LEFNO

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

LEFNO^®

LEFNO^®

Preparatning savdo nomi: Lefno^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): leflunomid

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

Plyonka qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: leflunomidni – 20 mg;

yordamchi moddalar: starlak, povidon K-30, natriy kroskarmelloza, natriy laurilsulfati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, tozalangan talk, oq kolikoat IR va tozalangan suv.

Ta‘rifi: plyonka qobiq bilan qoplangan, oq rangli, oval, ikki tomonlama qavariq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: selektiv immunodepressantlar.

ATX kodi: L04AA13

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Odam farmakologiyasi

Leflunomid – bu kasallikni modifikasiyalovchi, antiproliferativ xususiyatlari bo‘lgan antirevmatik preparat.

Hayvonlar farmakologiyasi

Leflunomid hayvonlarda artrit va boshqa autoimmun kasalliklarida va transplantasiyada, eng avvalo, sensibilizasiya fazasi davrida uni yuborilganida samarali bo‘ladi. U immun modullovchi/immunosupressiv xossalarga ega bo‘lib, antiproliferativ agent sifatida ta‘sir ko‘rsatadi va yallig‘lanishga qarshi xossalarni namoyon qiladi. Leflunomid kasallik rivojlanishining erta bosqichida yuborilganida hayvonlarda autoimmun kasalliklarida eng yaxshi himoya samaralarini namoyon qiladi.

In vivo, holda u tezda va deyarli to‘liq ravishda A771726 ga qadar metabolizmga uchraydi, mazkur metabolit in vitro faol va chamasi davolash ta‘siriga mas‘ul bo‘ladi.

Ta‘sir mexanizmi

Leflunomidning A771726 faol metaboliti odamning digidroorotatdegidrogenaza (DGODG) fermentini ingibisiya qiladi va antiproliferativ faollikka ega bo‘ladi.

Farmakokinetikasi

Leflunomid ichak devorida va jigarda birinchi o‘tish (halqani ochish) yo‘li bilan A771726 faol metabolitiga tezda o‘zgaradi. Uchta sog‘lom ko‘ngillilarda radioaktiv nishonlangan ¹⁴S-leflunomid bilan o‘tkazilgan tadqiqotda plazmada, siydikda yoki najasda o‘zgarmagan leflunomid aniqlanmagan. Boshqa tadqiqotlarda plazmada o‘zgarmas leflunomid darajalari kam hollarda aniqlangan, biroq plazmada ng/ml da aniqlangan. A771726 metaboliti plazmada aniqlangan yagona radioaktiv nishonlangan metabolit bo‘lgan. Ushbu metabolit Lefno^® preparatining deyarli barcha in vivo faoliyatiga javob beradi.

Absorbsiyasi

¹⁴S-leflunomid tadqiqotida ekskresiyasi bo‘yicha ma‘lumotlar dozaning kamida taxminan 82% dan 95% gachasi absorbsiyalanishini ko‘rsatdi. Plazmada A771726 metabolitining eng yuqori konsentrasiyasiga erishish vaqti juda o‘zgaruvchan bo‘ladi; plazmada eng yuqori darajalariga bir marta yuborilganidan keyin 1 soatdan 24 soatgacha vaqt davomida erishilishi mumkin. Leflunomidni ovqat bilan birga qabul qilish mumkin, chunki yutilish darajasi qorin to‘q va och holatida o‘xshash bo‘ladi. A771726 metabolitining yarim parchalanish davri juda uzoq (taxminan 2 hafta) bo‘lganligi tufayli, A771726 ning stasionar darajalariga tezda erishishga yordam berish uchun klinik tadqiqotlarda 3 kun davomida 100 mg miqdorda zarbdor dozadan foydalanilgan.

Zarbdor dozasiz, ehtimol tutilganidek, plazmada konsentrasiyaning barqaror holatiga erishish uchun preparatni taxminan ikki oy qabul qilish talab qilinadi. Revmatoidli artriti bo‘lgan pasientlarda dozani bir nechta tadqiqotlarida A771726 ning farmakokinetika parametrlari 5 dan 25 mg gacha dozalar intervalida chiziqli bo‘lgan. Ushbu tadqiqotlarda klinik samara qon plazmasida A771726 konsentrasiyasi va leflunomidning sutkalik dozasi bilan yaqin bog‘liqlikda bo‘lgan. Kuniga 20 mg dozada plazmada A771726 ning o‘rtacha konsentrasiyasi barqaror holatda taxminan 35 mkg/ml ni tashkil etadi. Barqaror holatda plazmada darajalari bir martalik dozaga nisbatan taxminan 33 dan 35 karragacha to‘planadi.

Taqsimlanishi

Odam qoni plazmasida A771726 metaboliti oqsil (albumin) bilan keng bog‘langan. Bog‘lanmagan A771726 ning ulushi taxminan 0,62% ni tashkil etadi. A771726 bilan bog‘lanishi konsentrasiyalarning davolash diapazonida chiziqli bo‘ladi. A771726 bilan bog‘lanishi revmatoidli artriti yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda plazmada bir muncha kamroq va ko‘proq o‘zgaruvchan namoyon bo‘ladi. Oqsillarning A771726 bilan keng qamrovli bog‘lanishi boshqa yuqori bog‘lanadigan dori preparatlarini siljitilishiga olib kelishi mumkin. Varfarinni plazma oqsillari bilan bog‘lanishining o‘zaro ta‘siriga doir in vitro tadqiqotlari klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda o‘zaro ta‘sirni ko‘rsatmadi. Xuddi shunday tadqiqotlar ibuprofen va diklofenak A771726 ni siqib chiqarmasligini, ayni vaqtda A771726 ning bog‘lanmagan ulushi tolbutamid ishtirokida 2 dan 3 karragacha ortishini ko‘rsatdi. A771726 ibuprofen, diklofenak va tolbutamidni siljitadi, ammo ushbu dori vositalarining bog‘lanmagan ulushi faqt 10% dan 50% gacha ortadi. Ushbu ta‘sirlar klinik ahamiyatga ega ekanligi haqida hech qanday belgilar yo‘q. Keng qamrovli bog‘lovchi oqsilga mos keladigan A771726 past taqsimlanish hajmiga (taxminan 11 litr) ega. Eritrositlarda ko‘proq yutilishi holati yo‘q.

Biotransformasiyasi

Leflunomid bitta birlamchi (A771726) va ko‘plab ikkilamchi darajali metabolitlarga, jumladan TFMA (4-triftormetilanilin) ga qadar metabolizmga uchraydi. Leflunomidning A771726 ga metabolik transformasiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bitta ferment bilan nazorat qilinmaydi, va qayd etilganidek mikrosomal va sitozol hujayra fraksiyalarida yuz beradi. Simetidin (R450 sitoxromining xos bo‘lmagan ingibitori) va rifampisin (R₄₅₀ sitoxromining xos bo‘lmagan induktori) bilan o‘zaro ta‘siriga doir tadqiqotlar in vivo CYP fermentlar leflunomid metabolizmida faqat sezilarli bo‘lmagan darajada ishtirok etishini ko‘rsatadi.

Chiqarilishi

A771726 ning chiqarilishi sekin yuz beradi va taxminan 31 ml/soat bo‘lgan yaqqol ifodalangan klirens bilan tavsiflanadi. Bemorlarda yarim chiqarilishi davri taxminan 2 haftani tashkil etadi. Leflunomidning radioaktiv nishonlangan dozasi yuborilganidan keyin radioaktivlik organizmdan bir xil darajada najaslarda, ehtimol biliar eliminasiya yo‘li bilan, va siydikda chiqarilgan. A771726 bir marta yuborilganidan keyin siydik va najasda 36 kun davomida aniqlangan. Leflunomiddan hosil qilingan (asosan 0 dan 24 soatgacha olingan namunalarda) glyukuronidlar va oksanil kislotasining hosilasi A771726 siydikda asosiy metabolitlar bo‘lgan. A771726 najasda asosiy komponent bo‘lgan.

Odamda o‘tkazilgan tadqiqotda kukundagi faollashtirilgan ko‘mirning peroral suspenziyasini yoki xolestiraminni yuborilishi A771726 ning eliminasiya tezligini tezda va sezilarli ortishiga va plazmada konsentrasiyasi pasayishiga olib kelishi ko‘rsatilgan. Bunday natijaga dializning me‘da-ichak mexanizmi yordamida va/yoki enterogepatik resirkulyasiyani to‘xtatish yo‘li bilan erishiladi, deb hisoblanadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Leflunomidni gemodializda bo‘lgan 3 ta pasientga va uzluksiz peritoneal dializda (UPD) bo‘lgan 3 ta pasientga bir martalik 100 mg peroral doza qo‘rinishida yuborilgan. UPD dagi pasientlarda A771726 ning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilardagi kabi o‘xshash bo‘lgan. A771726 ning yanada tezroq chiqarilishi dori vositasini dializatga ajratib olish bilan bog‘liq bo‘lmagan gemodializdagi pasientlarda kuzatilgan.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda davolashga doir ma‘lumotlar yo‘q. A771726 faol metaboliti oqsillar bilan ekstensiv ravishda bog‘lanadi va jigarda metabolizmga uchrashi va safro chiqarilishi yordamida tozalanadi. Jigar faoliyatining buzilishi ushbu jarayonlarga ta‘sir ko‘rsatishi mumkin.

Bolalarda

Leflunomid peroral qo‘llanilganidan keyin A771726 farmakokinetikasi yuvenil revmatoidli artritning (YURA) poliartikulyar turi bilan kasallangan, 3 dan 17 yoshgacha bo‘lgan 73 ta bolada o‘rganilgan. Ushbu guruhda farmakokinetika tahlillarining natijalari ushbu sinovlarda tana vazni ≤40 kg bo‘lgan pediatrik guruhidagi pasientlar katta yoshdagi pasientlarga nisbatan A771726 ning past darajada tizimli ekspozisiyasiga (Css da o‘lchanadi) ega ekanligini ko‘rsatdi.

Keksa yoshdagilarda

Keksa yoshdagilarda (>65 yosh) farmakokinetika ma‘lumotlari cheklangan bo‘lib, ammo o‘smirlardagi farmakokinetika bilan mos keladi.

Qo‘llanilishi

Kattalarda revmatoid artritning faol fazasida va psoriatik artritning faol fazasida qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolash revmatoid artrit va psoriatik artritni davolashda tajribaga ega bo‘lgan mutaxassislar tomonidan boshlanishi va o‘tkazilishi kerak.

Zardobda alaninaminotransferaza (ALT) yoki glyutamin-piruvat-transaminaza (GPT) va qon hujayralarini to‘liq hisoblab chiqilishi, shu jumladan leykositlar va trombositlar farqi bir vaqtda va bir xil tez-tezlikda:

• leflunomid bilan davolash boshlanishi oldidan,
• davolashning dastlabki olti oyi davomida har 2 haftada
• undan keyin har 8 haftada tekshirilishi kerak.

Dozalari

• revmatoidli artritda: leflunomid bilan davolash odatda 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi. Zarbdor dozani o‘tkazib yuborilishi nojo‘ya ta‘sirlar rivojlanishi xavfini pasaytirishi mumkin.

Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kasallikning og‘irligiga (faolligiga) bog‘liq holda kuniga bir marta 10 mg dan 20 mg gachani tashkil etadi.

• psoriatik artritda: leflunomid bilan davolash 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi.

Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kuniga bir marta 20 mg ni tashkil etadi.

Davolash ta‘siri, qoida tariqasida, 4-6 hafta o‘tgach boshlanadi va keyinchalik 4 dan 6 oygacha vaqt davomida qo‘shimcha ravishda yaxshilanib borishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi yengil darajada bo‘lgan bemorlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi.

65 yoshdan katta bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi.

Bolalarda

Lefno^® 18 yoshdan kichik bo‘lgan pasientlarda qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi, chunki yuvenil revmatoidli artritda (YURA) samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.

Qo‘llash usuli

Peroral qo‘llash uchun Lefno^® tabletkalari. Tabletkalarni yetarlicha suv miqdorida butunligicha yutish lozim. Leflunomidning absorbsiya darajasi ovqatlanishga bog‘liq bo‘lmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profilining qisqacha ta‘rifi

Arterial bosimning bir oz oshishi, leykopeniya, paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, og‘iz shilliq qavatlarida buzilishlar (masalan, aftoz stomatit, og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar), qorinda og‘riqlar, sochning jadal to‘kilishi, ekzema, toshma (jumladan dog‘li-papulyozli toshma), qichishish, terining qurishi, tendovaginit, KFK, anoreksiya, vazn yo‘qotilishi (odatda bir oz), asteniya, yengil allergik reaksiyalar va jigar parametrlarining (transaminazalar (ayniqsa ALT), kamroq gamma- GT, ishqoriy fosfataza, bilirubinni) oshishi Leflunomid qo‘llanilishi bilan bog‘liq eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta‘sirlardir.

Kutiladigan tez-tezliklar tasnifi:

Juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000), noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha baholanishi mumkin emas).

Har bir tez-tezlik guruhi ichida nomaqbul ta‘sirlar jiddiyligi kamayib borishi tartibida taqdim etilgan.

Infeksiyalar va invaziyalar

Kam hollarda: o‘lim bilan yakun topishi mumkin bo‘lgan og‘ir infeksiyalar, jumladan sepsis.

Immunosupressiv potensialga ega boshqa agentlar kabi leflunomid infeksiyalar, shu jumladan shartli-patogen infeksiyalar ta‘siriga moyillikni oshirishi mumkin. Shunday qilib, infeksiyalarning (xususan, rinit, bronxit va pnevmoniya) umumiy tez-tezligi oshishi mumkin.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kistalar va poliplar):

Malignizasiya xavfi, ayniqsa limfoproliferativ buzilishlar xavfi ayrim immunosupressiv agentlardan foydalanganda ortadi.

Qon va limfa tizimi:

Tez-tez: leykopeniya (leykositlar <2 g/l)

Tez-tez emas: anemiya, yengil trombositopeniya (trombositlar <100 g/l)

Kam hollarda: pansitopeniya (antiproliferativ mexanizm bilan bog‘liq), leykopeniya (leykositlar <2 g/l), eozinofiliya

Juda kam hollarda: agranulositoz

Potensial mielotoksik moddalardan yaqin orada, birgalikda yoki ketma-ket foydalanish gematologik ta‘sirlarning yuqoriroq xavfi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin.

Immun tizimi:

Tez-tez: legkie allergicheskie reaksii.

Juda kam hollarda: og‘ir anafilaktik/anafilaktoid reaksiyalar, vaskulit, jumladan teri nekrotik vaskuliti.

Metabolizmi va ovqatlanishning buzilishi:

Tez-tez: KFK ni oshishi

Tez-tez emas: gipokaliemiya, giperlipidemiya, gipofosfatemiya

Kam hollarda: LDG ni oshishi

Noma‘lum: gipourikemiya

Ruhiy buzilishlar:

Tez-tez emas: tashvish

Nerv tizimi:

Umumiy: paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, periferik neyropatiya

Yurak kasalliklari:

Tez-tez: arterial bosimining bir oz oshishi

Kam hollarda: arterial bosimining kuchli oshishi

Nafas olish, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar:

Kam hollarda: o‘pkaning interstisial kasalliklari (shu jumladan interstisial pnevmonit), bu o‘limga olib kelishi mumkin.

Noma‘lum: o‘pka gipertenziyasi

Me‘da-ichak buzilishlari:

Tez-tez: kolitlar, jumladan mikroskopik kolit, limfositar kolit, kollagenli kolit, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, og‘iz shilliq qavatlarida buzilishlar (masalan, aftoz stomatit, og‘izda yaralar), qorinda og‘riq

Kam hollarda: ta‘mning buzilishi

Juda kam hollarda: pankreatit

Gepato-biliar tizimi tomonidan buzilishlar:

Tez-tez: jigar parametrlarining (transaminazalar (ayniqsa ALT), kam hollarda gamma- GT, ishqoriy fosfataza, bilirubin darajasi) oshishi

Kam hollarda: gepatit, sariqlik/xolestaz

Juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi va jigarning o‘lim bilan yakun topishi mumkin bo‘lgan o‘tkir nekrozi kabi jigarning og‘ir shikastlanishlari.

Teri va teri osti to‘qimalari kasalliklari:

Tez-tez: sochning jadal to‘kilishi, ekzema, toshma (shu jumladan makulopapulyozli toshma), qichishish, terining qurishi

Tez-tez emas: eshakemi

Juda kam hollarda: toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, ko‘p shaklli eritema.

Noma‘lum: terining qizil yuguruki, pustulyozli psoriaz yoki psoriazning zo‘rayishi, dori preparatiga eozinofiliyali va tizimli simptomlar bilan reaksiya (DRESS).

Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima kasalliklari:

Tez-tez: tenosinovitlar

Tez-tez emas: pay uzilishi

Buyrak kasalliklari va siydik chiqarilishi buzilishlari:

Noma‘lum: buyrak yetishmovchiligi

Reproduktiv tizim va ko‘krak bezi tomonidan buzilishlar:

Noma‘lum: maniy (sperma) konsentrasiyasining, spermatozoidlar umumiy miqdorining va ular harakatlanuvchanligining eng yuqori (qaytuvchan) kamayishi.

Umumiy buzilishlar va yuborilgan joyda buzilishlar:

Tez-tez: anoreksiya, tana vaznini yo‘qotilishi (qoida tariqasida, seztlarsiz), asteniya.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Teriflunomidning faol moddasiga, asosiy faol metabolitiga yoki har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlikda (ayniqsa oldin bo‘lib o‘tgan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, ko‘p shaklli eritemada);

Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda;

Og‘ir immun tanqisligi holatlari, masalan OITS bo‘lgan pasientlarda;

Revmatoid yoki psoriatik artritdan farqlanuvchi sabablar tufayli ilik faoliyati sezilarli ravishda buzilgan yoki sezilarli darajada anemiyali, leykopeniyali, neytropeniyali yoki trombositopeniyali pasientlarda;

Jiddiy infeksiyali pasientlarda;

Klinik tajriba yetarlicha bo‘lmaganligi munosabati bilan o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda;

Og‘ir gipoproteinemiyali pasientlarda, masalan nefrotik sindromda;

Homilador ayollarda yoki bola tug‘ish yoshida bo‘lgan, leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontrasepsiya vositalaridan foydalanmaydigan ayollarda va keyinchalik faol metabolitning plazmadagi darajasi 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lganida. Leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin homiladorlik istisno qilinishi kerak;

Emizikli ayollarda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

O‘zaro ta‘sirlarga doir tadqiqotlar faqat katta yoshli pasientlarda o‘tkazilgan.

Gepatotoksik yoki gematotoksik dori vositalarini yaqin orada yoki birgalikda qo‘llanilgan taqdirda yoki «yuvish» davrisiz bunday dori vositalari hamrohligida leflunomid bilan davolanganda nojo‘ya ta‘sirlarning ortishi yuzaga kelishi mumkin.

Shunday qilib, jigar fermentlarining sinchkov monitoringi va gematologik parametrlarni o‘tishdan keyin boshlang‘ich fazada kuzatib borish tavsiya etiladi.

Metotreksat

Leflunomidni (sutkada 10 dan 20 mg gacha) metotreksat (haftada 10 dan 25 mg gacha) bilan birgalikda qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan kichikroq (n = 30) tadqiqotda 30 ta pasientdan 5 tasida jigar fermentlari faolligini 2 karradan 3 karragacha oshishi kuzatilgan. Oshishlar bilan bog‘liq barcha muammolarning 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan. 3 martadan ortiq oshishi yana 5 ta pasientda qayd etilgan. Ularning barchasi, ya‘ni 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan.

Revmatoidli artriti bo‘lgan bemorlarda leflunomid (sutkda 10–20 mg) va metotreksat (haftada 10–25 mg) o‘rtasida hech qanday farmakokinetik o‘zaro ta‘sir aniqlanmagan.

Emlash

Leflunomid bilan davolash sharoitlarida emlashning ta‘sirchanligi va xavfsizligiga doir hech qanday klinik ma‘lumotlar yo‘q. Shunga qaramay, tirik vaksinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Tirik vaksina bilan emlashni rejalashtirishda u bekor qilinganidan keyin leflunomidning uzoq davom etadigan yarim chiqarilishi davrini hisobga olish lozim.

Varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyantlari

Leflunomid va varfarin birgalikda qo‘llanilganida protrombin vaqti oshishi hollari haqida xabar berilgan. A771726 ni klinik farmakologik tadqiqotida varfarin bilan o‘zaro ta‘sirning farmakodinamikasi kuzatilgan. Shu sababli varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyanti birgalikda qo‘llanilganida keyingi monitoringni o‘tkazgan holda xalqaro normallashtirish koeffisientiga (XNK) qat‘iy amal qilish tavsiya etiladi.

NYAQV/Kortikosteroidlar

Agar NYAQV va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo‘lsa, leflunomid bilan davolash boshlanganidan keyin ularni qabul qilishni davom ettirish mumkin.

Boshqa dori vositalarining leflunomidga ta‘siri

Xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir

Leflunomidni qabul qilayotgan bemorlarga xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir bermaslikni tavsiya etiladi, chunki bu qon plazmasida A771726 (leflunomidning faol metaboliti) konsentrasiyasi tezda va sezilarli ravishda pasayishiga olib keladi. Bu A771726 ning jigarda va ingichka ichakda resirkulyasiyasi buzilishidan va/yoki uning me‘da-ichak dializi buzilishidan kelib chiqadi.

CYP450 ingibitorlari va induktorlar

Odam jigarining mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlari R₄₅₀ sitoxromining (CYP) 1A2, 2S19 va 3A4 lari leflunomid metabolizmiga aloqadorligini ko‘rsatdi. Leflunomidni ssimetidin (R₄₅₀ sitoxromining (CYP) nospesifik ingibitori) bilan o‘zaro ta‘siriga doir in vivo tadqiqoti A771726 ga sezilarli ta‘sir mavjud emasligini ko‘rsatdi.

Rifampisinning (R₄₅₀ sitoxromi nospesifik induktorining) ko‘p martalik dozalarini qabul qilgan sub‘ektlarga leflunomidning bir martalik dozasini birgalikda yuborilganidan keyin A771726 ning eng yuqori darajalari taxminan 40% ga o‘sgan, ayni vaqtda konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon sezilarli o‘zgarmagan. Mazkur ta‘sir mexanizmi aniq emas.

Leflunomidni boshqa dori vositalariga ta‘siri

Oral kontraseptivlar

Leflunomidni ayol jinsidagi sog‘lom ko‘ngillilarga tarkibida 30 mkg etinilestradiolni saqlaydigan, homilador bo‘lishga qarshi uch fazali peroral vositalar bilan birgalikda berilgan holda o‘tkazilgan tadqiqotda tabletkalar kontrasepsiya ta‘sirining hech qanday pasayishi aniqlanmagan, A771726 farmakokinetikasi esa nazarda tutilgan diapazonga to‘liq mos kelgan. Oral kontrasepsiya vositalari bilan farmakokinetik o‘zaro ta‘siri A771726 da kuzatilgan.

Keyingi o‘zaro ta‘sirlarning farmakokinetika va farmakodinamika tadqiqotlari A771726 (leflunomidning asosiy faol metaboliti) bilan o‘tkazilgan. Leflunomid uchun tavsiya etilgan dozalarda dorilarning bunday o‘zaro ta‘sirini istisno etib bo‘lmaydi, shu sababli leflunomid bilan davolanayotgan pasientlar uchun tadqiqotning quyidagi natijalari va tavsiyalar ko‘rib chiqilishi kerak.

Repaglinidga (CYP2C8 substrati) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin repaglinidning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,7 va 2,4 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti CYP2C8 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP2C8 yordamida metabolizmga uchraydigan repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki roziglitazon kabi dori vositalari birgalikda qo‘llanilganida pasientlarda monitoring olib borish tavsiya etiladi, chunki ular yuqoriroq ekspozisiyaga ega bo‘lishi mumkin.

Kofeinning (CYP1A2 substrati) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalari kofeinning (CYP1A2 substrati) o‘rtacha Cmax va AUC qiymatini muvofiq ravishda 18% va 55% ga qisqartiradi. A771726 metaboliti CYP1A2 ning in vivo kuchsiz ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin kabi dori vositalaridan davolash vaqtida ehtiyotkorlik bilan foydalanish lozim, chunki bu ushbu preparatlarning samaradorligi pasayishiga olib kelishi mumkin.

Organik anion-tashuvchilar 3 (OAT3) substratiga ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin sefaklorning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,43 va 1,54 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti OAT3 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, sefaklor, benzilpenisillin, siprofloksasin, indometasin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin kabi OAT3 substratlari bilan birgalikda qo‘llanilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

KBRBO ga (ko‘krak bezi raki barqarorligi oqsillariga) va/yoki V1 va V3 polipeptidlari organik anion-tashuvchisi substratlariga (B1/V3 POAT) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin rozuvastatinning o‘rtacha C_max va PPK qiymati (muvofiq ravishda 2,65 va 2,51 marta) oshishi kuzatilgan. Shunga qaramay, plazmada ushbu oshishning rozuvastatin ekspozisiyasiga, HMG-CoA reduktaza faolligiga hech qanday yaqqol ta‘siri bo‘lmagan. Birgalikda qo‘llanilganida rozuvastatin dozasi bir kunda bir marta 10 mg dan oshmasligi kerak. KBRBO ning (masalan, metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) va POAT oila turkumining boshqa substratlari, ayniqsa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (masalan, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) uchun birgalikda buyurilishi shuningdek ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak. Pasientlar dori vositalarining o‘ta ta‘siri belgilari va simptomlarini sinchkovlik bilan nazorat qilishlari lozim va ushbu dori vositalari dozalarini pasaytirish masalasini ko‘rib chiqish zarur.

Oral kontraseptivlarga (0,03 mg etinilestradiol va 0,15 mg levonorgestrelga) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin etinilestradiolning o‘rtacha C_max va AUC_0-24 qiymati oshishi (muvofiq ravishda 1,58 va 1,54 marta) va levonorgestrelning C_max va AUC_0-24 qiymati oshishi (muvofiq ravishda 1,33 va 1,41 marta) kuzatilgan. Ayni vaqtda oral kontraseptivlarning samaradorligiga nomaqbul ta‘sir kutilmasa-da, shunga qaramay davolashda kontrasepsiyaning peroral turiga o‘tish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Varfaringa ta‘siri (CYP2C9 substrati)

A771726 ning takroriy dozalari S-varfarin farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi, bu A771726 CYP2C9 ning ingibitori yoki induktori emasligidan dalolat beradi. Shunga qaramay, A771726 ni varfarin bilan birgalikda qo‘llanilganida varfarinni monoterapiyada qo‘llanilishiga nisbatan Xalqaro normallashtirish koeffisienti (XNK) bo‘yicha 25% ga pasayish kuzatilgan. Shu sababli varfarin bilan birgalikda qo‘llanilganida XNK ga qat‘iy rioya qilish va kuzatib borish tavsiya etiladi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Gepatotoksik yoki gematotoksik BMARP larni (masalan, metotreksatni) bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 odatda 1-4 haftani tashkil etuvchi uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri bilan tavsiflanadi. Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 ning uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri oqibatida hatto leflunomid bilan davolash to‘xtatilganida ham jiddiy nomaqbul ta‘sirlar (masalan, gepatotoksiklik, gematoksiklik yoki allergik reaksiyalar – quyiga qarang) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Ushbu holatda «yuvish» muolajasini o‘tkazish lozim. Muolajani klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra takrorlash mumkin.

Maqbul yoki nomaqbul homiladorlik yuz berganida «yuvish» muolajalarini va boshqa tavsiya qilingan harakatlarni o‘tkazish tavsiya etiladi.

Jigar reaksiyalari

Leflunomid bilan davolashda jigar og‘ir shikastlanishini rivojlanishi, ayrim hollarda o‘lim bilan yakun topadigan kam uchrovchi holatlari haqida xabar berilgan.

Ushbu holatlarning ko‘pchiligi davolashning dastlabki olti oyi davomida kuzatilgan. Garchand ushbu nomaqbul holatlarning leflunomid bilan o‘zaro sabab bog‘liqligi aniqlanmagan va ko‘p hollarda bir nechta qo‘shimcha shubhali omillar mavjud bo‘lsa-da, davolashni nazorat qilish bo‘yicha tavsiyalarni aniq bajarilishi majburiy bo‘lib hisoblanadi.

ALT darajasi leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin tekshirilishi, so‘ngra esa davolashning dastlabki 6 oyi davomida har 2 haftada, keyinchalik har 6-8 haftada bir marta tekshirilishi kerak.

ALT darajasi oshishining ifodalanganligi va barqarorligiga bog‘liq ravishda preparat dozalariga tuzatish kiritish yoki qabul qilishni to‘xtatish bo‘yicha quyidagi tavsiyalar mavjud.

ALT normasining yuqori chegarasi 2-3 marta oshishi tasdiqlanganida dozaning sutkada 20 mg dan 10 mg gacha pasayishi ushbu ko‘rsatkich sinchkov nazorat qilinishi sharti bilan leflunomidni qabul qilishni davom ettirishga imkon berishi mumkin.

Agar ALT normasining yuqori chegarasi 2-3 marta oshishi saqlansa yoki agar ALT darajasini normaning yuqori chegarasidan 3 martadan ortiq ko‘tarilishi tasdiqlansa, leflunomidni qabul qilinishi to‘xtatilishi kerak va «yuvish» muolajasini boshlash lozim.

Qo‘shimcha gepatotoksik ta‘sirlar ehtimoli tufayli, leflunomid bilan davolanishda alkogol iste‘mol qilinishidan tiyilish tavsiya etiladi.

Leflunomidning faol metaboliti A771726 oqsillar bilan bog‘langanligi va jigarda metabolizmga uchrashi va safro sekresiyasi vositasida chiqarilishi sababli, gipoproteinemiyasi bo‘lgan bemorlarda qon plazmasida A771726 miqdori darajasi oshishi mumkinligi faraz qilinadi. Leflunomidni og‘ir gipoproteinemiyasi yoki jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas.

Gematologik reaksiyalar

ALT bilan bir qatorda qonning to‘liq klinik tahlili, jumladan leykositar formulani va trombositlar sonini aniqlash leflunomid bilan davolash boshlanishiga qadar, shuningdek davolashning dastlabki 6 oyi davomida har 2 haftada va so‘ngra har 6-8 haftada o‘tkazilishi kerak.

Ilgari anemiyasi, leykopeniyasi va/yoki trombositopeniyasi bo‘lgan bemorlarda, shuningdek suyak iligi faoliyati buzilishi yoki bunday buzilishlar rivojlanishi xavfi bo‘lgan bemorlarda gematologik buzilishlar yuzaga kelishi xavfi ortib boradi. Bunday holatlar yuzaga kelganida qon plazmasida A771726 darajasini pasaytirish uchun «yuvish» muolajasidan foydalanish lozim.

Jiddiy gematologik reaksiyalar, jumladan pansitopeniya rivojlanganida Arava preparatini va suyak-ilik qon hosil qilinishini so‘ndiruvchi boshqa har qanday birgalikda qo‘llanuvchi preparatni qabul qilish to‘xtatilishi hamda «yuvish» muolajasini boshlash zarur.

Boshqa davolash turlari bilan birgalikda qo‘llanilishi

Hozirgi vaqtda leflunomidni revmatologiyada qo‘llaniladigan bezgakka qarshi preparatlar (masalan, xloroxin va gidroksixloroxin) bilan, mushak ichiga yoki peroral yuboriladigan oltin preparatlari bilan, D-penisillamin, azatioprin va boshqa immunodepressiv vositalar (metotreksat bundan mustasno) bilan birgalikda qo‘llanilishiga doir ma‘lumotlar hanuzgacha yo‘q. Kompleks davolash buyurilishi bilan bog‘liq xavf, ayniqsa uzoq muddat davolanganda, noma‘lum. Bunday turdagi davolash qo‘shimcha yoki hatto sinergik toksiklik (masalan gepato- yoki gematotoksiklik) rivojlanishiga olib kelishi mumkinligi tufayli, mazkur preparatning boshqa bazaviy preparatlar (masalan, metotreksat) bilan kombinasiyalari maqbul emas.

Teriflunomidni leflunomid bilan birgalikda yuborilishi tavsiya etilmaydi, chunki leflunomid terilflunomidning dastlabki kelib chiqish birikmasi bo‘lib hisoblanadi.

Davolashning boshqa turlariga o‘tish

Leflunomid organizmda uzoq saqlanishi tufayli, boshqa bazaviy preparatni (masalan, metotreksatni) tegishli «yuvish» muolajasi o‘tkazilmagan holda qabul qilishga o‘tish o‘tilgandan keyin hatto uzoq muddat o‘tgach qo‘shimcha xavf (masalan, kinetik o‘zaro ta‘sir, organotoksiklik) yuzaga kelishi imkoniyatini oshirishi mumkin.

Ana shunday tarzda gepatotokskik yoki gematotoksik preparatlar (masalan metotreksat) bilan yaqin orada o‘tkazilgan davolash nojo‘ya holatlar soni ortishiga olib kelishi mumkin, shu sababli leflunomid bilan davolashni boshlagan holda mazkur preparat qabul qilinishi bilan bog‘liq barcha ijobiy va salbiy jihatlarni sinchkov ravishda ko‘rib chiqish zarur.

Teri reaksiyalari

Yarali stomatit rivojlanganida leflunomid qabul qilinishini to‘xtatish lozim.

Leflunomidni qabul qilgan pasientlarda Stivens-Jonson sindromi yoki toksik epidermal nekroliz yuzaga kelishining juda kam uchraydigan hollari haqida xabar berilgan. Teri reaksiyalari va/yoki shilliq qavatlar tomonidan reaksiyalar yuzaga kelganida leflunomid va boshqa har qanday u bilan bog‘liq bo‘lgan preparat qilinishini bekor qilish va darhol «yuvish» muolajasini boshlash zarur. Preparatni organizmdan to‘liq chiqarilishiga erishish zarur. Bunday hollarda preparatni takroriy buyurish mumkin emas.

Pustullyozli psoriaz yuzaga kelishi va leflunomiddan foydalangandan keyin psoriazni zo‘rayishi haqidagi xabarlar kelib tushgan. Davolashni bekor qilish pasient kasalligining kechishini va anamnezni hisobga olgan holda ko‘rib chiqish zarur.

Infeksiyalar

Ma‘lumki, leflunomidga o‘xshash va immunosupressiv xossalarga ega preparatlar bemorlarni turli infeksiyalarga, jumladan opportunistik infeksiyalarga (faqat immunitet pasayishi sharoitlarida kasalliklarni chaqirishga qodir bo‘lgan zamburug‘lar va mikroorganizmlar keltirib chiqaradigan infeksiyalarga) nisbatan yanada sezuvchanroq qilib qo‘yadi. Yuzaga kelgan infeksiya kasalliklari qoidaga ko‘ra og‘ir kechadi va erta va jadal davolashni talab qiladi. Og‘ir infeksiya kasalligi yuzaga kelganida leflunomid bilan davolashni to‘xtatib qo‘yish va «yuvish» muolajasini boshlash talab qilinishi mumkin.

Tuberkulyoz qayta faollashishi xavfi tufayli, tuberkulinga nisbatan musbat reaksiyali bemorlarni sinchkov kuzatish lozim.

Leflunomidni boshqa immunodepressantlar bilan birgalikda qabul qilayotgan pasientlarda taraqqiy etib boruvchi multifokal leykoensefalopatiyaning (TEML) kam uchraydigan hollari qayd etilgan.

Davolash boshlanishidan oldin barcha pasientlar tuberkulyozning faol va nofaol («yashirin») shakliga mahalliy tavsiyalarga muvofiq tekshiruvdan o‘tishlari kerak. Bu anamnezni, tuberkulyoz bilan ehtimol ilgari bo‘lgan kontaktni va/yoki o‘pkaning rentgen tekshiruvi, tuberkulin sinamasi va/yoki zarurat bo‘lganida gamma-interferonning ajralib chiqishi kabi tegishli skriningni o‘z ichiga olishi mumkin. Preparat buyurilganida ayniqsa og‘ir kasal yoki immuniteti zaif bo‘lgan pasientlarda soxta manfiy tuberkulinli teri reaksiyalari yuzaga kelishi xavfini yodda tutish zarur. O‘tmishda tuberkulyoz bilan kasallangan bemorlarni infeksiyaning qayta faollashuvi ehtimoli tufayli sinchkov ravishda nazorat qilish lozim.

Nafas yo‘llari reaksiyalari

Leflunomid bilan davolashda o‘pkaning kam uchraydigan interstisial kasalligi hollari, shuningdek kam uchraydigan o‘pka gipertenziyasi hollari qayd etilgan. Ularni yuzaga kelishi xavfi o‘pkaning interstisial kasalligi bilan ilgari kasallangan pasientlarda ortishi mumkin. O‘pkaning interstisial kasalligi potensial o‘limga olib boruvchi buzilish bo‘lib, u davolash vaqtida o‘tkir kechishi mumkin. Yo‘tal va dispnoe kabi simptomlar leflunomid bilan davolashni to‘xtatishga va zarurat bo‘lganida keyingi tekshiruvga sabab bo‘lishi mumkin.

Periferik neyropatiya

Periferik neyropatiya hollari leflunomidni qabul qilayotgan pasientlarda qayd etilgan. Pasientlarning ko‘pchiligida leflunomidni qabul qilish to‘xtatilganidan keyin holatning yaxshilanishi kuzatilgan. Biroq yakuniy natijaning sezilarli o‘zgaruvchanligi mavjud, ya‘ni ayrim pasientlarda neyropatiya o‘tib ketgan bo‘ladi va ayrim pasientlar doimiy simptomlarga ega bo‘lgan. 60 yoshdan yuqori yosh, neyrotoksik preparatlarning birgalikda qo‘llanilishi va diabet periferik neyropatiya rivojlanishi xavfini oshirishi mumkin. Agar pasient leflunomidni qabul qilayotgan bo‘lsa va periferik neyropatiya rivojlansa, leflunomid bilan davolashni to‘xtatish va preparatni yo‘q qilish muolajasini o‘tkazish haqidagi masalani ko‘rib chiqish zarur.

Kolit

Leflunomidni qabul qilgan pasientlarda kolit, jumladan mikroskopik kolit yuzaga kelishi hollari haqida xabar berilgan. Leflunomid bilan davolanayotgan va surunkali diareyaning izohlab bo‘lmaydigan simptomlari rivojlanayotgan pasientlar uchun tegishli tashhislash proseduralari bajarilishi kerak.

Arterial bosim

Leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin va boshlanganidan keyin davriy arterial bosim darajasini nazorat qilish lozim.

Reproduktiv faoliyat (erkaklar uchun tavsiyalar)

Erkak pasientlar erkaklar tomonidan kelib chiqadigan embrional toksiklik ehtimoli haqida xabardor qilinishi kerak. Leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontrasepsiya kafolatlanishi kerak.

Erkaklar tomonidan kelib chiqadigan embrional toksiklik xavfi haqida konkret ma‘lumotlar yo‘q. Shunga qaramay, bunday spesifik xavfni baholash maqsadida hayvonlarda tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Har qanday ehtimol tutilgan xavflarni minimallashtirish uchun homilador qilishni istagan erkaklar leflunomiddan foydalanishni to‘xtatish va xolestiraminni 8 g dozada 11 kun davomida bir kunda 3 marta yoki 50 g kukun holatidagi faollashtirilgan ko‘mirni 11 kun davomida bir kunda 4 marta qabul qilish haqidagi masalani ko‘rib chiqishi kerak.

Har qanday holatda ham dastlab plazmada A771726 ning konsentrasiyasi o‘lchanadi. So‘ngra plazmada A771726 ning konsentrasiyasi kamida 14 kunlik tanaffus bilan takroran aniqlanishi kerak. Agar plazmada har ikkala konsentrasiya 0,02 mg/l dan past bo‘lsa, eng kamida 3 oyni tashkil etadigan kutish davridan keyin embrional toksiklik xavfi juda past bo‘lib hisoblanadi.

«Yuvish» muolajasi

8 g xolestiramin bir kunda 3 marta qo‘llaniladi. Muqobil sifatida 50 g faollashtirilgan ko‘mir kukuni bir kunda 4 marta qo‘llaniladi. To‘liq yuvib tashlash davomiyligi, qoida tariqasida, 11 kunni tashkil etadi. Davomiyligi klinik yoki laboratoriya ko‘rsatkichlariga bog‘liq ravishda o‘zgartirilishi mumkin.

Laktoza

Leflunomid laktozani saqlaydi. Galaktoza ta‘sirini ko‘tara olmaslik, Lapp laktaza yetishmovchiligi yoki glyukoza-galaktoza so‘rilishining buzilishi bilan bog‘liq kam uchraydigan nasliy muammolari bo‘lgan pasientlar ushbu dori preparatini qabul qilmasliklari kerak.

Homiladorlik va laktasiya davrida

Homiladorlik davrida:

Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 ehtimol qilinishicha homiladorlik davrida qo‘llanilganida jiddiy tug‘ma nuqsonlarni keltirib chiqaradi. Lefno^® preparati homiladorlikda qo‘llanilishi mumkin emas.

Bola tug‘ish yoshidagi ayollar davolash vaqtida va davolashdan keyin 2 yilgacha yoki davolashdan keyin 11 kungacha samarali kontrasepsiya vositalaridan foydalanishi kerak.

Agar hayz boshlanishining biror-bir ushlanib qolishi yoki homiladorlikka shubha qilish uchun biror-bir boshqa sabab bo‘lsa, pasient homiladorlikka testdan o‘tish uchun darhol shifokorni xabardor qilishi zarurligi, va agar natija ijobiy bo‘lsa, shifokor va pasient homiladorlik uchun mavjud xavfni muhokama qilishi kerakligini nazarda tutishi kerak. Qonda faol metabolit darajasini tezda pasaytirish, quyida bayon qilingan preparatni yo‘q qilish muolajasini amalga oshirish yo‘li bilan hayzni birinchi bor ushlanib qolinishidayoq leflunomidni homilaga ta‘siri xavfini kamaytirish mumkinligi ehtimoli mavjud.

Kichik prospektiv tadqiqotda, leflunomidni qabul qilgandan keyin, extiyotsizlik natijasida homilador bo‘lgan ayollarda (n=64), homilador bo‘lgandan uch haftadan ortiq bo‘lmagan vaqt va dori vositasini eliminasiyasini muolajasini o‘tkazganda, xech qanday sezilarli farqlar (r=0,13) kuzatilmadi, umumiy (5,4%) va xar qanday taqqoslash guruhiga nisbatan (4,2% guruhda, kasallik bilan bog‘langan [N=108] va 4,2% sog‘lom homilador ayollarda [N=78].

Leflunomid bilan davolanayotgan va qasd qilmagan holda homilador bo‘lib qolgan ayollar uchun homila A771726 ning toksik konsentrasiyalari (nazorat konsentrasiyasi – 0,02 mg/l dan past) ta‘siriga uchramasligiga ishonch hosil qilish maqsadida quyida ko‘rsatilgan muolajalardan biriga amal qilish tavsiya etiladi.

Kutish davri

Qon plazmasida A771726 ning konsentrasiyasi uzoq vaqt davomida 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lishi mumkinligini kutish mumkin. Konsentrasiya leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin 2 yil o‘tgach 0,02 mg/l dan kam bo‘lishi mumkin, deb hisoblanadi.

Qon plazmasida A771726 ning konsentrasiyasi birinchi marta 2 yillik kutish davri tugaganidan keyin o‘lchanadi.

Shundan keyin qon plazmasida A771726 ning konsentrasiyasini eng kamida 14 kun o‘tgach o‘lchash zarur. Agar har ikkala o‘lchashlarning kattaligi 0,02 mg/l dan past bo‘lsa, hech qanday teratogen xavf kutilmaydi.

«Yuvish» muolajasi

• Leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin: xolestiramin 8 g dozada 11 kun ichida bir kunda 3 marta yuboriladi;
• muqobil sifatida – kukun qilib tuyilgan 50 g faollashtirilgan ko‘mir 11 kun ichida bir kunda 4 marta yuboriladi.

Tanlangan «yuvish» muolajasiga bog‘liq bo‘lmagan holda eng kamida 14 kunlik interval oralig‘ida ikkita alohida testlar bilan tekshirish o‘tkazish va plazmada preparatning konsentrasiyasi birinchi bor 0,02 mg/l dan past darajada qayd etilgan paytdan e‘tiboran homilador bo‘lish paytiga qadar bir yarim oy kutish zarur.

Bola tug‘ish yoshi davridagi ayollarni ular leflunomid bilan davolash to‘xtatilganidan keyin homilador bo‘lishga urinishlaridan oldin 2 yil o‘tishi kerakligi haqida xabardor qilish zarur. Agar ishonchli kontrasepsiyada 2 yillik kutish davri asossizdek tuyulsa, profilaktika maqsadlarida «yuvish» muolajasi o‘tkazilishini maslahat berish mumkin.

Xolestiramin ham, faollashtirilgan ko‘mir ham estrogenlar va progestogenlar absorbsiyasiga ta‘sir ko‘rsatishi mumkin, shu sababli homilador bo‘lishga qarshi ishonchli peroral vositalar xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir yordamida «yuvish» davrida yuz foizlik kafolat bermaydi. Kontrasepsiyaning muqobil usullaridan foydalanish tavsiya etiladi.

Ona suti bilan emizish

Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar leflunomid yoki uning metabolitlari ona sutiga o‘tishini ko‘rsatadi. Shu sababli ko‘krak bilan emizuvchi ayollar leflunomidni qabul qilmasligi kerak.

Fertillikka ta‘siri

Hayvonlarda tug‘ilishlarga doir tadqiqotlarning natijalari erkaklar va ayollar fertilligiga hech qanday ta‘sir ko‘rsatmagan, ammo takroriy dozalar toksikligi o‘rganilganida erkaklar jinsiy a‘zolarida nomaqbul ta‘sirlar kuzatilgan.

Transport vositalarini boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta‘siri

Bosh aylanishi kabi nojo‘ya ta‘sirlar yuzaga kelganida pasientning diqqatni to‘plash va reaksiyalarni namoyon qilish qobiliyati xos tarzda buzilishi mumkin.

Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlansin va yaroqlilik muddati o‘tganidan keyin ishlatilmasin.

Dozani oshirib yuborilishi

Simptomlari

Leflunomidni tavsiya etiladigan sutkalik dozasidan 5 marta ortiq dozada qabul qilgan pasientlarda surunkali dozani oshirib yuborilishi haqida xabarlar, shuningdek kattalar va bolalarda dozaning o‘tkir oshirib yuborilishi haqida xabarlar berilgan. Dozani oshirib yuborilishining ko‘p hollarida nomaqbul holatlar rivojlanishi haqida xabar berilmagan. Yuzaga kelgan nomaqbul holatlar leflunomidning xavfsizlik profili bilan qiyosiy o‘xshash bo‘lgan. Diareya, qorinda og‘riq, leykopeniya, anemiya va jigar faoliyati holatiga doir test ko‘rsatkichlarining oshishi eng ko‘r kuzatilgan.

Davolash

Doza oshirib yuborilganida yoki toksiklikda organizm tozalanishini jadallashtirish uchun xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mirni qabul qilish tavsiya etiladi. Uchta sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan 24 soat davomida bir kunda 3 marta 8 g dan qabul qilingan xolestiramin qon plazmasida A771726 metaboliti miqdori darajasini 24 soatdan keyin taxminan 40% ga va 48 soatdan keyin 49-65% ga pasaytirgan. Faollashtirilgan ko‘mirni (suspenziyaga aylantirilgan kukunni) peroral yoki me‘da zondi orqali (sutka davomida har 6 soatda 50 g) yuborilishi plazmada faol A771726 metaboliti konsentrasiyasini 24 soatdan keyin 37% ga va 48 soatdan keyin 48% ga kamaytirishi ko‘rsatilgan.

«Yuvish» muolajasining ma‘lumotlarini klinik ko‘rsatkichlar bo‘yicha takrorlash mumkin. Gemodializ va XAPD bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar leflunomidning bosh metaboliti bo‘lgan A771726 dializ yo‘li bilan chiqarilishiga qodir emasligini ko‘rsatadi.

Chiqarilish shakli

Blisterda 10 ta tabletka, karton o‘ramida tibbiyotda qo‘llash bo‘yicha yo‘riqnoma bilan birga 3 ta blister joylangan.

Saqlash sharoitlari

Quruq, yorug‘likdan himoya qilingan joyda 25°S dan yuqori bo‘lmagan haroratda saqlansin.

Yaroqlilik muddati

2 yil.

Dorixonalardan berish shartlari

Resept bo‘yicha.