LEFNO

QO‘LLASH BO‘YICHA YO‘RIQNOMA

LEFNO^®

LEFNO^®

Preparatning savdo nomi: Lefno^®

Ta‘sir etuvchi modda (XPN): leflunomid

Dori shakli: plyonka qobiq bilan qoplangan tabletkalar.

Tarkibi:

Plyonka qobiq bilan qoplangan har bir tabletka quyidagilarni saqlaydi:

faol modda: leflunomidni – 20 mg;

yordamchi moddalar: starlak, povidon K-30, natriy kroskarmelloza, natriy laurilsulfati, suvsiz kolloid kremniy dioksidi, tozalangan talk, oq kolikoat IR va tozalangan suv.

Ta‘rifi: plyonka qobiq bilan qoplangan, oq rangli, oval, ikki tomonlama qavariq tabletkalar.

Farmakoterapevtik guruhi: selektiv immunodepressantlar.

ATX kodi: L04AA13

Farmakologik xususiyatlari

Farmakodinamikasi

Odam farmakologiyasi

Leflunomid – bu kasallikni modifikasiyalovchi, antiproliferativ xususiyatlari bo‘lgan antirevmatik preparat.

Hayvonlar farmakologiyasi

Leflunomid hayvonlarda artrit va boshqa autoimmun kasalliklarida va transplantasiyada, eng avvalo, sensibilizasiya fazasi davrida uni yuborilganida samarali bo‘ladi. U immun modullovchi/immunosupressiv xossalarga ega bo‘lib, antiproliferativ agent sifatida ta‘sir ko‘rsatadi va yallig‘lanishga qarshi xossalarni namoyon qiladi. Leflunomid kasallik rivojlanishining erta bosqichida yuborilganida hayvonlarda autoimmun kasalliklarida eng yaxshi himoya samaralarini namoyon qiladi.

In vivo, holda u tezda va deyarli to‘liq ravishda A771726 ga qadar metabolizmga uchraydi, mazkur metabolit in vitro faol va chamasi davolash ta‘siriga mas‘ul bo‘ladi.

Ta‘sir mexanizmi

Leflunomidning A771726 faol metaboliti odamning digidroorotatdegidrogenaza (DGODG) fermentini ingibisiya qiladi va antiproliferativ faollikka ega bo‘ladi.

Farmakokinetikasi

Leflunomid ichak devorida va jigarda birinchi o‘tish (halqani ochish) yo‘li bilan A771726 faol metabolitiga tezda o‘zgaradi. Uchta sog‘lom ko‘ngillilarda radioaktiv nishonlangan ¹⁴S-leflunomid bilan o‘tkazilgan tadqiqotda plazmada, siydikda yoki najasda o‘zgarmagan leflunomid aniqlanmagan. Boshqa tadqiqotlarda plazmada o‘zgarmas leflunomid darajalari kam hollarda aniqlangan, biroq plazmada ng/ml da aniqlangan. A771726 metaboliti plazmada aniqlangan yagona radioaktiv nishonlangan metabolit bo‘lgan. Ushbu metabolit Lefno^® preparatining deyarli barcha in vivo faoliyatiga javob beradi.

Absorbsiyasi

¹⁴S-leflunomid tadqiqotida ekskresiyasi bo‘yicha ma‘lumotlar dozaning kamida taxminan 82% dan 95% gachasi absorbsiyalanishini ko‘rsatdi. Plazmada A771726 metabolitining eng yuqori konsentrasiyasiga erishish vaqti juda o‘zgaruvchan bo‘ladi; plazmada eng yuqori darajalariga bir marta yuborilganidan keyin 1 soatdan 24 soatgacha vaqt davomida erishilishi mumkin. Leflunomidni ovqat bilan birga qabul qilish mumkin, chunki yutilish darajasi qorin to‘q va och holatida o‘xshash bo‘ladi. A771726 metabolitining yarim parchalanish davri juda uzoq (taxminan 2 hafta) bo‘lganligi tufayli, A771726 ning stasionar darajalariga tezda erishishga yordam berish uchun klinik tadqiqotlarda 3 kun davomida 100 mg miqdorda zarbdor dozadan foydalanilgan.

Zarbdor dozasiz, ehtimol tutilganidek, plazmada konsentrasiyaning barqaror holatiga erishish uchun preparatni taxminan ikki oy qabul qilish talab qilinadi. Revmatoidli artriti bo‘lgan pasientlarda dozani bir nechta tadqiqotlarida A771726 ning farmakokinetika parametrlari 5 dan 25 mg gacha dozalar intervalida chiziqli bo‘lgan. Ushbu tadqiqotlarda klinik samara qon plazmasida A771726 konsentrasiyasi va leflunomidning sutkalik dozasi bilan yaqin bog‘liqlikda bo‘lgan. Kuniga 20 mg dozada plazmada A771726 ning o‘rtacha konsentrasiyasi barqaror holatda taxminan 35 mkg/ml ni tashkil etadi. Barqaror holatda plazmada darajalari bir martalik dozaga nisbatan taxminan 33 dan 35 karragacha to‘planadi.

Taqsimlanishi

Odam qoni plazmasida A771726 metaboliti oqsil (albumin) bilan keng bog‘langan. Bog‘lanmagan A771726 ning ulushi taxminan 0,62% ni tashkil etadi. A771726 bilan bog‘lanishi konsentrasiyalarning davolash diapazonida chiziqli bo‘ladi. A771726 bilan bog‘lanishi revmatoidli artriti yoki surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda plazmada bir muncha kamroq va ko‘proq o‘zgaruvchan namoyon bo‘ladi. Oqsillarning A771726 bilan keng qamrovli bog‘lanishi boshqa yuqori bog‘lanadigan dori preparatlarini siljitilishiga olib kelishi mumkin. Varfarinni plazma oqsillari bilan bog‘lanishining o‘zaro ta‘siriga doir in vitro tadqiqotlari klinik ahamiyatli konsentrasiyalarda o‘zaro ta‘sirni ko‘rsatmadi. Xuddi shunday tadqiqotlar ibuprofen va diklofenak A771726 ni siqib chiqarmasligini, ayni vaqtda A771726 ning bog‘lanmagan ulushi tolbutamid ishtirokida 2 dan 3 karragacha ortishini ko‘rsatdi. A771726 ibuprofen, diklofenak va tolbutamidni siljitadi, ammo ushbu dori vositalarining bog‘lanmagan ulushi faqt 10% dan 50% gacha ortadi. Ushbu ta‘sirlar klinik ahamiyatga ega ekanligi haqida hech qanday belgilar yo‘q. Keng qamrovli bog‘lovchi oqsilga mos keladigan A771726 past taqsimlanish hajmiga (taxminan 11 litr) ega. Eritrositlarda ko‘proq yutilishi holati yo‘q.

Biotransformasiyasi

Leflunomid bitta birlamchi (A771726) va ko‘plab ikkilamchi darajali metabolitlarga, jumladan TFMA (4-triftormetilanilin) ga qadar metabolizmga uchraydi. Leflunomidning A771726 ga metabolik transformasiyasi va A771726 ning keyingi metabolizmi bitta ferment bilan nazorat qilinmaydi, va qayd etilganidek mikrosomal va sitozol hujayra fraksiyalarida yuz beradi. Simetidin (R450 sitoxromining xos bo‘lmagan ingibitori) va rifampisin (R₄₅₀ sitoxromining xos bo‘lmagan induktori) bilan o‘zaro ta‘siriga doir tadqiqotlar in vivo CYP fermentlar leflunomid metabolizmida faqat sezilarli bo‘lmagan darajada ishtirok etishini ko‘rsatadi.

Chiqarilishi

A771726 ning chiqarilishi sekin yuz beradi va taxminan 31 ml/soat bo‘lgan yaqqol ifodalangan klirens bilan tavsiflanadi. Bemorlarda yarim chiqarilishi davri taxminan 2 haftani tashkil etadi. Leflunomidning radioaktiv nishonlangan dozasi yuborilganidan keyin radioaktivlik organizmdan bir xil darajada najaslarda, ehtimol biliar eliminasiya yo‘li bilan, va siydikda chiqarilgan. A771726 bir marta yuborilganidan keyin siydik va najasda 36 kun davomida aniqlangan. Leflunomiddan hosil qilingan (asosan 0 dan 24 soatgacha olingan namunalarda) glyukuronidlar va oksanil kislotasining hosilasi A771726 siydikda asosiy metabolitlar bo‘lgan. A771726 najasda asosiy komponent bo‘lgan.

Odamda o‘tkazilgan tadqiqotda kukundagi faollashtirilgan ko‘mirning peroral suspenziyasini yoki xolestiraminni yuborilishi A771726 ning eliminasiya tezligini tezda va sezilarli ortishiga va plazmada konsentrasiyasi pasayishiga olib kelishi ko‘rsatilgan. Bunday natijaga dializning me‘da-ichak mexanizmi yordamida va/yoki enterogepatik resirkulyasiyani to‘xtatish yo‘li bilan erishiladi, deb hisoblanadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Leflunomidni gemodializda bo‘lgan 3 ta pasientga va uzluksiz peritoneal dializda (UPD) bo‘lgan 3 ta pasientga bir martalik 100 mg peroral doza qo‘rinishida yuborilgan. UPD dagi pasientlarda A771726 ning farmakokinetikasi sog‘lom ko‘ngillilardagi kabi o‘xshash bo‘lgan. A771726 ning yanada tezroq chiqarilishi dori vositasini dializatga ajratib olish bilan bog‘liq bo‘lmagan gemodializdagi pasientlarda kuzatilgan.

Jigar yetishmovchiligi

Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda davolashga doir ma‘lumotlar yo‘q. A771726 faol metaboliti oqsillar bilan ekstensiv ravishda bog‘lanadi va jigarda metabolizmga uchrashi va safro chiqarilishi yordamida tozalanadi. Jigar faoliyatining buzilishi ushbu jarayonlarga ta‘sir ko‘rsatishi mumkin.

Bolalarda

Leflunomid peroral qo‘llanilganidan keyin A771726 farmakokinetikasi yuvenil revmatoidli artritning (YURA) poliartikulyar turi bilan kasallangan, 3 dan 17 yoshgacha bo‘lgan 73 ta bolada o‘rganilgan. Ushbu guruhda farmakokinetika tahlillarining natijalari ushbu sinovlarda tana vazni ≤40 kg bo‘lgan pediatrik guruhidagi pasientlar katta yoshdagi pasientlarga nisbatan A771726 ning past darajada tizimli ekspozisiyasiga (Css da o‘lchanadi) ega ekanligini ko‘rsatdi.

Keksa yoshdagilarda

Keksa yoshdagilarda (>65 yosh) farmakokinetika ma‘lumotlari cheklangan bo‘lib, ammo o‘smirlardagi farmakokinetika bilan mos keladi.

Qo‘llanilishi

Kattalarda revmatoid artritning faol fazasida va psoriatik artritning faol fazasida qo‘llaniladi.

Qo‘llash usuli va dozalari

Davolash revmatoid artrit va psoriatik artritni davolashda tajribaga ega bo‘lgan mutaxassislar tomonidan boshlanishi va o‘tkazilishi kerak.

Zardobda alaninaminotransferaza (ALT) yoki glyutamin-piruvat-transaminaza (GPT) va qon hujayralarini to‘liq hisoblab chiqilishi, shu jumladan leykositlar va trombositlar farqi bir vaqtda va bir xil tez-tezlikda:

• leflunomid bilan davolash boshlanishi oldidan,
• davolashning dastlabki olti oyi davomida har 2 haftada
• undan keyin har 8 haftada tekshirilishi kerak.

Dozalari

• revmatoidli artritda: leflunomid bilan davolash odatda 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi. Zarbdor dozani o‘tkazib yuborilishi nojo‘ya ta‘sirlar rivojlanishi xavfini pasaytirishi mumkin.

Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kasallikning og‘irligiga (faolligiga) bog‘liq holda kuniga bir marta 10 mg dan 20 mg gachani tashkil etadi.

• psoriatik artritda: leflunomid bilan davolash 3 kun davomida bir kunda bir marta 100 mg zarbdor dozasidan boshlanadi.

Leflunomidning tavsiya etiladigan qo‘llab-quvvatlovchi dozasi kuniga bir marta 20 mg ni tashkil etadi.

Davolash ta‘siri, qoida tariqasida, 4-6 hafta o‘tgach boshlanadi va keyinchalik 4 dan 6 oygacha vaqt davomida qo‘shimcha ravishda yaxshilanib borishi mumkin.

Buyrak yetishmovchiligi yengil darajada bo‘lgan bemorlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi.

65 yoshdan katta bo‘lgan pasientlarda dozaga tuzatish kiritilishi talab qilinmaydi.

Bolalarda

Lefno^® 18 yoshdan kichik bo‘lgan pasientlarda qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi, chunki yuvenil revmatoidli artritda (YURA) samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan.

Qo‘llash usuli

Peroral qo‘llash uchun Lefno^® tabletkalari. Tabletkalarni yetarlicha suv miqdorida butunligicha yutish lozim. Leflunomidning absorbsiya darajasi ovqatlanishga bog‘liq bo‘lmaydi.

Nojo‘ya ta‘sirlari

Xavfsizlik profilining qisqacha ta‘rifi

Arterial bosimning bir oz oshishi, leykopeniya, paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, og‘iz shilliq qavatlarida buzilishlar (masalan, aftoz stomatit, og‘iz bo‘shlig‘ida yaralar), qorinda og‘riqlar, sochning jadal to‘kilishi, ekzema, toshma (jumladan dog‘li-papulyozli toshma), qichishish, terining qurishi, tendovaginit, KFK, anoreksiya, vazn yo‘qotilishi (odatda bir oz), asteniya, yengil allergik reaksiyalar va jigar parametrlarining (transaminazalar (ayniqsa ALT), kamroq gamma- GT, ishqoriy fosfataza, bilirubinni) oshishi Leflunomid qo‘llanilishi bilan bog‘liq eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya ta‘sirlardir.

Kutiladigan tez-tezliklar tasnifi:

Juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); tez-tez emas (≥1/1000 dan <1/100 gacha); kam hollarda (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda kam hollarda (<1/10000), noma‘lum (mavjud ma‘lumotlar bo‘yicha baholanishi mumkin emas).

Har bir tez-tezlik guruhi ichida nomaqbul ta‘sirlar jiddiyligi kamayib borishi tartibida taqdim etilgan.

Infeksiyalar va invaziyalar

Kam hollarda: o‘lim bilan yakun topishi mumkin bo‘lgan og‘ir infeksiyalar, jumladan sepsis.

Immunosupressiv potensialga ega boshqa agentlar kabi leflunomid infeksiyalar, shu jumladan shartli-patogen infeksiyalar ta‘siriga moyillikni oshirishi mumkin. Shunday qilib, infeksiyalarning (xususan, rinit, bronxit va pnevmoniya) umumiy tez-tezligi oshishi mumkin.

Xavfsiz, xavfli va aniqlanmagan o‘smalar (jumladan kistalar va poliplar):

Malignizasiya xavfi, ayniqsa limfoproliferativ buzilishlar xavfi ayrim immunosupressiv agentlardan foydalanganda ortadi.

Qon va limfa tizimi:

Tez-tez: leykopeniya (leykositlar <2 g/l)

Tez-tez emas: anemiya, yengil trombositopeniya (trombositlar <100 g/l)

Kam hollarda: pansitopeniya (antiproliferativ mexanizm bilan bog‘liq), leykopeniya (leykositlar <2 g/l), eozinofiliya

Juda kam hollarda: agranulositoz

Potensial mielotoksik moddalardan yaqin orada, birgalikda yoki ketma-ket foydalanish gematologik ta‘sirlarning yuqoriroq xavfi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin.

Immun tizimi:

Tez-tez: legkie allergicheskie reaksii.

Juda kam hollarda: og‘ir anafilaktik/anafilaktoid reaksiyalar, vaskulit, jumladan teri nekrotik vaskuliti.

Metabolizmi va ovqatlanishning buzilishi:

Tez-tez: KFK ni oshishi

Tez-tez emas: gipokaliemiya, giperlipidemiya, gipofosfatemiya

Kam hollarda: LDG ni oshishi

Noma‘lum: gipourikemiya

Ruhiy buzilishlar:

Tez-tez emas: tashvish

Nerv tizimi:

Umumiy: paresteziya, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, periferik neyropatiya

Yurak kasalliklari:

Tez-tez: arterial bosimining bir oz oshishi

Kam hollarda: arterial bosimining kuchli oshishi

Nafas olish, ko‘krak qafasi a‘zolari va ko‘ks oralig‘i tomonidan buzilishlar:

Kam hollarda: o‘pkaning interstisial kasalliklari (shu jumladan interstisial pnevmonit), bu o‘limga olib kelishi mumkin.

Noma‘lum: o‘pka gipertenziyasi

Me‘da-ichak buzilishlari:

Tez-tez: kolitlar, jumladan mikroskopik kolit, limfositar kolit, kollagenli kolit, diareya, ko‘ngil aynishi, qusish, og‘iz shilliq qavatlarida buzilishlar (masalan, aftoz stomatit, og‘izda yaralar), qorinda og‘riq

Kam hollarda: ta‘mning buzilishi

Juda kam hollarda: pankreatit

Gepato-biliar tizimi tomonidan buzilishlar:

Tez-tez: jigar parametrlarining (transaminazalar (ayniqsa ALT), kam hollarda gamma- GT, ishqoriy fosfataza, bilirubin darajasi) oshishi

Kam hollarda: gepatit, sariqlik/xolestaz

Juda kam hollarda: jigar yetishmovchiligi va jigarning o‘lim bilan yakun topishi mumkin bo‘lgan o‘tkir nekrozi kabi jigarning og‘ir shikastlanishlari.

Teri va teri osti to‘qimalari kasalliklari:

Tez-tez: sochning jadal to‘kilishi, ekzema, toshma (shu jumladan makulopapulyozli toshma), qichishish, terining qurishi

Tez-tez emas: eshakemi

Juda kam hollarda: toksik epidermal nekroliz, Stivens-Jonson sindromi, ko‘p shaklli eritema.

Noma‘lum: terining qizil yuguruki, pustulyozli psoriaz yoki psoriazning zo‘rayishi, dori preparatiga eozinofiliyali va tizimli simptomlar bilan reaksiya (DRESS).

Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima kasalliklari:

Tez-tez: tenosinovitlar

Tez-tez emas: pay uzilishi

Buyrak kasalliklari va siydik chiqarilishi buzilishlari:

Noma‘lum: buyrak yetishmovchiligi

Reproduktiv tizim va ko‘krak bezi tomonidan buzilishlar:

Noma‘lum: maniy (sperma) konsentrasiyasining, spermatozoidlar umumiy miqdorining va ular harakatlanuvchanligining eng yuqori (qaytuvchan) kamayishi.

Umumiy buzilishlar va yuborilgan joyda buzilishlar:

Tez-tez: anoreksiya, tana vaznini yo‘qotilishi (qoida tariqasida, seztlarsiz), asteniya.

Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar

Teriflunomidning faol moddasiga, asosiy faol metabolitiga yoki har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlikda (ayniqsa oldin bo‘lib o‘tgan Stivens-Jonson sindromi, toksik epidermal nekroliz, ko‘p shaklli eritemada);

Jigar faoliyati buzilishlari bo‘lgan pasientlarda;

Og‘ir immun tanqisligi holatlari, masalan OITS bo‘lgan pasientlarda;

Revmatoid yoki psoriatik artritdan farqlanuvchi sabablar tufayli ilik faoliyati sezilarli ravishda buzilgan yoki sezilarli darajada anemiyali, leykopeniyali, neytropeniyali yoki trombositopeniyali pasientlarda;

Jiddiy infeksiyali pasientlarda;

Klinik tajriba yetarlicha bo‘lmaganligi munosabati bilan o‘rtacha va og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan pasientlarda;

Og‘ir gipoproteinemiyali pasientlarda, masalan nefrotik sindromda;

Homilador ayollarda yoki bola tug‘ish yoshida bo‘lgan, leflunomid bilan davolash vaqtida ishonchli kontrasepsiya vositalaridan foydalanmaydigan ayollarda va keyinchalik faol metabolitning plazmadagi darajasi 0,02 mg/l dan yuqori bo‘lganida. Leflunomid bilan davolash boshlanishidan oldin homiladorlik istisno qilinishi kerak;

Emizikli ayollarda qo‘llash mumkin emas.

Dorilarning o‘zaro ta‘siri

O‘zaro ta‘sirlarga doir tadqiqotlar faqat katta yoshli pasientlarda o‘tkazilgan.

Gepatotoksik yoki gematotoksik dori vositalarini yaqin orada yoki birgalikda qo‘llanilgan taqdirda yoki «yuvish» davrisiz bunday dori vositalari hamrohligida leflunomid bilan davolanganda nojo‘ya ta‘sirlarning ortishi yuzaga kelishi mumkin.

Shunday qilib, jigar fermentlarining sinchkov monitoringi va gematologik parametrlarni o‘tishdan keyin boshlang‘ich fazada kuzatib borish tavsiya etiladi.

Metotreksat

Leflunomidni (sutkada 10 dan 20 mg gacha) metotreksat (haftada 10 dan 25 mg gacha) bilan birgalikda qo‘llanilgan holda o‘tkazilgan kichikroq (n = 30) tadqiqotda 30 ta pasientdan 5 tasida jigar fermentlari faolligini 2 karradan 3 karragacha oshishi kuzatilgan. Oshishlar bilan bog‘liq barcha muammolarning 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan. 3 martadan ortiq oshishi yana 5 ta pasientda qayd etilgan. Ularning barchasi, ya‘ni 2 tasi har ikkala dori vositalarining qo‘llanilishini davom ettirish va 3 tasi leflunomidning keyingi qo‘llanilishini to‘xtatish bilan hal etilgan.

Revmatoidli artriti bo‘lgan bemorlarda leflunomid (sutkda 10–20 mg) va metotreksat (haftada 10–25 mg) o‘rtasida hech qanday farmakokinetik o‘zaro ta‘sir aniqlanmagan.

Emlash

Leflunomid bilan davolash sharoitlarida emlashning ta‘sirchanligi va xavfsizligiga doir hech qanday klinik ma‘lumotlar yo‘q. Shunga qaramay, tirik vaksinalar bilan emlash tavsiya etilmaydi. Tirik vaksina bilan emlashni rejalashtirishda u bekor qilinganidan keyin leflunomidning uzoq davom etadigan yarim chiqarilishi davrini hisobga olish lozim.

Varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyantlari

Leflunomid va varfarin birgalikda qo‘llanilganida protrombin vaqti oshishi hollari haqida xabar berilgan. A771726 ni klinik farmakologik tadqiqotida varfarin bilan o‘zaro ta‘sirning farmakodinamikasi kuzatilgan. Shu sababli varfarin va kumarinning boshqa antikoagulyanti birgalikda qo‘llanilganida keyingi monitoringni o‘tkazgan holda xalqaro normallashtirish koeffisientiga (XNK) qat‘iy amal qilish tavsiya etiladi.

NYAQV/Kortikosteroidlar

Agar NYAQV va/yoki kortikosteroidlarni qabul qilayotgan bo‘lsa, leflunomid bilan davolash boshlanganidan keyin ularni qabul qilishni davom ettirish mumkin.

Boshqa dori vositalarining leflunomidga ta‘siri

Xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir

Leflunomidni qabul qilayotgan bemorlarga xolestiramin yoki faollashtirilgan ko‘mir bermaslikni tavsiya etiladi, chunki bu qon plazmasida A771726 (leflunomidning faol metaboliti) konsentrasiyasi tezda va sezilarli ravishda pasayishiga olib keladi. Bu A771726 ning jigarda va ingichka ichakda resirkulyasiyasi buzilishidan va/yoki uning me‘da-ichak dializi buzilishidan kelib chiqadi.

CYP450 ingibitorlari va induktorlar

Odam jigarining mikrosomalarida o‘tkazilgan in vitro tadqiqotlari R₄₅₀ sitoxromining (CYP) 1A2, 2S19 va 3A4 lari leflunomid metabolizmiga aloqadorligini ko‘rsatdi. Leflunomidni ssimetidin (R₄₅₀ sitoxromining (CYP) nospesifik ingibitori) bilan o‘zaro ta‘siriga doir in vivo tadqiqoti A771726 ga sezilarli ta‘sir mavjud emasligini ko‘rsatdi.

Rifampisinning (R₄₅₀ sitoxromi nospesifik induktorining) ko‘p martalik dozalarini qabul qilgan sub‘ektlarga leflunomidning bir martalik dozasini birgalikda yuborilganidan keyin A771726 ning eng yuqori darajalari taxminan 40% ga o‘sgan, ayni vaqtda konsentrasiya-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon sezilarli o‘zgarmagan. Mazkur ta‘sir mexanizmi aniq emas.

Leflunomidni boshqa dori vositalariga ta‘siri

Oral kontraseptivlar

Leflunomidni ayol jinsidagi sog‘lom ko‘ngillilarga tarkibida 30 mkg etinilestradiolni saqlaydigan, homilador bo‘lishga qarshi uch fazali peroral vositalar bilan birgalikda berilgan holda o‘tkazilgan tadqiqotda tabletkalar kontrasepsiya ta‘sirining hech qanday pasayishi aniqlanmagan, A771726 farmakokinetikasi esa nazarda tutilgan diapazonga to‘liq mos kelgan. Oral kontrasepsiya vositalari bilan farmakokinetik o‘zaro ta‘siri A771726 da kuzatilgan.

Keyingi o‘zaro ta‘sirlarning farmakokinetika va farmakodinamika tadqiqotlari A771726 (leflunomidning asosiy faol metaboliti) bilan o‘tkazilgan. Leflunomid uchun tavsiya etilgan dozalarda dorilarning bunday o‘zaro ta‘sirini istisno etib bo‘lmaydi, shu sababli leflunomid bilan davolanayotgan pasientlar uchun tadqiqotning quyidagi natijalari va tavsiyalar ko‘rib chiqilishi kerak.

Repaglinidga (CYP2C8 substrati) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin repaglinidning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,7 va 2,4 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti CYP2C8 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP2C8 yordamida metabolizmga uchraydigan repaglinid, paklitaksel, pioglitazon yoki roziglitazon kabi dori vositalari birgalikda qo‘llanilganida pasientlarda monitoring olib borish tavsiya etiladi, chunki ular yuqoriroq ekspozisiyaga ega bo‘lishi mumkin.

Kofeinning (CYP1A2 substrati) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalari kofeinning (CYP1A2 substrati) o‘rtacha Cmax va AUC qiymatini muvofiq ravishda 18% va 55% ga qisqartiradi. A771726 metaboliti CYP1A2 ning in vivo kuchsiz ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, CYP1A2 yordamida metabolizmga uchraydigan duloksetin, alosetron, teofillin va tizanidin kabi dori vositalaridan davolash vaqtida ehtiyotkorlik bilan foydalanish lozim, chunki bu ushbu preparatlarning samaradorligi pasayishiga olib kelishi mumkin.

Organik anion-tashuvchilar 3 (OAT3) substratiga ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin sefaklorning o‘rtacha Cmax va AUC qiymati (muvofiq ravishda 1,43 va 1,54 marta) oshishi kuzatilgan. A771726 metaboliti OAT3 ning in vivo ingibitori deb faraz qilinadi. Shunday qilib, sefaklor, benzilpenisillin, siprofloksasin, indometasin, ketoprofen, furosemid, simetidin, metotreksat, zidovudin kabi OAT3 substratlari bilan birgalikda qo‘llanilganida ehtiyotkorlikka rioya qilish tavsiya etiladi.

KBRBO ga (ko‘krak bezi raki barqarorligi oqsillariga) va/yoki V1 va V3 polipeptidlari organik anion-tashuvchisi substratlariga (B1/V3 POAT) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin rozuvastatinning o‘rtacha C_max va PPK qiymati (muvofiq ravishda 2,65 va 2,51 marta) oshishi kuzatilgan. Shunga qaramay, plazmada ushbu oshishning rozuvastatin ekspozisiyasiga, HMG-CoA reduktaza faolligiga hech qanday yaqqol ta‘siri bo‘lmagan. Birgalikda qo‘llanilganida rozuvastatin dozasi bir kunda bir marta 10 mg dan oshmasligi kerak. KBRBO ning (masalan, metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubisin, doksorubisin) va POAT oila turkumining boshqa substratlari, ayniqsa GMG-KoA-reduktaza ingibitorlari (masalan, simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampisin) uchun birgalikda buyurilishi shuningdek ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak. Pasientlar dori vositalarining o‘ta ta‘siri belgilari va simptomlarini sinchkovlik bilan nazorat qilishlari lozim va ushbu dori vositalari dozalarini pasaytirish masalasini ko‘rib chiqish zarur.

Oral kontraseptivlarga (0,03 mg etinilestradiol va 0,15 mg levonorgestrelga) ta‘siri

A771726 ning takroriy dozalaridan keyin etinilestradiolning o‘rtacha C_max va AUC_0-24 qiymati oshishi (muvofiq ravishda 1,58 va 1,54 marta) va levonorgestrelning C_max va AUC_0-24 qiymati oshishi (muvofiq ravishda 1,33 va 1,41 marta) kuzatilgan. Ayni vaqtda oral kontraseptivlarning samaradorligiga nomaqbul ta‘sir kutilmasa-da, shunga qaramay davolashda kontrasepsiyaning peroral turiga o‘tish masalasini ko‘rib chiqish lozim.

Varfaringa ta‘siri (CYP2C9 substrati)

A771726 ning takroriy dozalari S-varfarin farmakokinetikasiga ta‘sir ko‘rsatmaydi, bu A771726 CYP2C9 ning ingibitori yoki induktori emasligidan dalolat beradi. Shunga qaramay, A771726 ni varfarin bilan birgalikda qo‘llanilganida varfarinni monoterapiyada qo‘llanilishiga nisbatan Xalqaro normallashtirish koeffisienti (XNK) bo‘yicha 25% ga pasayish kuzatilgan. Shu sababli varfarin bilan birgalikda qo‘llanilganida XNK ga qat‘iy rioya qilish va kuzatib borish tavsiya etiladi.

Maxsus ko‘rsatmalar

Gepatotoksik yoki gematotoksik BMARP larni (masalan, metotreksatni) bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 odatda 1-4 haftani tashkil etuvchi uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri bilan tavsiflanadi. Leflunomidning faol metaboliti bo‘lgan A771726 ning uzoq muddatli yarim chiqarilishi davri oqibatida hatto leflunomid bilan davolash to‘xtatilganida ham jiddiy nomaqbul ta‘sirlar (masalan, gepatotoksiklik, gematoksiklik yoki allergik reaksiyalar – quyiga qarang) yuzaga kelishi yoki saqlanishi mumkin. Ushbu holatda «yuvish» muolajasini o‘tkazish lozim. Muolajani klinik ko‘rsatmalarga ko‘ra takrorlash mumkin.

Maqbul yoki nomaqbul homiladorlik yuz berganida «yuvish» muolajalarini va boshqa tavsiya qilingan harakatlarni o‘tkazish tavsiya etiladi.

Jigar reaksiyalari

Leflunomid bilan davolashda jigar og‘ir shikastlanishini rivojlanishi, ayrim hollarda o‘lim bilan yakun topadigan kam uchrovchi holatlari haqida xabar berilgan.