarshi 18,6 oyni (log-rang r=0,0489) va javobni mutloq tez-tezligi 41,1% va 26,2% (r=0,0002) muvofiqni tashkil qiladi.

Farmakokinetikasi

Plazmadagi cho‘qqi konsentrasiyasi (infuziya tugaganidan so‘ng 5 minut davomida) 3,2-
45,5 mkg/ml ni tashkil qiladi. Dastlabki birikmaning plazmadagi konsentrasiyasi
1000 mg/m² dozada 30 minut davomida yuborilganda, infuziya tugagandan keyin 30 minut davomida 5 mkg/ml dan ortiq bo‘lgan va keyingi bir soat davomida 0,4 mkg/ml ni tashkil qiladi.

Taqsimlanishi

Gemsitabinning markaziy kompartment uchun taqsimlanish hajmi ayollarda 12,4 l/m² va erkaklarda 17,5 l/m² tashkil qiladi (shaxsiy o‘zgaruvchanlik 91,9% ga teng). Periferik kompartment uchun taqsimlanish hajmi 47,41 l/m² tashkil qiladi. Periferik kopartamentning xajmi jinsga bog‘liq emas. Gemsitabin plazma oqsillari bilan ahamiyatsiz bog‘lanadi.

Yarim chiqarilish davri pasientning yoshi va jinsiga qarab 42 minutdan 94 minutgacha o‘zgarib turadi. Tavsiya qilingan dozalash uchun gemsitabinni chiqarilishi infuziya boshlanganidan keyin 5 dan 11 soatgachani tashkil qilishi lozim. Gemsitabin haftada bir marta yuborilganida organizmda to‘planmaydi.

Metabolizmi

Organizmda gemsitabin jigarda, buyrakda, qonda va boshqa to‘qimalarda sitidindezaminazaning ta‘siri ostida tez metabolizmga uchraydi. Gemsitabinning xujayra ichi metabolizmi natijasida gemsitabin mono-, di- va trifosfatlar (dTdCMP, dTdCDP va dTdCTP) hosil bo‘ladi, ulardan dTdCDP va dTdCTP faol hisoblanadi. Ushbu xujayra ichidagi metabolitlari plazmada yoki siydikda aniqlanmaydi. Birlamchi  metaboliti, 2′-dezoksi- 2′,2′-diftoruridin (dFdU) faol hisoblanmaydi va plazmada va siydikda aniqlanadi.

Chiqarilishi

Gemsitabinning tizimli klirensi, pasientning jinsi va yoshiga qarab, soatiga 29,2 l/m² dan 92,2 l/m² gacha o‘zgarib turadi (shaxsiy o‘zgaruvchanlik 52,2% ga teng). Preparatning klirensi erkaklarga qaraganda ayollarda taxminan 25% ga past. Gemsitabinning  klirensi ayollarda ham, erkaklarda ham yosh oshishi bilan kamayadi. Gemsitabin tavsiya qilingan 1000 mg/m² dozada 30 minut ichida yuborilganida klirensning juda kichik ko‘rsatkichi ayollar va erkaklarda preparatning dozasini pasaytirishni talab qilmaydi.

Vena ichiga yuborilgan dozaning 10% dan kamroq dozasi siydikda o‘zgarmagan ko‘rinishda aniqlanadi. Buyrak klirensi 2 l/soat/m² dan 7 l/soat/m² gachani tashkil qiladi. Gemsitabin yuborilganidan keyin bir hafta davomida preparat dozasining 92% dan 98% gachasi organizmdan chiqariladi: 99% siydik bilan (asosan dFdCTU shaklida) va 1% ahlat bilan chiqariladi.

dFdCTP kinetikasi

Ushbu metabolit periferik qonning mononuklearlarida aniqlanadi va quyida keltirilgan ma‘lumotlar ko‘rsatilgan xujayralarga taaluqli. Xujayra ichi konsentrasiyasi gemsitabinni yuborilgan dozasiga proporsional oshadi.

30 minutda 35 dan 350 mg/m² gacha yuborilganida barqaror konsentrasiyasi 0,45 mkg/mg ni tashkil qiladi. Gemsitabinning plazmadagi 5 mkg/ml dan ortiq konsentrasiyasida dFdCTP ning xujayra ichi darajasi o‘sishdan to‘xtaydi, bu ushbu xujayralarda uning to‘yinishi to‘g‘risida dalolat beradi. Yarim chiqarilish  davri 0,7-12 soatga teng.

dFdU kinetikasi

Plazmadagi cho‘qqi konsentrasiyasi (1000 mg/m² dozada 30 minutli infuziya tugaganidan keyin 3-5 minut): 28–52 mkg/ml. Haftada 1 marta preparat yuborilganidan keyin minimal konsentrasiyasi: to‘planish belgilarisiz 0,07–1,12 mkg/ml.

Plazmadagi konsentrasiya-vaqt egri chizig‘iga uch bosqichlik xarakterlidir, oxirgi bosqichida o‘rtacha yarim chiqarilish davri – 65 soatni (33-84 soat diapazonida) tashkil qiladi.

Dastlabki moddadan dFdU hosil bo‘lishi: 91-98%.

Markaziy kompartmentning o‘rtacha taqsimlanish hajmi: 18 l/m² (11-22 l/m² diapazonida).

Muvozanatli holatda o‘rtacha ahamiyatdagi taqsimlanish hajmi (Vss): 150 l/m² (11-22 l/m² diapazonida).

To‘qimalarda taqsimlanishi: yuqori.

O‘rtacha klirensi: soatiga 2,5 l/m² (soatiga 1-4 l/m² diapazonida). Barcha metabolitlari siydik bilan chiqariladi.

Gemsitabin va paklitaksel bilan majmuaviy davolash

Majmuaviy davolash gemsitabin va paklitakselning farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Gemsitabin va karboplatin bilan majmuaviy davolash

Karboplatin bilan majmuaviy davolash gemsitabinni  farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Buyrak yetishmovchiligi

Yengil yoki o‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (GFR minutiga 30 ml dan 80 ml gacha) gemsitabinning farmakokinetikasiga jiddiy ta‘sir ko‘rsatmaydi.

Qo‘llanilishi

• sisplatin bilan majmuada mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi qovuq rakini davolash.
• mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi me‘da osti bezi adenokarsinomasini davolash.
• sisplatin bilan majmuada mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi o‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan rakini (O‘MXBR) birinchi qator davolash. Gemsitabin monoterapiya sifatida keksa pasientlarda yoki funksional holati 2 ball bo‘lgan pasientlarda qo‘llanilishi mumkin.
• platinaning birinchi qator preparatlari bilan davolashdan keyin kamida 6 oy davomida kasallikni qaytalanishi bo‘lgan pasientlarda karboplatin bilan majmuada tuxumdonning mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi epitelial rakini davolash uchun.
• paklitaksel bilan majmuada, ad‘yuvant/noad‘yuvant ximioterapiyadan keyin qaytalangan, operasiya qilib bo‘lmaydigan mahalliy – tarqalgan yoki metastazlanuvchi sut bezining rakini davolashda qo‘llanadi. Birlamchi davolash qarshi ko‘rsatmalar bo‘lmaganida antrasiklinlarni o‘z ichiga olishi lozim.

Qo‘llash  usuli va dozalari

Gemsitabin faqat rakka qarshi davolashda tajribasi ega, ximioterapiya bo‘limi shifokori tomonidan buyurilishi mumkin.

Gemsitabin vena ichiga 30 minut davomida tomchilab yuboriladi.

Qovuq raki

Majmuaviy davolash

Tavsiya  qilingan dozasi 1000 mg/m² tomchilab 30 minut davomida. Preparat har 28 kunlik siklning 1, 8 va 15- nchi kunlari sisplatin bilan majmuada yuboriladi. Sisplatinning tavsiya qilingan dozasi 70 mg/m²  gemsitabin yuborilgandan keyin 1–nchi kuni yoki har 28-kunlik siklning 2-kuni. So‘ngra ushbu 4 haftalik sikl takrorlanadi. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin.

Me‘da osti bezining raki

Tavsiya  qilingan dozasi 1000 mg/m² 30 minut davomida. Preparat 7 hafta davomida haftada bir marta yuboriladi, shundan so‘ng bir haftalik tanaffus qilinadi. Keyingi sikllar 4-haftadan tashkil topishi kerak, bunda preparat siklning ketma-ket birinchi uch haftasi davomida har haftada yuboriladi. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin. O‘pkaning mayda hujayrali bo‘lmagan raki

Monoterapiya

Tavsiya qilingan dozasi 1000 mg/m² 30 minut davomida. Preparat haftada bir marta 3 hafta davomida, keyinchalik bir hafta tanaffuz bilan yuboriladi. So‘ngra ushbu 4 haftalik sikl takrorlanadi. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin.

Majmuaviy davolash

Tavsiya qilingan dozasi 1250 mg/m² 30 minut davomida. preparat  har 21-kunlik siklning 1 va 8– nchi kunlari yuboriladi. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin. Sisplatinning dozasi 75-100 mg/m² 3 hafta davomida 1 marta.

Sut bezining raki

Majmuaviy davolash

Tavsiya qilingan dozasi 1250 mg/m² 1 va 8 kunlari (21 kunlik sikl) paklitaksel bilan majmuada, bunda gemsitabingacha 175 mg/m² dozada 21 kunlik siklning 1- nchi kuni vena ichiga taxminan 3 soat davomida tomchilab yuboriladi. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin. Gemsitabin/paklitaksel bilan davolashni boshlashdan oldin granulositlarning mutloq miqdori kamida 1500 x 10⁶ /l ni tashkil qilishi lozim.

Tuxumdon raki

Majmuaviy davolash

Tavsiya qilingan dozasi – 1000 mg/m² 1 va 8 kunlari (21 kunlik sikl) karbaplatin bilan majmuada, AUC minutiga 4,0 mg/ml muvofiq keladigan, bunda har 21 kunlik siklning 1-kuni gemsitabinning infuziyasidan keyin yuboriladi.

Toksik holatlarni monitoringi va toksiklikning sababi bo‘yicha dozani o‘zgartirish

Nogematologik toksiklik bilan bog‘liq preparatning dozasiga tuzatish kiritish

Nogematologik toksiklikni aniqlash uchun muntazam tibbiy ko‘rikni o‘tkazish, hamda jigar va buyrak faoliyatini nazorat qilish lozim. Har bir yangi siklda yoki pasientda preparatning toksiklik darajasiga qarab sikl vaqtida dozani pasaytirish mumkin. Nogematologik  toksiklikning og‘ir (3 yoki 4 daraja) holatlari rivojlanganida, ko‘ngil aynishi/qusishdan tashqari, davolovchi shifokor davolashni to‘xtatib turish yoki preparatning dozasini pasaytirishi lozim.

Sisplatin, karboplatin va paklitakselni dozasiga tuzatish kiritish ko‘rsatilgan preparatlarning qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasiga muvofiq amalga oshirilishi lozim. Gematologik toksiklik bilan bog‘liq dozaga tuzatish kiritish

Davolash siklining boshida

Ko‘rsatmalardan qat‘iy nazar, gemsitabinni har bir yuborishdan oldin pasientlarda trombositlar va granulositlarning miqdorining nazoratini o‘tkazish lozim.

Davolash siklini boshlashdan avval granulositlarning mutloq miqdori kamida 1500 x 10⁶ /l  va trombositlarning – 100000 x 10⁶ /l  ni tashkil qilishi lozim.

Siklni kechishi

Sikl davomida gemsitabinii dozasiga tuzatish kiritishni quyidagi jadvalga muvofiq o‘tkazish lozim:

* Bekor qilingan doza sikl davomida to granulositlarning mutloq miqdori kamida 500x10⁶/l va trombositlarning esa 50000x10⁶/l ga erishmagunigacha yuborilmasligi lozim.

* Bekor qilingan doza sikl davomida to granulositlarning mutloq miqdori kamida 1500x10⁶/l va trombositlarning esa 100000x10⁶/l ga erishmagunigacha yuborilmasligi lozim.

* Bekor qilingan doza sikl davomida to granulositlarning mutloq miqdori kamida 1500x10⁶/l va trombositlarning esa 100000x10⁶/l ga erishmagunigacha yuborilmasligi lozim.

Barcha ko‘rsatmalar uchun keyingi sikllarda gematologik toksiklik sababli dozaga tuzatish kiritish.

Quyidagi turdagi gematologik toksiklik kelib chiqishi holatlarida gemsitabin dozasini siklning boshlang‘ich dozasidan 75% gacha kamaytirish lozim.

• granulositlarning mutloq miqdori < 500 × 10⁶/l 5 kundan ortiq;
• granulositlarning mutloq miqdori < 100 × 10⁶/l 3 kundan ortiq ;
• isitmali neytropeniya;
• trombositlar < 25000 × 10⁶/l;
• toksiklik tufayli siklni 1 haftadan ortiq kechiktirib turish.

Qo‘llash  usuli

Gemsitabin infuziya vaqtida yaxshi o‘zlashtiriladi va ambulator sharoitlarda ham buyurilishi mumkin. Qon ketishi kelib chiqishi holatlarida, odatda infuziyani darhol to‘xtatiladi va boshqa qon tomirga infuziyayani davom ettiriladi. Preparatni yuborilganidan keyin pasientni sinchkovlik bilan kuzatilishi lozim.

Pasientlarning maxsus guruhi

Buyrak yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlar

Klinik tadqiqotlar vaqtida olingan ma‘lumotlar miqdorining  kamligi tufayli, jigar yoki buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarga ehtiyotkorlik bilan qo‘llash lozim.

Keksa (>65 yosh) pasientlar

Gemsitabin 65 yoshdan oshgan pasientlar tomonidan yaxshi o‘zlashtiriladi. Keksa yoshdagi pasientlarda preparatning dozasini o‘zgartirishni zarurati bo‘yicha ma‘lumotlar yo‘q.

Bolalar (<18 yosh)

18 yoshgacha bo‘lgan bolalarga qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi yuzasidan ma‘lumotlar yo‘qligi tufayli qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Eritish bo‘yicha yo‘riqnoma (va keyinchalik zarurati bo‘lganida suyultirish)

Gemsitabinni steril kukuni uchun yagona erituvchi bo‘lib, in‘eksiya uchun natriy xloridining 9 mg/ml (0,9%) li eritmasi hisoblanadi (konservantlarsiz). Eruvchanligining cheklanganligi tufayli, gemsitabinni eritishda maksimal muvofiq konsentrasiya 40 mg/ml ni tashkil qiladi. Gemsitabin eritmasini 40 mg/ml dan yuqori konsentrasiyada tayyorlash uning to‘liq erimasligi tufayli mumkin emas.

1. Vena ichiga yuborish uchun gemsitabinni eritish va keyingi har qanday suyultirishni aseptika sharoitida o‘tkazish lozim.
2. 200 mg gemsitabinni eritish uchun flakonga in‘eksiya uchun natriy xloridining
   9 mg/ml (0,9%) steril eritmasidan 5 ml ni qo‘shish lozim (konservantlarsiz). 1000 mg gemsitabinni eritish uchun flakonga in‘eksiya uchun natriy xloridining 9 mg/ml (0,9%) steril eritmasidan 25 ml ni qo‘shish lozim (konservantlarsiz). Eritishdan so‘ng yakuniy xajmi 5,26 ml (200 mg) yoki 26,3 ml (1000 mg) ni tashkil qiladi. Tayyor konsentrasiya liofilizasiya qilingan kukunning ishchi xajmini xam hisobga olib, 38 mg/ml ni tashkil qiladi. Erigungacha chayqatish lozim. Keyinchalik eritmani in‘eksiya uchun natriy xloridining 9 mg/ml (0.9%) li eritmasida suyultirish lozim (konservantlarsiz). Tayyor bo‘lgan eritma tiniq, rangsiz yoki och-sariq rangli bo‘lishi lozim.
3. Yuborishdan avval eritmani qattiq zarrachalar yo‘qligini va rangsizligini tekshirish lozim. Qattiq zarrachalar mavjud bo‘lganda qo‘llash mumkin emas.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Gemsitabin bilan bog‘liq eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiyalar haqidagi xabarlar quyidagilarni o‘z ichiga oladi: ko‘ngil aynishi, qusish bilan yoki usiz, jigar transaminazalari (AST/ALT) va ishqoriy fosfatazaning faolligini oshishi (60% pasientlarda); proteinuriya va gematuriya (taxminan 50% pasientlarda); 10-40% pasientlarda kuzatilgan hansirash (eng ko‘pi o‘pka raki bo‘lgan pasientlarda); terining allergik toshmalari (taxminan 25% pasientlarda) va 10% pasientlarda muvofiq qichishish.

Nojo‘ya reaksiyalarning rivojlanish tez-tezligi va og‘irligi gemsitabinning dozasiga, infuziya tezligiga va yuborishlar orasidagi intervalga bog‘liq.

Klinik tadqiqotlarning ma‘lumotlari

Nojo‘ya samaralarning rivojlanish tez-tezligi quyidagi gradasiya bo‘yicha belgilanadi: juda tez-tez (>1/10), tez-tez (>1/100, <1/10), tez-tez emas (>1/1000, <1/100), kam hollarda (>1/10000, <1/1000), juda kam hollarda (<1/10000), shu jumladan alohida xabarlar.

Qon yaratish tizimi tomonidan: juda tez-tez – leykopeniya (neytropeniya 3 daraja= 19,3%; 4 daraja = 6%) – suyak ko‘migini susayishi odatda yengil yoki o‘rtacha darajaga ega va asosan granulositlarning miqdoriga ta‘sir qiladi; trombositopeniya; anemiya;
tez-tez – isitmali neytropeniya; juda kam hollarda –trombositoz.

Immun tizimi tomonidan: juda kam hollarda – anafilaktoid reaksiya.

Moddalar almashinuvi tomonidan: tez-tez – anoreksiya.

Nerv tizimi tomonidan: tez-tez – bosh og‘rig‘i, uyqusizlik, uyquchanlik.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: kam hollarda – miokard infarkti, arterial bosimini pasayishi.

Nafas tizimi tomonidan: juda tez-tez – hansirash (odatda yengil, davolashsiz  tez o‘tadi); tez-tez – yo‘tal, rinit, tez-tez emas – interstisial pnevmoniya, bronxospazm (odatda yengil darajaga va vaqtinchalik xarakterga ega, lekin parenteral davolashni talab qilish mumkin).

Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi, qusish;  tez-tez – diareya, stomatit va og‘iz bo‘shlig‘ini yaralanishi, qabziyat.

Gepatobiliar tizimi tomonidan: juda tez-tez – AST va ALT, hamda ishqoriy fosfatazaning miqdorini oshishi, tez-tez – bilirubinni oshishi, kam hollarda – gamma–glutamiltransferaza (GGT) ning faolligini oshishi.

Teri qoplamalari tomonidan: juda tez-tez – allergik teri toshmasi, ko‘pincha qichishish bilan; alopesiya; tez-tez – qichishish, ko‘p terlash; kam hollarda – yara paydo bo‘lishi, vezikulalar va eroziyalar, qipiqlanish; juda kam hollarda – og‘ir teri reaksiyalari, shu jumladan deskvamasiya va bullyoz teri toshmalari.

Tayanch-harakat tizimi tomonidan: tez-tez – belda og‘riq, mialgiya.

Siydik-tanosil tizimi tomonidan: juda tez-tez – gematuriya, yengil darajali proteinuriya.

Boshqalar: juda tez-tez – grippsimon simptomlar (eng ko‘p simptomlar: tana haroratini oshishi, bosh og‘rig‘i, etni uvishishi, mialgiya, asteniya va anoreksiya; shuningdek yo‘tal, rinit, holsizlik, kuchli terlash va uyquni buzilishi to‘g‘risida xabar berilgan), shish/periferik shish, shu jumladan yuzni shishi (odatda davolash tugagandan keyin shishlar o‘tib ketadi);  tez-tez – isitma, asteniya, etni uvishishi; kam hollarda – yuborish joyida reaksiya (odatda yengil darajadagi).

Zaharlanish va davolashni asoratlari: keyingi ximioterapiyada nur bilan davolashni nojo‘ya samarasi.

Klinik tadqiqotdan keyingi qo‘llash tajribasi (nojo‘ya ko‘rinishlar haqida xabarlar). Tez-tezligi aniqlanmagan (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha baholashni iloji yo‘q).

Nerv tizimi tomonidan: bosh miyada qon aylanishini buzilishi.

Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: aritmiya, yurak yetishmovchiligi, aynan supraventrikulyar tabiatli, periferik vaskulit va gangrenaning klinik simptomlari.

Nafas tizimi tomonidan: o‘pkalar shishi, kattalarda respirator distress-sindromi.

Me‘da-ichak yo‘llari tomonidan: ishemik kolitlar.

Gepatobiliar tizimi tomonidan: o‘tkir gepatotoksiklik, shu jumladan jigar yetishmovchiligi va o‘lim.

Teri qoplamalari tomonidan: o‘tkir teri reaksiyalari, shu jumladan deskvamasiya va terining bullyoz toshmalari, Layell sindromi, Stivens-Djonson sindromi.

Siydik-tanosil tizimi tomonidan: buyrak yetishmovchiligi, gemolitik-uremik sindrom.

Zaharlanish va davolashni asoratlari: keyingi ximioterapiyada nur bilan davolashni nojo‘ya samarasi.

Sut bezi rakida majmuaviy davolash: gematologik toksiklikning 3 va 4 darajasini tez-tezligi, asosan neytropeniya gemsitabinni paklitaksel bilan birga buyurilganida oshadi. Bundan tashqari, ubu nojo‘ya reaksiyalar xolatlaring oshishi infeksiya va gemorragik asoratlar holatining oshishi bilan bog‘liq emas. Charchoqlik va isitmali neytropeniya gemsitabinni paklitaksel bilan birga qo‘llanganida ko‘proq namoyon bo‘ladi. Anemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan charchoqlik, odatda birinchi sikldan so‘ng o‘tib ketadi.

* 7 sutka davomida majmuaviy davolangan 12,6% pasientlarda va paklitaksel qabul qilgan  5% pasientlarda 4-darajali neytropeniya.

Qovuq rakida majmuaviy davolash

Tuxumdonlar rakida majmuaviy davolash

Karboplatin  bilan davolashga nisbatan, majmuaviy davolashda sensor neyropatiya holatlari ko‘proq bo‘lgan.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

• gemsitabinga yoki preparatning boshqa komponentiga yuqori sezuvchanlik
• homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

Nur bilan davolash

Yondosh (gemsitabinni bir vaqtda yuborish yoki ≤ 7 kunlik tanaffus bilan) – toksiklik; multimodal davolash bilan bog‘liq bo‘lgan quyidagi omillarga bog‘liq:  gemsitabinning dozasiga, gemsitabinni buyurish tez-tezligiga, nurlanish dozasiga, nur bilan davolashni rejalashtirish texnikasi, a‘zo – nishon  va nurlanishning umumiy xajmi. Klinika oldi va klinik tadqiqotlar gemsitabinni radiosensibilizasiya qiluvchi faollikka egaligini ko‘rsatdi. O‘pkaning maydo xujayrali bo‘lmagan raki bo‘lgan, gemsitabinni ketma-ket 6 hafta davomida ko‘krak qafasi sohasiga terapevtik nurlantirish bilan birga olgan pasientlarda o‘tkazilgan klinik tadqiqotlarda, asosan nurlantirishning yuqori dozasini (nurlanish olayotgan to‘qimaning hajmini medianasi 4795 sm²) olgan pasientlarda mukozitlarni og‘ir va hayot uchun potensial xavf soluvchi shaklda, ayniqsa ezofagitlar va pnevmonitlar shaklida namoyon bo‘luvchi davolashning jiddiy toksikligi aniqlangan. O‘MXBR ning keyingi tadqiqotlarda gemsitabinning pastroq dozalari va nur bilan davolashni qo‘shilishini mumkinligi aniqlangan. Ko‘krak qafasining 6 hafta davomida 66 Grey dozada nur bilan davolash gemsitabin (600 mg/m² 4 marta) va sisplatinni (80 mg/m² 2 marta) yuborish bilan birga o‘tkazilgan. Nur bilan davolash va gemsitabinni terapevtik dozalarda birga xavfsiz qo‘shib qo‘llashning optimal tartibi barcha turdagi o‘smalar uchun xozirgacha aniqlanmagan.

Alohida davolash (tanaffus >7 kun) – gemsitabinni nur bilan davolashdan ko‘pi bilan 7 kun oldin yoki uni tugatilganidan keyin ko‘pi bilan 7 kundan keyin, nurlanish samarasidan tashqari, yuqori toksikligi aniqlanmagan. Gemsitabinni qo‘llashni nur bilan davolashning o‘tkir nojo‘ya reaksiyalari bartaraf bo‘lganidan keyin, yoki nur bilan davolashdan kamida bir hafta o‘tib boshlash mumkin.

Gemsitabinni va nur bilan davolashni ham muvofiq, ham ketma-ket qo‘llanishida a‘zo -nishonni nur bilan shikastlanishi yuz berishi mumkin (masalan, ezofagitlar, kolitlar va pnevmoniya).

Boshqalar

Gemsitabin bilan davolanayotgan pasientlarga sariq isitmaga qarshi vaksinasiya yoki boshqa tirik kuchsizlantirilgan vaksinalarni yuborish tizimli, o‘limga olib keluvchi holatlar, kasalliklar (asosan, immunosupressiv pasientlarda) xavfi tufayli tavsiya etilmaydi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Infuziya vaqtini va yuborish tez-tezligi oshishida gemsitabinni toksikligi oshadi.

Gematologik toksiklik

Gemsitabin suyak ko‘migining faoliyatini susaytirish qobiliyatiga ega, bu leykopeniya, trombositopeniya, anemiya bilan namoyon bo‘lishi mumkin.

Gemsitabin bilan davolanayotgan pasientlarda, preparatni har bir buyurishdan oldin trombositlar, leykositlar va granulositlarning miqdorini aniqlash kerak. Davolash bilan bog‘liq bo‘lgan suyak ko‘migi faoliyatini susayishi aniqlanganida davolashni to‘xtatib turish yoki preparatning dozasiga tuzatish kiritish kerak. Biroq mielosupressiya odatda katta bo‘lmagan davomiylikka ega va odatda preparatning dozasini pasaytirishni talab qilmaydi yoki davolashni bekor qilishni kam hollarda chaqiradi.

Periferik qonning miqdorini kamayishi gemsitabinni bekor qilinganidan keyin ham davom etishi mumkin. Preparatni suyak ko‘migining faoliyatini buzilishi bo‘lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak. Gemsitabinni boshqa ximioterapiyalar bilan bir vaqtda suyak ko‘migiga kumulyativ susaytiruvchi ta‘siri xavfini bo‘lishini hisobga olish zarur.

Jigar yetishmovchiligi

Gemsitabinni jigarda metastazlari yoki avval gepatiti bo‘lgan, alkogolizm yoki jigar sirrozi bo‘lgan pasientlarda qo‘llash jigar yetishmovchiligini yomonlashishiga olib kelishi mumkin.

Buyrak va jigar faoliyatini baholashni vaqti-vaqti bilan o‘tkazish lozim (shu jumladan virusologik testlar).

Gemsitabinni buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak, chunki ushbu toifadagi pasientlarda maxsus dozani tanlash uchun klinik tadqiqotlar vaqtida yetarli ma‘lumotlar olinmagan.

Yondosh nur bilan davolash

Nur bilan davolashni gemsitabinni bilan bir vaqtda yoki ≤ 7 kun interval bilan qo‘llanganda toksiklikni kelib chiqishi haqida xabar berilgan

Tirik vaksinalar

Gemsitabin bilan davolashni qabul qilayotgan pasientlarga sariq isitmaga qarshi vaksinasiya yoki boshqa kuchsizlantirilgan vaksinalarni yuborish tavsiya qilinmaydi.

Yurak-qon tomir kasalliklari

Anamnezida yurak-qon tomir kasalliklari bo‘lgan pasientlarga gemsitabin bilan davolashda yurak va/yoki qon tomirlar tomonidan buzilishlar xavfi tufayli, ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Nafas tizimi

Gemsitabin bilan davolashda nafas tizimi tomonidan, ayrim hollarda og‘ir darajadagi nojo‘ya reaksiyalar (o‘pka shishi, interstisial pnevmonit yoki kattalarda respirator distress-sindromi (KRDS)) xaqida xabar berilgan. Yuqorida ko‘rsatilgan reaksiyalar kelib chiqqanida davolashni to‘xtatish xaqidagi savolni qayta ko‘rib chiqish lozim. Bunday samaralarini etiologiyasi aniqlanmagan. Shunga o‘xshash ko‘rinishlar rivojlanganida gemsitabin bilan davolashni to‘xtatish kerak. Tutib turuvchi davolashni erta boshlash pasientning holatini yaxshilash imkonini beradi.

Siydik–chiqarish tizimi

Klinik tadqiqotlarda gemsitabin qabul qilayotgan pasientlarda gemolitik uremik sindromining (GUS) kelib chiqishining bir necha holatlari qayd etilgan.

Mikroangiopatik gemolitik anemiyaning (yondosh trombositopeniya bilan kechuvchi gemoglobinning konsentrasiyasini tez kamayishi, bilirubin, kreatinin, mochevina azotining zardobdagi konsentrasiyasini oshishi yoki LDG faolligini oshishi) birinchi belgilari paydo bo‘lganida, gemsitabin bilan davolashni darhol to‘xtatish lozim. Davolashni bekor qilgandan so‘ng buyrak yetishmovchiligi saqlansa,  dializ talab etilishi mumkin.

Natriy

Gemsitabin 200 mg bir flakonda 3,5 mg (<1 mmol) natriy saqlaydi. Buni natriyning miqdorini nazorat qilinadigan parhezga rioya qilayotgan pasientlarga preparatni buyurishda hisobga olish lozim.

Homiladorlik va laktasiya davrida qo‘llanilishi

Homiladorlik

Homilador ayollarda gemsitabinni qo‘llash haqidagi ma‘lumotlar yo‘q. Hayvonlardagi o‘tkazilgan tadqiqotlarda reproduktiv toksiklik aniqlangan. Klinik oldi tadqiqotlar va gemsitabinni ta‘sir mexanizmiga tayanib, preparatni maxsus zaruratidan tashqari, homiladorlik vaqtida qo‘llash tavsiya etilmaydi. Tug‘ruq yoshidagi ayollar gemsitabin bilan davolanish vaqtida kontrasepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanishlari lozim va homiladorlik boshlanish holatlarida davolovchi shifokorini ogohlantirishlari lozim.

Laktasiya davri

Gemsitabinni ko‘krak sutiga o‘tishi haqida ma‘lumotlar yo‘q. Shuningdek, ona suti bilan bola organizmiga tushishida, preparat qanday nojo‘ya reaksiyalar chaqirishi ham noma‘lum. Gemsitabin bilan davolanish vaqtida emizishni to‘xtatish lozim.

Reproduktivlikka ta‘siri

Sichqonlardagi o‘tkazilgan tadqiqotlarda gemsitabinni yuborish gipospermatogenez chaqirgan. Ushbu sabablarga ko‘ra, gemsitabin bilan davolanayotgan erkaklar davolanish vaqtida va davolanish to‘xtatilganidan 6 oy davomida kontrasepsiyaning ishonchli usullaridan foydalanishlari lozim. Shuningdek, davolashni boshlashdan avval pasientlarga spermani kriokonservasiyasi haqida qo‘shimcha konsultasiya uchun murojaat qilishlari tavsiya etiladi, chunki gemsitabin bilan davolanishda bepushtlikni kelib chiqishi ehtimoli mavjud.

Transport vositalarini yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri. Gemsitabinni transport vositalarini yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta‘siri aniqlanmagan. Biroq, gemsitabinni biroz uyquchanlikni chaqirish qobiliyati haqidagi ma‘lumotlarga asoslanib (ayniqsa alkogol bilan qabul qilganda), pasientlar gemsitabin bilan davolanish davrida transport vositalarini yoki potensial xavfli mexanizmlarni boshqarishdan saqlanishlari lozim.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik  muddati o‘tganidan so‘ng qo‘llanmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Gemsitabin uchun antidot yo‘q. Gemsitabin 5700 mg/m² dozadan oshuvchi vena ichiga tomchilab 30 minut ichida har ikki haftada yuborilganida, klinik xos toksiklik namoyon bo‘lgan. Gemsitabinning dozasi oshirib yuborilganiga shubha tug‘ilganda pasient qonning formulasini hisoblashni o‘z ichiga olgan, doimiy shifokor nazorati ostida bo‘lishi lozim. Zarurati bo‘lganida tutib turuvchi davolashni o‘tkazish lozim

Chiqarilish shakli

Rezina tiqin bilan berkitilgan va alyuminli yoki alyumoplastik qalpoq bilan mustahkamlangan,  200 mg dan 10 ml flakonlarda yoki 1000 mg dan 50 ml shisha flakonlarda (yorqin shisha). Har bir flakon qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga karton qutiga joylangan.

Stasionar uchun o‘rami: 200 mg dozasi uchun – 40 flakondan va 1000 mg dozasi uchun 20 flakondan muvofiq miqdordagi qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnomasi bilan birga guruhli taralarga joylangan.

Saqlash sharoiti

Yorug‘likdan himoyalangan joyda, 25^oS dan yuqori bo‘lmagan haroratda.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish tartibi

Shifokor resepti bo‘yicha.