ЛЕФНО

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг N30 (3x10) (блистеры)

ЛефноТМ путем первичного метаболизма в стенке кишечника и в печени быстро превращается в активный метаболит А771 726, с которым связана практически вся активность ЛефноТМ и который является единственным определяемым метаболитом, выявленным в следовых количествах в плазме крови, моче, кале.

Всасывание
Абсорбция препарата не зависит от приема пищи и составляет 82 - 95%.

Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 часа после однократно принятой дозы. Фармакокинетические параметры А771726 имеют прямую зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.

Распределение
В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0,62%. Связывание активного метаболита А771726 варьирует и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Лефлуномид быстро превращается в свой активный метаболит А771726 (первичный метаболизм в кишечной стенке и печени). В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Единственным определяемым метаболитом является А771726, ответственный за основные свойства препарата in vivo.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами и происходят в микросомальных и других клеточных фракциях.

Выведение
Выведение А771726 из организма медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель. Выводится в равной степени с мочой в виде глюкуронидов - производных лефлуномида, и оксаниловой кислоты – производного А771 726 и с калом в неизмененном виде.

Фармакокинетика при почечной недостаточности
Фармакокинетика активного метаболита А771726 после введения однократной пероральной 100 мг дозы у больных, находящихся на хроническом амбулаторном перитонеальном диализе (ХАПД), подобна таковой у здоровых. Выведение А771726 осуществлялось быстрее у больных, находящихся на гемодиализе, что не обусловлено извлечением препарата в диализате.

Фармакокинетика при печёночной недостаточности
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печёночной недостаточностью отсутствуют. Активный метаболит А771726 интенсивно связывается с белками и выводится из организма в ходе печёночного метаболизма и секреции желчи. Эти процессы могут быть нарушены при дисфункции печени.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста
Данные по фармакокинетике у больных пожилого возраста (старше 65 лет) малочисленны, но они не противоречат фармакокинетическим данным, полученным у больных среднего возраста.

Перед началом лечения ЛефноТМ нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять.

Возможны тяжёлые нежелательные эффекты даже после прекращения лечения ЛефноТМ, связанные с длительным периодом полувыведения активного метаболита лефлуномида (А771726) (от 1 до 4 недель). В случае развития токсичности, или если по каким-либо другим причинам требуется быстро вывести А771726 из организма, необходимо провести процедуру вымывания. При клинической необходимости эту процедуру можно повторить. Процедуры по вымыванию и другие рекомендуемые меры на случай запланированной или непреднамеренной беременности. В случае язвенного стоматита прием ЛефноТМ нужно прекратить.

Реакции со стороны печени
Во время лечения ЛефноТМ регистрировались редкие случаи тяжёлого поражения печени, в том числе с летальным исходом (большинство случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения) зачастую при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Необходимо строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу (см. «Способ применения и дозы»). В случае увеличения АЛТ (ГПТ) в 2-3 раза по сравнению с верхним пределом нормы может потребоваться снижение дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельный контроль активности ферментов. Если более, чем двукратное превышение верхнего предела нормы АЛТ (ГПТ) сохраняется или же, если превышение верхнего предела нормы АЛТ более, чем троекратное, тогда ЛефноТМ нужно отменить и начать процедуры по вымыванию его из организма. После отмены ЛефноТМ мониторинг печёночных ферментов рекомендуется продолжать до тех пор, пока уровни печёночных ферментов не нормализуются.

В связи с возможностью аддитивных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздерживаться от приёма алкоголя в ходе лечения ЛефноТМ.

Поскольку активный метаболит лефлуномида, А771726, очень хорошо связывается с белками и выводится из организма в ходе метаболизма в печени с помощью билиарной секреции, вероятно, что плазменные уровни А771726 у больных с гипопротеинемией будут повышены.

Гематологические реакции
У больных с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у больных с нарушением функции костного мозга и у больных с риском угнетения костного мозга, возрастает угроза развития гематологических нарушений. В случае развития таких эффектов, может потребоваться проведение процедур по вымыванию для снижения концентрации А771726 в плазме.

В случае тяжёлых гематологических реакциях, в том числе панцитопении, нужно отменить ЛефноТМ и любые применяемые одновременно миелосупрессивные препараты и начать процедуры по вымыванию лефлуномида.

Переход на другое лечение
Поскольку ЛефноТМ долго находится в организме, перевод больного на другой МБПРС (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность).

Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими МБПРС (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения ЛефноТМ необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг.

Инфекции
Применение ЛефноТМ может повысить восприимчивость больных к инфекциям, в том числе оппортунистическим инфекциям, вследствие иммуносуппрессивных свойств. Инфекции могут носить более тяжёлый характер и, следовательно, требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения ЛефноТМ и необходимость начать процедуру по вымыванию, как описано ниже.

Необходим тщательный мониторинг больных с реактивностью на туберкулин из-за риска реактивации туберкулеза.

Деторождение (рекомендации для мужчин)
Больные мужчины должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма ЛефноТМ и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал.

Лактоза
ЛефноТМ не должны принимать больные с редкими наследственными состояниями непереносимости глюкозы, лактозной недостаточности Лаппа или синдромом малабсорбции глюкозы и галактозы, так как ЛефноТМ содержит лактозу.

Период выжидания:
Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛефноТМ.

Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается.

Процедура вымывания
После прекращения лечения ЛефноТМ:
- холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день, в течение 11 дней,
- в качестве альтернативы принимают по 50 г порошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней.

После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.

Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛефноТМ прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания.

Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами.

Активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛефноТМ противопоказан во время беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения или до 11 дней после окончания лечения.

Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода.

Прежде, чем начать лечение ЛефноТМ, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида.

Женщинам, находящимся на лечении ЛефноТМ и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 (намеченная концентрация ниже 0,02 мг/л).

Лечение препаратом ЛефноТМ должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Таблетки принимают внутрь, проглатывая целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание препарата ЛефноТМ.

Лечение начинается с насыщающей дозы, которая составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 20 мг 1 раз в сутки. При плохой переносимости поддерживающую дозу снижают до 10 мг 1 раз в сутки.

Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения пациентов с псориатическим артритом в активной фазе составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4 недели от начала лечения и может усиливаться в течение 4 - 6 месяцев.

Нет никаких рекомендаций относительно дозировки препарата для больных с почечной недостаточностью легкой степени.

Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет.

Препарат не рекомендуется для пациентов младше 18 лет, так как его эффективность и безопасность при лечении ювенильного ревматоидного артрита не установлены.

Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТ) в сыворотке и полный анализ клеток крови, в том числе дифференцированный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, должны быть проверены одновременно и с одинаковой частотой:
- перед началом терапии ЛефноТМ;
- каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения;
- каждые 8 недель после этого.

- гипоурикемия;
- почечная недостаточность;
- обратимое снижение концентрации спермы, общего числа и быстрой поступательной подвижности сперматозоидов;
- риск развития злокачественных новообразований.

Очень часто (1-10%):
- лейкопения (число лейкоцитов >2×109/л);
- аллергические реакции;
- потеря аппетита, диарея, тошнота, рвота, боль в животе;
- незначительная потеря веса;
- усталость (слабость);
- головная боль, головокружение;
- парестезии;
- умеренное повышение артериального давления;
- эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта;
- повышение показателей печёночной функции (трансаминаз, особенно, АЛТ, реже – гамма-глутамилтрансфераза (гамма - ГТ), щелочной фосфатазы, билирубина;
- повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК);
- усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи, сыпь, зуд;
- тендовагинит, разрыв сухожилий.

Часто (0,1-1%):
- уменьшение числа эритроцитов и тромбоцитов (число тромбоцитов <100 ×109/л);
- снижение уровня калия, фосфатов в крови;
- беспокойство, повышенная тревожность;
- нарушение вкусовых ощущений;
- крапивница;
- повышение уровня холестерина, триглицеридов в крови.

Редко (0,01-0,1%):
- эозинофилия, лейкопения, панцитопения;
- тяжёлая форма повышения артериального давления;
- печёночная недостаточность (гепатит, холестаз, желтуха), острый некроз печени, которые могут приводить к летальному исходу;
- повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. оппортунистическим (в частности, ринит, бронхит и пневмония), а также тяжёлые инфекции, в том числе сепсис с возможным летальным исходом;
- интерстициальная болезнь лёгких, в том числе интерстициальный пневмонит, с возможным летальным исходом. Кашель и одышка могут служить основанием для отмены терапии и проведения дальнейшего обследования.

Очень редко (0,001% и менее):
- агранулоцитоз;
- тяжелые аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема;
- васкулит;
- периферическая нейропатия;
- панкреатит.

У больных с ревматоидным артритом фармакокинетического взаимодействия между ЛефноТМ (10-20 мг в день) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) обнаружено не было.

Пациентам, уже принимающим нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, приём этих препаратов можно продолжать, приступив к лечению ЛефноТМ.

Одновременный прием женщинами ЛефноТМ совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах.

Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, точно неизвестны. Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифический ингибитор цитохрома Р450) доказывает отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы ЛефноТМ пациентам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), максимальные уровни А771726 возросли, примерно, на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм этого эффекта неясен.

Активный метаболит А771726 угнетает активность цитохрома Р4502С9 (CYP2C9). При приеме ЛефноТМ одновременно с НПВС, метаболизируемыми CYP2C9, проблем безопасности не наблюдается.

Применение ЛефноТМ совместно с противомалярийными препаратами, используемыми при ревматических заболеваниях (например, хлороквин и гидроксихлороквин), с золотом для внутримышечного или перорального введения, D-пеницилламином, азатиоприном и прочими иммуносупрессивными средствами (за исключением метотрексата) до настоящего времени не изучалось. Риск, сопряжённый с комбинированной терапией, в особенности, с длительной, неизвестен.

Нерекомендуемые комбинации
- в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств (например, метотрексата) с ЛефноТМ, или когда приём этих препаратов начинают после лечения ЛефноТМ без соблюдения периода вымывания возможно усиление побочных реакций. Совместное применение ЛефноТМ (10-20 мг в день) вместе с метотрексатом (10-25 мг в неделю) приводит к 2-3- кратному повышению активности печёночных ферментов. Следовательно, в начальной фазе после перехода на другую терапию необходим более строгий контроль почечных ферментов и гематологических параметров.

- совместное применение холестирамина или активированного угля больным, принимающим ЛефноТМ не рекомендуется, так как это ведёт к быстрому и значительному снижению плазменной концентрации активного метаболита лефлуномида А771726, вследствие прерывания внутрипечёночной рециркуляции А771726 и желудочно-кишечного диализа А771726.

Комбинации, требующие осторожности
- совместный прием ЛефноТМ с препаратами, не относящимися к НСПВС и метаболизируемыми с помощью СYP2С9, такими как фенитоин, варфарин, фенпрокумон и толбутамид.

Вакцинация
Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами во время лечения ЛефноТМ. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой аттенуированной вакцины после прекращения лечения препаратом ЛефноТМ.

Лекарственная форма:
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

СОСТАВ:
Одна таблетка содержит:
Активное вещество - лефлуномид 20 мг,
Вспомогательные вещества: старлак, повидон К-30, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, состав оболочки: колликоат IR белый: колликоат IR, коллидон VA 64, титана диоксид (Е 171), каолин, натрия лаурилсульфат.
Описание:
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Лефно – иммуномодулирующий препарат изоксазолового ряда. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие на активированные лимфоциты, которые играют важную роль в патогенезе ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориатический артрит, а также при кожных проявлениях псориаза, который является аутоимунным Т - клеточно - опосредованным заболеванием.

Лефно уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект Лефно очевиден через 1 месяц, стабилизируется к 3-6 месяцу и сохраняется в течение всего курса лечения.

Результаты эффективности 20 мг поддерживающей дозы Лефно более благоприятны, но результаты безопасности свидетельствуют в пользу поддерживающей дозы 10 мг/день.

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!

СРОК ГОДНОСТИ:
2 года от даты производства.
Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке!

Симптомы: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, изменения функции печени, анемия, лейкоцитемия

Лечение: применение холестирамина или активированного угля в целях ускорения выведения препарата из организма. Холестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 г 3 раза в день в течение 24 ч, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% - через 24 ч и на 49–65% - через 48 ч. Показано, что введение активированного угля (порошка, превращенного в суспензию) перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% - через 24 ч и на 48% - через 48 ч.

Процедуру вымывания можно повторять при наличии клинических показаний. Первичный метаболит ЛефноТМ А771 726 не диализируется.